王孟曉，何淑君

神經膠質細胞調控黑腹果蠅生理行為研究進展

王孟曉，何淑君

上?？萍即髮W生命科學與技術學院，上海 201210

生物機體的神經系統(tǒng)由神經元和神經膠質細胞(簡稱膠質細胞，glia)兩部分組成。目前，對神經元的研究已經非常廣泛，但是有關膠質細胞的功能研究仍然所知甚少。由于膠質細胞不具興奮性，無法像神經元一樣傳遞動作電位，傳統(tǒng)觀點認為膠質細胞主要起到支撐神經元并維持其正常功能的作用。近年來，越來越多的研究結果表明，膠質細胞參與調控生物機體的各種生理行為。其中，通過黑腹果蠅()研究了膠質細胞的重要性，證實膠質細胞參與調控果蠅的神經發(fā)育、營養(yǎng)代謝、睡眠、壽命、細胞凋亡、求偶、嗅覺和學習記憶等生理活動。本文詳細總結了膠質細胞調控果蠅不同生理活動的相關研究進展，并對其功能進行了探究和展望。

果蠅；神經系統(tǒng)；神經膠質細胞；發(fā)育；壽命；代謝；行為

中樞神經系統(tǒng)是動物機體感知到外界信號后進行整合并做出相應行為的重要調節(jié)中心，由成千上萬個互相連接的神經元及大量的神經膠質細胞(簡稱膠質細胞)所組成[1]。神經元的特征是以動作電位的形式快速傳遞電信號，而膠質細胞無興奮性，無法傳遞動作電位。膠質細胞是大腦中最豐富的細胞類型，基于其異質性，膠質細胞可以被分為多種亞型，而各亞型之間形態(tài)與結構都具有顯著差異。目前，人們對于這些膠質細胞不同亞型的功能還知之甚少。研究初期，膠質細胞被認為只起到對神經元進行支撐和輔助的作用，但是近年來研究顯示，膠質細胞的功能復雜且多樣化，除了作為填充物質存在于各個神經元之間[1]，膠質細胞還參與調控神經前體細胞增殖分化、軸突延伸與重塑及記憶睡眠等生理行為。在機體發(fā)育的整個過程以及機體作為一個獨立的個體繼續(xù)生存發(fā)展的過程中，膠質細胞所扮演的角色都是不可忽略的。

黑腹果蠅(，簡稱果蠅)的膠質細胞與哺乳動物非常相似，其占比達到機體所有神經細胞的10%，有利于研究人員用其進行膠質細胞對機體影響的相關研究[2]。本文概述了果蠅中存在的膠質細胞亞型[3]，總結了這些膠質細胞對機體各種生理行為的影響及相關作用機制，從膠質細胞對機體發(fā)育、營養(yǎng)代謝、細胞凋亡、睡眠、求偶、運動、嗅覺和學習記憶等幾大行為的影響出發(fā)，有助于對果蠅膠質細胞功能的認識，進一步理解膠質細胞對于果蠅神經系統(tǒng)形成、機體維持正常行為功能和健康狀態(tài)的作用[4]。

1 果蠅膠質細胞分類

根據(jù)在中樞神經系統(tǒng)中的形態(tài)、功能和位置，哺乳動物的膠質細胞可分類為小膠質細胞(micro-glia)、星形膠質細胞(astrocytes)及少突膠質細胞(oligodendrocytes) (圖1A)。少突膠質細胞將髓鞘包裹在軸突外圍以起到加速神經元信號傳遞的作用，星形膠質細胞包裹血管和突觸為神經元提供能量并維持內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，小膠質細胞則起到清道夫的作用，通過吞噬作用去除不適當?shù)耐挥|連接，與神經系統(tǒng)發(fā)育過程中的突觸重塑有關[5]。

果蠅與哺乳動物的膠質細胞具有許多相似的特征，包括介導軸突包覆、突觸功能及神經元和膠質細胞互作。在果蠅體內，根據(jù)膠質細胞與中樞神經系統(tǒng)基本區(qū)域的聯(lián)系，可將膠質細胞分為3類：表面膠質細胞(surface glia)，皮層膠質細胞(cortex glia) 和神經束相關膠質細胞(neuropile associated glia)；根據(jù)它們的形態(tài)與拓撲學結構，可以分為5類(圖1B)：神經束膜膠質細胞(perineurial glia)，亞神經束膜膠質細胞(subperineurial glia)，皮層膠質細胞，鞘膠質細胞(ensheathing glia)和星形膠質細胞(astrocytes)。因為第二種分類方法更細致且更具有區(qū)域差異性，是果蠅膠質細胞研究中比較常用的分類方法，也有研究人員根據(jù)這種分類方法制作出能特異性標記不同膠質細胞群體的GAL4和LexA工具，更加方便后續(xù)對膠質細胞進行形態(tài)學相關的功能研究[6](圖2)。神經束膜膠質細胞與亞神經束膜膠質細胞位于果蠅大腦的最外層(圖2，C和E)，同屬于表面膠質細胞，協(xié)同合作在果蠅大腦表層形成果蠅的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)，幫助果蠅篩選所需的營養(yǎng)成分[7]，對腦損傷的修復也有重要作用[8]。皮層膠質細胞位于表面膠質細胞的下一層(圖2D)，也被稱為細胞體相關神經膠質細胞，因為它可以同時包裹多個神經元細胞體，起到支撐和提供養(yǎng)分的作用[9]。鞘膠質細胞和星形膠質細胞則屬于神經束相關膠質細胞，它們位于神經束周圍形成包裹的鞘狀結構，鞘膠質細胞已經被證明可以清除腦損傷后的退化軸突碎片[10]，星形膠質細胞則在神經元與膠質細胞之間進行信息傳遞時發(fā)揮不可忽視的重要作用[11]。綜上所述，膠質細胞在維持神經系統(tǒng)正常運作過程中承擔著不可取代的作用，通過多種方法影響機體的行為活動。

2 膠質細胞參與調控果蠅生理行為

膠質細胞數(shù)量約占果蠅神經系統(tǒng)的10%。根據(jù)膠質細胞的形態(tài)與位置分布，果蠅膠質細胞的分類已經相對完善。即便如此，膠質細胞在成年果蠅生理行為中的作用還不是很清楚。本文總結了膠質細胞在果蠅日常生理行為中如發(fā)育、攝食、睡眠、求偶、運動、嗅覺學習與記憶等的作用機制，進一步細化了果蠅膠質細胞的具體功能。同時本文也總結了膠質細胞功能異常時對這些生理行為的影響，以期為膠質細胞參與可能的相關疾病發(fā)生發(fā)展研究提供思路(圖3)。

圖1 哺乳動物與果蠅體內膠質細胞的分類

A：哺乳動物中樞神經系統(tǒng)；B：果蠅中樞神經系統(tǒng)。

圖2 果蠅大腦中膠質細胞的分類

A：總膠質細胞；B：星形膠質細胞；C：亞神經束膜膠質細胞；D：皮層膠質細胞；E：神經束膜膠質細胞；F：鞘膠質細胞。

2.1 發(fā)育

果蠅屬于變態(tài)發(fā)育的生物，其發(fā)育需要經過4個階段，分別是卵(egg)、幼蟲(larvae)、蛹(pupa)和成蟲(adult)。在其所經歷的整個過程中，果蠅的中樞神經系統(tǒng)也進行了變態(tài)發(fā)育，雖然許多幼蟲神經元

在變態(tài)過程中被保存下來，但它們都經歷了明顯的重塑。大量新的、成蟲特有的神經元也出現(xiàn)在變態(tài)發(fā)育后的果蠅體內。這些細胞是在幼蟲時期由胚胎神經母細胞分化而來，在變態(tài)過程中成熟為功能性神經元[12]。

2.1.1影響膠質細胞組胺釋放調控神經元的發(fā)育

是一個調控果蠅感光的基因。有研究證明，基因突變會導致果蠅趨光性降低[13]，表明其光感受細胞受損。在果蠅眼睛上皮神經膠質細胞中表達，且其蛋白表達位置靠近視葉中各自神經樁內的光感受器末端釋放組胺的部位，故認為在視神經膠質細胞中表達的位點與組胺釋放位點之間存在空間對應關系。就時間而言，表達出現(xiàn)在蛹階段的后半期，在組胺樣免疫反應開始之后，推測作用于膠質細胞影響組胺釋放，從而調控神經元的發(fā)育[14,15]。

圖3 膠質細胞參與調控果蠅生理行為

2.1.2 膠質細胞通過嘌呤能信號影響發(fā)育

有證據(jù)表明膠質細胞通過多種途徑釋放嘌呤能信號。其中，干擾星形膠質細胞中的突觸小泡釋放蛋白的功能，會抑制嘌呤能的釋放。星形膠質細胞可以通過釋放嘌呤能進一步水解成腺苷來抑制神經元發(fā)育。細胞因子和生長因子的釋放受嘌呤能受體影響，并可影響細胞增殖。在嘌呤能信號與生長因子之間協(xié)同效應的情況下，受體的激活增強了生長因子從星形膠質細胞中的釋放；在嘌呤能信號與生長因子之間拮抗效應的情況下，受體被激活會抑制細胞的發(fā)育，甚至導致細胞死亡。

2.1.3 dSmurf通過調節(jié)Hedgehog受體Patched及Fasciclin II粘附蛋白的穩(wěn)定性影響磨菇體發(fā)育

蘑菇體(mushroom body)是果蠅的學習記憶中心，該結構類似于人類的海馬體。研究發(fā)現(xiàn)，果蠅膠質細胞中的泛素化連接酶dSmurf調節(jié)Hedgehog信號通路受體Patched與細胞黏附蛋白Fasciclin II的穩(wěn)定性，影響蘑菇體神經前體細胞的增殖分化及神經元軸突的粘附，進而調控果蠅大腦學習記憶中樞蘑菇體的發(fā)育過程[16]。此外，dSmurf在蘑菇體發(fā)育早期通過調控其γ神經元的剪切與重塑來影響其發(fā)育[17]。

2.1.4 Slimb和Ago介導GCM泛素化，從而調控膠質細胞增殖分化

介導泛素化的泛素連接酶(ubiquitin ligase, E3)如Skp1-Cullin-F-box(SCF)復合物是由Skp1 (S-phase kinase associated protein)、銜接蛋白Cullin-1和提供底物特異性的F-box蛋白組成。SCF復合物與泛素化修飾降解通路對神經發(fā)育起重要作用，一旦異常將會導致許多神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生。Ho等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)-box蛋白Slimb (supernumerary limbs)和Ago (archipelago)通過調控轉錄因子GCM (glial cells missing)的泛素化，從而影響果蠅胚胎膠質細胞的增殖和分化。在和雙基因突變的胚胎中，神經發(fā)育失常，膠質細胞的數(shù)目增多，但無法完整包覆神經軸突，導致神經系統(tǒng)發(fā)育出現(xiàn)障礙，動物生長異常，提前死亡。這些結果表明，調節(jié)蛋白質穩(wěn)定性的泛素化修飾是調控膠質細胞增殖分化的主要通路，功能異常會導致神經系統(tǒng)的損壞與功能缺失，為神經膠質瘤等疾病的作用機理提供了新的理論基礎與支持[18]。影響GCM泛素化的另一個關鍵位點是R59。已知甲狀旁腺功能消退的病人帶有同源基因的R59L突變，在果蠅中高度保守。在果蠅中進一步研究發(fā)現(xiàn)，帶有R59L突變的GCM泛素化水平顯著上升，蛋白水平下調，從而影響膠質細胞的增殖和分化[19]。

2.1.5 膠質細胞表達dILP誘導神經母細胞增殖分化

已知在發(fā)育過程中，果蠅胚胎神經母細胞通過一段靜止期，將胚胎和胚胎后增殖階段分開。而神經母細胞響應來自一群膠質細胞的營養(yǎng)依賴型信號dILP，從而退出靜止狀態(tài)開始增殖分化[20]。這群具有神經母細胞分化開關作用的膠質細胞就是皮層膠質細胞，對膠質細胞中的基因進行敲除或者對其表達進行干擾后，會出現(xiàn)果蠅血腦屏障發(fā)育障礙，引起營養(yǎng)供給出現(xiàn)問題，進一步的發(fā)育也會被迫停止[21～23]。

在哺乳動物中，膠質細胞對機體的生長發(fā)育也至關重要。在哺乳動物神經發(fā)生和早期發(fā)育過程中，神經膠質細胞為神經元的分化與正確遷移提供了支持。它們提供神經母細胞的分化線索，也參與神經元增殖調控[24]。在成年后的哺乳動物體內，膠質細胞參與維持神經元穩(wěn)態(tài)和突觸可塑性。例如膠質細胞中的腫瘤壞死因子TNFα釋放被阻斷會抑制突觸的形成[25]。此外，還有很多相似的免疫蛋白或其他細胞因子在神經系統(tǒng)的發(fā)育過程中起著重要的作用，需要進一步研究確認。

2.2 營養(yǎng)代謝

2.2.1 膠質細胞構成血腦屏障參與調控營養(yǎng)代謝

果蠅體內的能量代謝需要神經元與膠質細胞共同參與調節(jié)，例如腦血淋巴中存在海藻糖-葡萄糖循環(huán)，該循環(huán)中兩種糖的濃度代表果蠅體內的營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)是否正常。果蠅的周圍神經膠質細胞形成血腦屏障，血腦屏障上存在多種可轉運營養(yǎng)物質的轉運蛋白，可參與運輸海藻糖和葡萄糖從而參與調節(jié)果蠅的營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)[26]。

果蠅的血腦屏障運輸了糖進入果蠅大腦，那么所運輸?shù)奶鞘侨绾伟l(fā)揮作用提供能量的呢？研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解相關的酶存在于構成果蠅血腦屏障的膠質細胞亞型即周圍神經膠質細胞中，膠質細胞內發(fā)生糖酵解過程為神經元提供能量。如果膠質細胞中的糖酵解過程被阻斷，將會導致果蠅的神經元不能正常工作，果蠅會死亡[27]。

2.2.2 表面膠質細胞參與運輸氨基酸

神經元的特性使其工作時需要大量底物和代謝產物，除了提供營養(yǎng)的糖分之外，還需要提供其他營養(yǎng)物質。在果蠅中，與脊椎動物相同的10種氨基酸是必不可少的[28]，轉錄組數(shù)據(jù)與原位雜交實驗結果表明有23種氨基酸轉運蛋白在果蠅的表面神經膠質細胞中表達，參與果蠅腦內氨基酸的運輸[29]。這些蛋白包括EAAT1(excitatory amino acid trans-porter 1)、EAAT2 (excitatory amino acid transporter 2)、VGLUT (glutamate vesicular transporter)、VGAT (vesicular GABA transporter) 及MDR65 (multidrug resistance65)，MDR65與哺乳動物體內的MDR1 (multidrug resistance1)具有42%的同源性，承擔著非常重要的蛋白質營養(yǎng)運輸任務[30]。

2.3 壽命

2.3.1 膠質細胞中EDTP下調抑制多聚谷氨酰胺蛋白聚集并延長黑腹果蠅壽命

在25℃的規(guī)范飼養(yǎng)條件下，果蠅正常的生命周期為30天左右，但是在某些疾病或其他因素的影響下，果蠅的壽命也會出現(xiàn)縮短或延長。果蠅卵源性酪氨酸磷酸酶(egg-derived tyrosine phos-phatase, EDTP)是一種脂質磷酸酶，對卵細胞產生和肌肉功能至關重要，在非肌肉組織中下調哺乳動物EDTP同源基因會促進自噬，延長機體壽命[31]。研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅神經膠質細胞中下調EDTP表達抑制聚谷氨酰胺蛋白聚集體(polyQ)的表達，增強自噬，清除多余的廢物，同時延長了果蠅的壽命[32]。

2.3.2 膠質細胞中缺失載脂蛋白D的同源物Lazarillo會縮短果蠅壽命

脊椎動物載脂蛋白D (ApoD)是一種在神經發(fā)育和衰老過程中從神經元和膠質細胞亞群分泌的脂質運載蛋白。ApoD的過度表達與眾多神經系統(tǒng)疾病、肥胖、糖尿病和多種癌癥之間存在很強的相關性[33]。果蠅中ApoD的同源物Lazarillo (GLaz)主要在成蟲神經膠質細胞的亞群中表達。缺乏GLaz會降低生物體對氧化應激和饑餓的抵抗力，并縮短果蠅的壽命[34]。

2.4 睡眠

睡眠是生物機體不可缺少的正常生理行為，生物需要通過睡眠使身體的各器官得到休息，恢復身體機能，但是與睡眠相關的許多分子機制仍然未知。

2.4.1 膠質細胞中GABA轉氨酶增加引起果蠅失眠

果蠅基因編碼一種小的GPI錨定蛋白，其被敲除會導致果蠅日常睡眠急劇減少，睡眠時間縮短約80%。研究顯示與膠質細胞中GABA轉氨酶(GABAT)之間存在著不可忽視的重要聯(lián)系。GABAT增加，GABA水平降低，不能正常表達，果蠅的睡眠時長縮短；反之，GABAT減少可以拯救突變體果蠅，使其恢復正常睡眠狀態(tài)[35]。

2.4.2 膠質細胞中的淀粉樣前體蛋白調節(jié)果蠅睡眠

淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, App)通過產生和沉積有毒的β-淀粉樣肽在阿爾茨海默病的形成中起著至關重要的作用。App在神經元與膠質細胞中大量表達，但是對于App在膠質細胞中的功能幾乎一無所知。研究發(fā)現(xiàn)在星形膠質細胞和皮質膠質細胞中抑制App的表達導致果蠅睡眠時間增長，而過表達App則產生相反的效果。這些睡眠表型的變化與星形膠質細胞中谷氨酰胺合成酶(glu-tamine synthase, GS)表達和皮質膠質細胞中間隙連接成分innexin2的變化相關，App的表達被抑制會導致GS與innexin2的減少，進而增長果蠅的睡眠時間[36]。

2.4.3 膠質細胞Serca調節(jié)果蠅的睡眠節(jié)律

生物機體的晝夜節(jié)律穩(wěn)定是維持生物體正常生理行為的一大保障?；谀z質細胞在神經系統(tǒng)中的占比及其在其他方面的重要作用，認為膠質細胞也參與調控機體的晝夜節(jié)律。Serca是果蠅體內重要的離子通道，主要介導鈣離子的運輸，通過將離子從胞質溶泵入內質網來調節(jié)細胞中鈣離子濃度。研究發(fā)現(xiàn)，干擾果蠅膠質細胞中Serca的功能會導致細胞內鈣離子濃度上升，使果蠅的晝夜節(jié)律發(fā)生紊亂，出現(xiàn)睡眠時間不定的情況，且果蠅會出現(xiàn)心律失常的情況[37]。

2.4.4 阻斷膠質細胞內的囊泡運輸可促進果蠅睡眠

成年果蠅膠質細胞中內吞動力蛋白(dynamin)負責囊泡運輸，表達Shibirets1阻斷其功能會增加果蠅的睡眠時長，提高果蠅的睡眠需求。此外，Rab蛋白是劃分運輸區(qū)室的膜結合GTP酶家族，可調節(jié)細胞內如胞吐和內吞的囊泡運動。研究發(fā)現(xiàn)膠質細胞中Rab11具有睡眠調節(jié)作用，睡眠期間血腦屏障膠質細胞的內吞作用增加[38]。

2.4.5 星形膠質細胞中下調Eiger表達影響果蠅睡眠時長

已知哺乳動物中的腫瘤壞死因子-α (tumour necrosis factor-α, TNFα)可以調節(jié)睡眠，前期研究發(fā)現(xiàn)，果蠅中TNFα同系物Eiger也介導果蠅的睡眠行為。在星形膠質細胞中敲低Eiger的表達會顯著減少果蠅睡眠持續(xù)時長，完全敲除Eiger則會導致果蠅無法調節(jié)睡眠不足導致的穩(wěn)態(tài)失衡[39,40]。

2.5 細胞凋亡

機體對于凋亡細胞的清除是保證機體穩(wěn)定高效運轉的必要條件。對膠質細胞的研究發(fā)現(xiàn)，機體神經損傷會觸發(fā)神經膠質細胞的快速反應，包括膠質細胞遷移和對受損神經元的吞噬清除。但目前控制這些復雜膠質細胞免疫反應的程序仍不清楚，需要進一步探究。

2.5.1 MMP-1誘導膠質細胞對損傷軸突的清除

機體神經損傷會觸發(fā)膠質細胞的快速反應，包括膠質細胞遷移和對受損神經元的吞噬清除。但控制先天膠質細胞免疫應答的轉錄程序仍不清楚。通過RNA測序(RNA-seq)技術分析損傷誘導的基因表達變化，發(fā)現(xiàn)不同的信號響應基因，其中細胞因子基質金屬蛋白酶-1 (matrix metalloproteinase-1, MMP-1)，會在果蠅中誘導膠質細胞對切斷的軸突作出反應，清除已經損傷的軸突碎片，實現(xiàn)對神經元的保護。在MMP-1不能正常表達的果蠅中，膠質細胞不能正確地浸潤神經元損傷區(qū)域，因此不能清除退化的軸突碎片[10]。

2.5.2 膠質細胞通過吞噬清除凋亡的細胞

果蠅胚胎中樞神經系統(tǒng)中的細胞死亡也是通過細胞凋亡進行的，凋亡細胞不會在中樞神經系統(tǒng)中積聚，而是被吞噬細胞不斷清除和吞噬。為了確定胚胎時期膠質細胞是否可以作為吞噬細胞參與細胞凋亡過程，Sonnenfeld等[41]對果蠅中樞神經系統(tǒng)進行連續(xù)電子顯微鏡切片，發(fā)現(xiàn)神經系統(tǒng)中的凋亡細胞被各種膠質細胞吞噬，該過程包括中線膠質細胞和表面膠質細胞的參與。這說明在胚胎時期，膠質細胞也是參與機體細胞凋亡不可或缺的重要成分。

果蠅大腦神經束周圍一般存在兩種膠質細胞，分別是鞘膠質細胞與星形膠質細胞。鞘膠質細胞雖然包裹果蠅的大腦，但是它與果蠅的神經突觸之間沒有什么特殊的聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)，它的功能在于對急性軸突切斷后充當吞噬細胞軸突損傷作出反應。基于Draper受體的信號通路是介導膠質細胞吞噬的主要途徑，清除受損大腦中的退化軸突。進一步的研究發(fā)現(xiàn)Shark是一種類似于哺乳動物Syk和Zap-70的非受體酪氨酸激酶，是Draper信號級聯(lián)反應的一部分，對于在退化軸突的吞噬過程中啟動Draper下游的吞噬信號至關重要，Shark的功能受到干擾會使膠質細胞喪失對受損軸突的清除功能，影響果蠅體內有膠質細胞參與的細胞凋亡[42]。

2.5.4 EGFR/RAS/MAPK 通路的激活抑制促凋亡蛋白HID使中線膠質細胞存活

相鄰細胞通過分泌細胞外因子相互控制其存活的營養(yǎng)機制，在決定細胞數(shù)量方面起著重要作用。然而，營養(yǎng)信號如何抑制細胞死亡仍然知之甚少。果蠅中線神經膠質細胞(midline glia)是胚胎發(fā)生過程中神經系統(tǒng)形態(tài)發(fā)生和中線軸突引導所必需的膠質細胞類型，在起源、基因表達和功能上，其類似于脊椎動物神經管的底板。果蠅中線神經膠質細胞的存活取決于通過神經元與膠質細胞的接觸，激活EGFR/RAS/MAPK通路后直接抑制促凋亡蛋白HID。TGFα樣配體SPITZ在神經元中被激活，神經膠質細胞競爭有限數(shù)量的分泌型SPITZ以求生存。在未能激活EGFR通路的中線膠質細胞中，HID阻斷Diap1 (inhibitor of apoptosis protein 1)參與信號通路，使中線膠質細胞發(fā)生凋亡[43]。

在哺乳動物受到損傷或刺激出現(xiàn)炎癥反應時，T細胞可能與中樞神經系統(tǒng)中的神經膠質細胞和神經元相互作用，從而接收如TCR連接、共刺激或凋亡誘導等信號，調控細胞凋亡。如果神經膠質細胞表達II類MHC分子，它可以將抗原肽呈遞給CD4+T細胞。TCR連接上調CD95表達并誘導T細胞表達CD95L，從而誘導細胞凋亡。如果神經膠質細胞表達CD80或CD86等共刺激分子，則可能通過CD28向T細胞提供共刺激信號，從而誘導抗凋亡蛋白的產生。相比之下，如果神經膠質細胞表達CD95L，它會連接T細胞CD95并誘導細胞凋亡。神經膠質細胞也可能產生其他如NO等促凋亡信號，從而誘導T細胞凋亡[44]。

2.6 求偶

果蠅的繁殖需要雌雄果蠅交配后雌果蠅產卵，雄果蠅在性成熟之后會通過各種方式吸引雌果蠅與其交配。前期研究表明，神經元調控求偶的過程，但是隨著研究的深入，膠質細胞也逐漸被發(fā)現(xiàn)調控這種生理行為。Spinster (Spin)是一種新型的膜蛋白，其主要表達位置位于膠質細胞和雌果蠅卵巢的卵泡表面。在膠質細胞中抑制Spin蛋白的表達會導致部分神經元無法程序性死亡，多余的神經元存在會影響雌果蠅卵巢的發(fā)育，從而導致雌果蠅拒絕雄果蠅的求偶行為[45]。

2.7 運動

正常的果蠅具有6條腿和1對翅膀，平時靠行走和飛翔實現(xiàn)移動及生活中必須經歷的覓食、逃跑、移動等生理行為。本文詳述了膠質細胞在這些機體運動行為中的作用。

2.7.1 膠質細胞功能障礙引起果蠅ALS樣行為

肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)除了肢體僵硬的肢體表型之外，在細胞層面的特征是細胞質聚集和TAR DNA結合蛋白43 (trans-active response DNA binding protein-43, TDP-43)的核清除。對果蠅、斑馬魚()和小鼠()的研究表明，神經元TDP-43功能障礙與疾病的形成有關。在膠質細胞和肌肉細胞中也觀察到TDP-43聚集體，果蠅膠質細胞中TDP-43功能的喪失會導致出現(xiàn)其運動缺陷[46]。

L-谷氨酸是主要的大腦興奮性神經遞質和強大的神經毒素，谷氨酸興奮毒性是誘發(fā)缺血性腦外傷的部分原因，例如在ALS的多種神經變性疾病中都已發(fā)現(xiàn)L-谷氨酸的毒性作用。果蠅中唯一一種高親和力谷氨酸的轉運蛋白(dEAAT1)選擇性地存在于靠近突觸的神經束膜和膠質細胞中。對dEAAT1的正常功能進行干擾會使果蠅的運動能力下降，出現(xiàn)肢體僵硬的狀況。在果蠅中表達人類谷氨酸轉運蛋白(hEAAT2)或在食物中施用利魯唑(riluzole，一種用于人類ALS患者臨床的抗興奮性毒劑)則可以挽救這種行為缺陷，說明該蛋白對果蠅正常活動的重要性[11]。

2.7.2 膠質細胞中hAtx1突變導致果蠅出現(xiàn)運動功能障礙

在果蠅中表達人類突變亨廷頓蛋白(hHtt103Q)的同源物ataxin-1 (hAtx1-82Q)，通過分析形態(tài)和行為表型，發(fā)現(xiàn)與已有的果蠅ALS模型相似。在膠質細胞中表達hAtx1-82Q時導致果蠅發(fā)育異常，無法存活至成蟲階段。部分表達hAtx1-82Q的果蠅蛹頭部和腦部明顯縮小，出現(xiàn)大腦結構的極度破壞。其他表達hAtx1-82Q的蛹也表現(xiàn)出腦萎縮和神經元連接異常。這些結果表明，膠質細胞中hAtx1突變會導致果蠅運動神經元的形態(tài)發(fā)生變化，果蠅的運動能力也出現(xiàn)問題[47]。

2.7.3 膠質細胞分泌Sema2a調控果蠅行走

果蠅腿部的運動需要運動神經元與肌肉細胞協(xié)調合作，運動神經元發(fā)育形成適當?shù)募毎Y構，以確保突觸后肌肉和突觸前神經元的連接。與神經元相關的周圍膠質細胞也有助于運動神經元與肌肉的連接。Plexin/Semaphorin信號傳導在神經元系統(tǒng)中樹突和軸突形態(tài)的發(fā)育中起作用，該信號通路需要PlexA和Sema1a參與，使運動神經元軸突正確靶向腿部特定肌肉，此時Sema2a不會以自主方式對腿部運動神經元發(fā)育起作用，但是在膠質細胞中人為地過表達Sema2a時會導致腿部運動神經元明顯的樹突缺陷，影響果蠅腿部的發(fā)育，進而影響果蠅的運動能力[48]。

2.7.4 膠質細胞中Draper缺失導致果蠅出現(xiàn)運動功能障礙

阿爾茨海默病(Alzheimer?s disease, AD)是老齡化人群中常見的神經退行性疾病。作為大腦中的主要免疫應答者，膠質細胞逐漸被認為是AD和相關疾病發(fā)生和進展的關鍵參與者。AD患者的一大行為表現(xiàn)是患者的運動能力會下降，四肢出現(xiàn)僵硬化現(xiàn)象。對果蠅研究發(fā)現(xiàn)，膠質細胞中吞噬受體Draper 在AD的果蠅模型中具有保護作用，可降低淀粉樣蛋白β肽(Aβ)的水平，逆轉運動缺陷，Draper的缺失則會導致運動障礙[49]。

2.7.5 膠質細胞中谷氨酸/GABA/谷氨酰胺循環(huán)相關基因的轉錄調控果蠅的運動

前期的研究發(fā)現(xiàn)，在成年果蠅膠質細胞中通過對microRNA的篩選，發(fā)現(xiàn)了膠質細胞發(fā)育決定因素的重要作用。缺失會顯著縮短果蠅的壽命，引發(fā)運動缺陷，并增加癲癇發(fā)作的敏感性，原因是谷氨酸/GABA/谷氨酰胺循環(huán)受損。膠質細胞中谷氨酸/GABA/谷氨酰胺循環(huán)的基因轉錄調控在調控神經元中的神經遞質水平及其行為輸出方面起到關鍵作用，這些調控環(huán)節(jié)出錯時會影響果蠅的正常運動能力[50]。

哺乳動物中膠質細胞影響機體行為的研究較多，用小鼠、猴子()等模式生物進行實驗，構建了許多帕金森病(Parkinson's disease, PD)、肌萎縮側索硬化(ALS)相關模型。從解決困擾人類已久的疾病的角度出發(fā)，證實了膠質細胞調控機體行為的作用機制。但是，完全研究清楚從膠質細胞到機體表型的具體環(huán)節(jié)依舊困難重重，通過調控膠質細胞來進行臨床的治療也仍然是遙不可及。在未來可以從該角度出發(fā)，探究出可運用于臨床疾病治療的膠質細胞療法[51]。

2.8 嗅覺

膠質細胞表達多種神經遞質、神經肽和生長因子的受體，當神經元釋放這些物質時，會激活這些受體與膠質細胞內相應的機制，調控生理行為。其中，果蠅通過嗅覺系統(tǒng)感知味道，產生進一步的覓食行為，也是通過神經元與膠質細胞相輔相成，共同協(xié)作實現(xiàn)的。

2.8.1 果蠅嗅覺系統(tǒng)中ACh介導膠質細胞與神經元之間的信息傳遞

果蠅嗅覺受體和觸角神經葉(antennal lobe, AL)膠質細胞之間存在生理上的相互作用，嗅覺受體神經元接收到氣體的刺激，導致AL周圍和嗅覺神經元輸入區(qū)的膠質細胞鈣離子濃度增加，這種氣體刺激誘導的鈣離子瞬間變化能被Ach受體nAChRs的拮抗劑阻斷。乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)可以激活煙堿和毒蕈堿受體，受體與G蛋白偶聯(lián)，可導致鈣離子從膠質細胞內中釋放出來，從而消除氣味刺激引起的細胞反應。所以，調控膠質細胞上的受體反應也可以間接調控果蠅的嗅覺感知能力[52]。

2.8.2 星形膠質細胞通過調節(jié)ORN-PN突觸強度影響果蠅嗅覺

果蠅的AL是嗅覺系統(tǒng)的第一個信息處理中心，嗅覺受體神經元(olfactory receptor neurons, ORN)將信息傳輸?shù)酵渡渖窠浽?projection neuron, PN)中[53]。先前的證據(jù)表明，星形膠質細胞與AL區(qū)的突觸密切相關，使用體內鈣成像技術，發(fā)現(xiàn)AL中星形膠質細胞表現(xiàn)出自發(fā)的微量鈣升高。人為操縱膠質細胞活動同時監(jiān)測神經元功能，發(fā)現(xiàn)星形膠質細胞激活，可以抑制PN的氣味誘發(fā)反應。表明星形膠質細胞可以通過負調節(jié)ORN-PN突觸強度來調節(jié)果蠅嗅覺[54]。

嗅覺失靈是許多神經退行性疾病所伴隨的臨床癥狀之一，基于這一臨床表征，研究人員進行了相關機制的探索。通過對小鼠大腦嗅球周圍的膠質細胞功能進行阻斷，會導致小鼠的嗅覺失靈，然而膠質細胞恢復正常功能后會使機體的嗅覺功能恢復[55]。另有研究表明，哺乳動物中的膠質細胞對于機體嗅覺神經系統(tǒng)的修復也起著重要的作用[56]。有關膠質細胞調控嗅覺的機制仍所知甚少，這對于探究帕金森病或新型冠狀病毒感染后的嗅覺損傷有很大的局限性，這些問題亟待解決。

2.9 學習記憶

所有機體都必須通過記憶來保證自己的日常行為，果蠅大腦中也存在掌管學習記憶功能的區(qū)域，且在日?；顒又?，也需要通過形成固有的記憶來幫助自己更便捷地尋找食物和規(guī)避風險。所以，有關果蠅學習記憶的研究具有重要的科學意義。

膠質細胞中EAAT1的過表達可以挽救果蠅長時間記憶隨年齡增長而下降的相關損傷。

果蠅長期記憶(long time memory, LTM)的形成需要膠質細胞相關基因的表達。Klingon (klg)是一種在神經元和膠質細胞中表達的細胞粘附分子，定位于神經元和膠質細胞的連接處。已知LTM需要兩種細胞類型中klg的表達，klg可誘導膠質細胞轉錄因子repo的表達，在klg突變體和敲降的果蠅品系中repo的表達量出現(xiàn)降低。研究發(fā)現(xiàn)人為增加膠質細胞中的repo表達足以恢復klg敲降品系中的LTM。這些數(shù)據(jù)表明神經元活動增強了klg介導的神經元–膠質細胞相互作用，導致repo在神經膠質細胞中表達增加，從而調控LTM[57]。此外，研究表明repo也調控谷氨酸轉運蛋白EAAT1的表達，鞏固LTM的形成。klgrepo和EAAT1的表達隨年齡增長而降低，而repo或EAAT1的過表達可以挽救LTM中與年齡相關的損傷[58]，這些結果表明klgrepoEAAT1通路功能對LTM形成起關鍵作用。

膠質細胞調控哺乳動物學習與記憶的研究越來越多，目前的文獻報道顯示少突膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞對小鼠記憶的形成與保持皆具有重要的作用。星形膠質細胞的激活會增強記憶的形成，少突膠質細胞功能異常會影響記憶的保持，小膠質細胞上的相關配體則參與記憶和遺忘[59～61]。膠質細胞在各個環(huán)節(jié)都起到了重要的作用，共同參與哺乳動物學習與記憶的過程。

綜上所述，本文對膠質細胞參與調控果蠅各種生理行為進行了歸納總結，詳見表1。

表1 膠質細胞參與調控果蠅生理行為

3 結語與展望

在模式生物果蠅體內，膠質細胞承擔了一系列重要功能，主要參與機體發(fā)育、營養(yǎng)代謝、睡眠、壽命、細胞凋亡、運動、求偶、嗅覺和學習記憶等行為，在任何環(huán)節(jié)膠質細胞出現(xiàn)功能異常都會導致果蠅正常的生理功能出現(xiàn)紊亂。本文詳細歸納了不同亞型膠質細胞的分化源頭與定義規(guī)則，總結了一部分亞型的膠質細胞所承擔的果蠅機體內生理活動。從果蠅到哺乳動物，控制膠質細胞功能的分子機制在進化上是保守的[65]，以果蠅為對象進行研究能夠高效且準確地得到結果，明確哺乳動物體內膠質細胞在生理行為調控方面的作用。

神經膠質細胞是人類大腦中含量最高的細胞，但是對其研究還處于初始階段。過去10年的大量工作表明，神經膠質細胞是神經系統(tǒng)發(fā)育、功能和健康的關鍵調節(jié)劑[66]。膠質細胞不僅承擔著細胞結構間的支撐作用，而且是健康和疾病中突觸形成、功能、可塑性和消除的強大控制者。了解神經膠質細胞和神經元之間的信號傳導對深入了解神經系統(tǒng)如何工作提供新的參考，并為治療神經疾病提供新的靶點[67]。

致謝：

感謝本課題組張敏、張柿平、王紅蕾和汪林芳對本文的討論與建議。

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(責任編委: 韓俊海)

Recent advances on the role of glia in physiological behaviors: insights from

Mengxiao Wang, Margaret S. Ho

The animal central nervous system is composed of neurons and neuroglia (glia). Extensive research on neurons have shown that they are the major cells to transduce signals in mediating neural development and function, and the glial cells mainly play a role in supporting neurons and maintaining their normal function. Nonetheless, emerging evidence has indicated that glial cells exhibit active roles in virtually all aspects of neuronal function and development. Research using the model organismreveals that glial cells are key players in the regulation of neural development, nutritional metabolism, sleep, longevity, apoptosis, courtship, smell, learning and memory and other physiological behaviors. In this review, we summarize the research progress of glial cells in regulating different physiological activities in, in hope of providing insights on the mechanisms and new prospects on future glial research.

; central nervous system; glia; development; life; metabolism; behavior

2021-11-04;

2022-03-20;

2022-04-01

國家自然科學基金項目(編號：31871039，32170962)，上海市高端外籍專家項目(編號：#21WZ2502300) 和上?？萍即髮W啟動經費資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 31871039, 32170962), Shanghai High-end Foreigner Expert Program (No. #21WZ2502300), and Start-up fund of ShanghaiTech University]

王孟曉，在讀博士研究生，專業(yè)方向：神經生物學。E-mail: wangmx1@shanghaitech.edu.cn

何淑君，博士，副教授，研究方向：神經生物學。E-mail: margareth@shanghaitech.edu.cn

10.16288/j.yczz.21-379

(責任編委: 韓俊海)