袁靜 夏金嬋 郭曉琦 江華

河南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院（鄭州450046）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是一種以肺泡/毛細(xì)血管通透性增加、肺部炎癥以及肺組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，其中急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是其發(fā)展的嚴(yán)重形式，主要臨床表現(xiàn)為缺氧和肺順應(yīng)性降低，是臨床常見(jiàn)的急危重癥，病死率可達(dá)30% ～40%［1］。目前，治療ALI/ARDS 在臨床上尚無(wú)特效方法，因此為ALI 尋找更好的治療靶點(diǎn)以降低病死率顯得尤為重要。

巨噬細(xì)胞參與了ALI/ARDS 的整個(gè)發(fā)病過(guò)程，包括炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)以及肺組織損傷的修復(fù)［2］。當(dāng)大量細(xì)菌內(nèi)毒素隨血流進(jìn)入肺部，巨噬細(xì)胞是最先啟動(dòng)的防御細(xì)胞，可分泌多種促炎/抗炎遞質(zhì)，參與肺部炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞具有高度可塑性，可根據(jù)不同微環(huán)境的刺激表現(xiàn)出多種功能表型［3］。其中，經(jīng)典的巨噬細(xì)胞極化呈兩種相反的表型狀態(tài)：由細(xì)菌脂多糖（LPS）或與γ 干擾素（IFN-γ）聯(lián)合刺激誘導(dǎo)的促炎M1 表型巨噬細(xì)胞以及由白介素-4（IL-4）等誘導(dǎo)的抗炎M2 表型巨噬細(xì)胞。在ALI/ARDS 病程中，炎癥可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞反應(yīng)的異常重塑，并導(dǎo)致其表型的改變［2］。目前，越來(lái)越多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方及其活性成分能夠通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞表型由促炎向抗炎方向轉(zhuǎn)變，從而為臨床防治ALI 提供新的理論參考。本文就巨噬細(xì)胞的起源、巨噬細(xì)胞可塑性的分子機(jī)制以及以中藥調(diào)控巨噬細(xì)胞極化為靶點(diǎn)防治ALI 等方面研究作一綜述，以期為探索ALI 的發(fā)病機(jī)制和防治ALI提供新的方向和思路。

1 巨噬細(xì)胞的起源

早期通過(guò)小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以及人類的器官移植等研究，發(fā)現(xiàn)了組織中的巨噬細(xì)胞來(lái)源于血液循環(huán)中的單核細(xì)胞［4-5］。在未受到變應(yīng)原刺激時(shí)小鼠組織中的巨噬細(xì)胞并不是來(lái)源于血液中的循環(huán)單核細(xì)胞，例如大腦、皮膚、肝臟、肺等大多數(shù)臟器中的巨噬細(xì)胞來(lái)源于卵黃囊或胎肝［6］。目前多數(shù)研究表明，組織中巨噬細(xì)胞有雙重來(lái)源，如成年小鼠心臟巨噬細(xì)胞是由發(fā)育過(guò)程中組織產(chǎn)生的細(xì)胞和循環(huán)血液中的單核細(xì)胞兩部分組成［7］。與小鼠相比，集落刺激因子-1（CSF-1）誘導(dǎo)成熟的人巨噬細(xì)胞增殖較困難，因此推測(cè)人類組織中巨噬細(xì)胞主要來(lái)源于單核細(xì)胞，在機(jī)體受到外界刺激條件后作為重要的免疫細(xì)胞發(fā)揮抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用。另外，組織中巨噬細(xì)胞在機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中也發(fā)揮廣泛的生理作用，例如在心血管系統(tǒng)中，組織巨噬細(xì)胞具有組成血管壁以及維持心率等功能［8］；在肝臟中，庫(kù)普夫細(xì)胞參與膽固醇的外排，在脂質(zhì)代謝過(guò)程中發(fā)揮重要作用［9］。因此，研究巨噬細(xì)胞的起源對(duì)于了解機(jī)體穩(wěn)態(tài)、疾病發(fā)展進(jìn)程具有重要意義。

2 巨噬細(xì)胞可塑性的分子機(jī)制

表觀遺傳學(xué)是指在不改變DNA 序列的情況下引起基因水平的變化，如組蛋白修飾、DNA 甲基化、非編碼RNA（ncRNA）等。巨噬細(xì)胞的分化與激活以及炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞表型的改變也受以上表觀遺傳修飾的調(diào)控。

2.1 巨噬細(xì)胞分化及活化的表觀遺傳調(diào)控

2.1.1 組蛋白修飾 在細(xì)胞核中，DNA雙螺旋緊密包裹在組蛋白周圍，這種結(jié)構(gòu)不利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA 結(jié)合，而通過(guò)組蛋白修飾可實(shí)現(xiàn)染色質(zhì)重塑，進(jìn)而有利于相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活［10］。髓系干細(xì)胞中非活性增強(qiáng)子被譜系決定轉(zhuǎn)錄因子（LDTFs）PU.1 打開(kāi)，并由H3K4me1 標(biāo)記實(shí)現(xiàn)向巨噬細(xì)胞的分化過(guò)程，巨噬細(xì)胞中啟動(dòng)增強(qiáng)子在LPS 或IFN-γ刺激下，信號(hào)依賴轉(zhuǎn)錄因子（SDTFs）NF-κB 結(jié)合到ATAC-seq 使巨噬細(xì)胞向促炎的M1 表型活化；而STAT6 等SDTFs 在IL-4 誘導(dǎo)下向抗炎的M2 表型活化［11］。激活的轉(zhuǎn)錄因子招募組蛋白修飾酶（HMEs）進(jìn)行磷酸化、甲基化、乙?；刃揎?，進(jìn)而利于轉(zhuǎn)錄的激活或抑制。在啟動(dòng)子上，SDTFs 可直接與DNA 結(jié)合，RNA 聚合酶Ⅱ結(jié)合到開(kāi)放的DNA 序列中使基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄［11］。

2.1.2 DNA 甲基化 DNA 甲基化是一種常見(jiàn)的表觀遺傳現(xiàn)象，通常發(fā)生在胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤（CpG）二核苷酸中的胞嘧啶第5 個(gè)碳原子上，并通過(guò)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）催化完成。大多數(shù)CpG 島位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域，當(dāng)甲基化發(fā)生時(shí)，富集的DNA 結(jié)構(gòu)阻止轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入啟動(dòng)子區(qū)域，從而導(dǎo)致基因失活。在正常生理?xiàng)l件下，DNMTs維持CpG 位點(diǎn)的甲基化，使得一些轉(zhuǎn)座因子的調(diào)控機(jī)制得以沉默［12］。研究［13］發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化與DNA 甲基化有關(guān)，但隨后巨噬細(xì)胞的激活卻很少有DNA 甲基化改變。

2.1.3 ncRNA ncRNA 通常不翻譯成蛋白質(zhì)，而在調(diào)節(jié)基因表達(dá)上起重要作用，如微小RNAs（miRNAs）和長(zhǎng)非編碼RNAs（lncRNAs）。研究表明，miRNAs 可影響巨噬細(xì)胞分化和激活程序，與炎癥疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。JIANG 等［14］通過(guò)靜脈注射負(fù)載miR-155 的血清外來(lái)體，可增加肺組織中M1 型巨噬細(xì)胞的數(shù)量，并引起未感染小鼠的肺部炎癥。另外，lncRNAs 在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活化中也具有重要作用，SUN 等［15］研究認(rèn)為，lncRNA生長(zhǎng)抑制特異轉(zhuǎn)錄因子5（GAS5）能夠抑制M2 型活化，進(jìn)而抑制干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）轉(zhuǎn)錄，有望成為脫髓鞘疾病的潛在治療靶點(diǎn)。而過(guò)表達(dá)GAS5 可抑制JAK2/STAT3 信號(hào)通路，促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞的極化［16］。

2.2 疾病中巨噬細(xì)胞表型的表觀遺傳調(diào)控 炎癥與多種疾病有關(guān)，包括癌癥、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、ALI 等。巨噬細(xì)胞作為炎癥疾病中的第一道防線發(fā)揮重要作用。在疾病狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞向促炎表型分化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，如ALI、COPD 等疾病中；巨噬細(xì)胞向抗炎表型分化時(shí)可導(dǎo)致免疫抑制以及防御能力下降，如癌癥等疾病中。

2.2.1 內(nèi)毒素耐受 巨噬細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于內(nèi)毒素環(huán)境下，使其處于免疫抑制狀態(tài)，對(duì)隨后的內(nèi)毒素呈低反應(yīng)性，即內(nèi)毒素耐受。巨噬細(xì)胞在首次接觸內(nèi)毒素時(shí)，炎癥基因通過(guò)TLR4-TRIF-STAT3 途徑被抑制，當(dāng)機(jī)體再次遭受相同刺激時(shí)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)減弱，從而降低患者病死率［17］。從機(jī)制上講，巨噬細(xì)胞中一些基因在多次接觸LPS 后由于啟動(dòng)子上沒(méi)有發(fā)生乙酰化，使其缺乏轉(zhuǎn)錄激活的條件而發(fā)生內(nèi)毒素耐受［18］。研究認(rèn)為，這種轉(zhuǎn)錄無(wú)法激活的現(xiàn)象主要是由于某些促炎轉(zhuǎn)錄因子（如IRF 和STAT2 等）或耐受誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（如缺氧誘導(dǎo)因子1α 等）受抑制所致［19］。過(guò)度的免疫耐受可導(dǎo)致病理性的免疫抑制，如膿毒癥。通過(guò)I-BET（一種干擾溴結(jié)構(gòu)域與乙?；M蛋白結(jié)合的藥理學(xué)抑制劑）預(yù)處理巨噬細(xì)胞可阻止LPS 誘導(dǎo)的免疫耐受，而經(jīng)β-葡聚糖處理后可恢復(fù)約60%的耐受基因的表達(dá)［19-20］，這些研究結(jié)果為臨床治療膿毒癥提供了參考。

2.2.2 免疫訓(xùn)練 免疫訓(xùn)練是指巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞經(jīng)病原體初次刺激后可在短期內(nèi)對(duì)病原體的再次刺激迅速產(chǎn)生較強(qiáng)的非特異性免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。與具有內(nèi)毒素耐受的抗炎性巨噬細(xì)胞表型不同，另一些疾病具有促炎性巨噬細(xì)胞表型［21］。研究表明，表觀遺傳重編程在訓(xùn)練免疫過(guò)程中極其重要。在靜息的巨噬細(xì)胞中，大多數(shù)促炎基因處于受阻構(gòu)型阻礙了轉(zhuǎn)錄機(jī)制進(jìn)入驅(qū)動(dòng)促炎因子表達(dá)的調(diào)節(jié)區(qū)，在β-葡聚糖、卡介苗、氧化的低密度脂蛋白等刺激下能夠增強(qiáng)該細(xì)胞對(duì)初次刺激物的二次刺激反應(yīng)［22］；另外，免疫代謝重編程是訓(xùn)練免疫的又一發(fā)生機(jī)制，在動(dòng)脈粥樣硬化疾病患者的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中，葡萄糖的過(guò)度利用促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子IL-6、IL-1β，驅(qū)動(dòng)全身炎癥的發(fā)生［23］。

3 ALI 中巨噬細(xì)胞的可塑性

ALI 是一種炎癥性疾病，多種免疫細(xì)胞和肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞均參與了炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，其中巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致炎癥疾病不斷進(jìn)展的重要免疫細(xì)胞之一，其活化促進(jìn)了炎癥的啟動(dòng)、放大和損傷的全過(guò)程。在ALI 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，通過(guò)微環(huán)境刺激不同的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控著巨噬細(xì)胞的表型改變。

3.1 參與細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子

3.1.1 NF-κB NF-κB 家族的SDTFs 介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。在未受刺激時(shí)，NF-κB 以非活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，接觸刺激條件后磷酸化進(jìn)入細(xì)胞核，結(jié)合到DNA 上，而后招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶EP300，從而導(dǎo)致組蛋白乙?；D(zhuǎn)錄被激活［24］。高遷移率蛋白1（HMGB1）是一種高度保守的核DNA 結(jié)合蛋白，可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)［25］。研究表明，HMGB1 在ALI 和膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。在ALI 病程中，活化的巨噬細(xì)胞分泌HMGB1 到細(xì)胞外環(huán)境，并且在其表面表達(dá)TLR2 和TLR4，向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，進(jìn)而促進(jìn)NF-κB 的激活［26］，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1 表型極化，并降低M2 表型巨噬細(xì)胞的百分比［27］。

3.1.2 STAT IFN-γ 促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，主要是通過(guò)STAT1 激活介導(dǎo)的。IFN-γ 與相應(yīng)的受體結(jié)合觸發(fā)STAT1 酪氨酸磷酸化，與細(xì)胞核內(nèi)DNA 結(jié)合導(dǎo)致下游炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄［28］。有研究［29］表明，IFN-γ 可通過(guò)糖原合酶激酶3 依賴機(jī)制抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3），降低抗炎因子IL-10 的分泌。另外，IL-4 誘導(dǎo)的M2表型巨噬細(xì)胞活化主要與STAT6 有關(guān)，STAT6 可調(diào)控過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPARs）等抗炎基因的轉(zhuǎn)錄［30］，PPARs 參與機(jī)體多種生理反應(yīng)過(guò)程，包括脂質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖、分化及凋亡等的過(guò)程。PPAR-γ 是其中的一種亞型，在肺疾病中發(fā)揮重要作用，如ALI［31］、肺缺血-再灌注損傷［32］等。

3.1.3 IRF IRF 家族的SDTFs 在巨噬細(xì)胞激活程序中起著重要作用。其中，IRF1、IRF5 和IRF8 促進(jìn)促炎巨噬細(xì)胞的激活，而IRF3 和IRF4 誘導(dǎo)抗炎巨噬細(xì)胞的激活［24］。WANG 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，IRF5是促炎M1 表型巨噬細(xì)胞極化的重要轉(zhuǎn)錄因子，過(guò)表達(dá)miR-124 可抑制IRF5 核易位，從而降低M1 表型肺泡巨噬細(xì)胞極化。SUN 等［34］通過(guò)腹腔注射雨蛙肽誘導(dǎo)急性胰腺炎大鼠模型，并用IRF5 siRNA或IL-4 處理，從支氣管肺泡灌洗液（BALF）中分離出肺巨噬細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)處理后的肺巨噬細(xì)胞由M1 表型向M2 表型逆轉(zhuǎn)。

3.1.4 JNK c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路在炎癥調(diào)節(jié)中也起重要作用，c-Myc 是JNK 下游典型的轉(zhuǎn)錄因子［35］。單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)蛋白1（MCPIP1）是一種炎癥相關(guān)的核糖核酸酶，在LPS、IL-1β 或單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎性因子刺激作用下激活，可催化促炎細(xì)胞因子的降解［36］。ZHANG 等［35］研究表明，MCPIP1 通過(guò)抑制JNK/c-Myc 信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2 表型極化，在膿毒癥誘導(dǎo)的ALI 中發(fā)揮保護(hù)作用。

3.2 參與ncRNA 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子 SOCS1是JAK/STAT 信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控因子。研究表明，SOCS1 是miR-155 的已知靶點(diǎn)，通過(guò)降低p65的穩(wěn)定性可抑制NF-κB 的活性。在過(guò)表達(dá)miR-155 的巨噬細(xì)胞中，通過(guò)LPS 刺激后SOCS1 蛋白表達(dá)含量降低，巨噬細(xì)胞中NF-κB p65 蛋白表達(dá)量及促炎因子TNF-α 和IL-6 水平明顯升高，而過(guò)表達(dá)SOCS1 可逆轉(zhuǎn)miR-155 對(duì)巨噬細(xì)胞的促炎作用［14］。另外，Kruppel 樣因子4（Klf4）是一種保守的核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎細(xì)胞分化過(guò)程中起著重要作用，現(xiàn)已證實(shí)，Klf4 是miR-34a 的作用靶點(diǎn)。miR-34a 在ALI 小鼠模型中表達(dá)增強(qiáng)，抑制巨噬細(xì)胞中miR-34a，Klf4 表達(dá)含量升高，促進(jìn)向M2表型極化，從而改善肺損傷［37］。此外，還有研究［38］表明，Pellino1（PELI1）能夠通過(guò)調(diào)節(jié)IRF5 的泛素化以及IRF5 的核易位來(lái)促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化。WANG 等［33］學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 通過(guò)上調(diào)DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1 來(lái)抑制miR-124 表達(dá)，從而增加PELI1 的表達(dá)以及IRF5 的核易位，促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞的極化，加重ALI 小鼠的肺組織損傷。

3.3 參與三羧酸循環(huán)的轉(zhuǎn)錄因子 三羧酸循環(huán)功能障礙與M1 表型巨噬細(xì)胞極化有關(guān)，巨噬細(xì)胞向M1 表型極化消耗糖酵解過(guò)程產(chǎn)生的ATP［39］，導(dǎo)致α-酮戊二酸（α-KG）與琥珀酸比率降低。α-KG 具有抗炎作用，能夠調(diào)控LPS 誘導(dǎo)的ALI 小鼠肺組織中巨噬細(xì)胞向M2 表型極化；在小鼠肺泡巨噬細(xì)胞（MH-S）中，α-KG 能夠增加PPAR-γ 的核易位促進(jìn)M2 表型巨噬細(xì)胞的極化［31］。在體外實(shí)驗(yàn)中，LIU等［31］研究發(fā)現(xiàn)，α-KG 能夠抑制MH-S 中哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTORC1）/p70 核糖體蛋白S6 激酶（p70S6K）信號(hào)通路，從而抑制M1 表型巨噬細(xì)胞的極化。

4 基于巨噬細(xì)胞可塑性的中藥防治ALI 的研究

近年來(lái)，越來(lái)越多臨床病例已證明中藥在防治ALI 中具有良好的療效，并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)提供了中藥復(fù)方及其活性成分基于調(diào)控巨噬細(xì)胞可塑性改善肺部炎癥的生物學(xué)證據(jù)，見(jiàn)表1。

表1 中藥調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的作用機(jī)制Tab.1 Mechanism of Traditional Chinese medicine regulating macrophage polarization

4.1 中藥復(fù)方 麻黃湯和大承氣湯聯(lián)合使用作為肺腸合治方劑用于治療肺部疾病已廣泛用于臨床。王瑞哲等［40］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為肺腸合治法能夠下調(diào)NF-κB 信號(hào)通路的激活，并抑制肺泡巨噬細(xì)胞M1 極化，促使M2 極化，對(duì)LPS 誘導(dǎo)的ALI 大鼠模型肺組織發(fā)揮保護(hù)作用。國(guó)家一級(jí)中草藥新藥認(rèn)證產(chǎn)品體外培養(yǎng)牛黃復(fù)方制劑（ICCBco）主要由牛黃、獨(dú)腳蓮、虎鞭等成分組成，具有清熱解毒、化瘀消腫、祛瘀、促進(jìn)組織再生之功效。LI 等［41］研究認(rèn)為，在血吸蟲(chóng)病導(dǎo)致的家兔肺部門(mén)脈高壓病變模型中，ICCBco 能夠抑制肺泡巨噬細(xì)胞活化，改善肺部微循環(huán)。舒風(fēng)解毒膠囊（SJC）（虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、黃耆、馬鞭草、蘆根、甘草組成）在感染性疾病中具有有效的放大抗炎信號(hào)的作用，在銅綠假單胞菌（PAK）感染的急性呼吸道感染的小鼠模型中，SJC 能顯著抑制模型小鼠肺損傷以及腹腔內(nèi)巨噬細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的分泌［42］。

4.2 中藥活性成分 脫氫木香內(nèi)酯（DHL）是我國(guó)常用的傳統(tǒng)中草藥，從雪蓮和鵝耳菊中提取。DHL 在革蘭陽(yáng)性細(xì)菌誘導(dǎo)的炎癥中具有強(qiáng)大的抗炎作用，WU 等［43］采用脂磷壁酸（LTA）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明DHL 能夠促使巨噬細(xì)胞由M1 表型向M2 表型極化并減弱MRSA 誘導(dǎo)的ALI 小鼠肺部損傷。青萼草是一種治療炎癥的中藥，從青萼草中可分離青萼龍葵糖蛋白（XPS），再?gòu)腦PS 中純化得到兩種均質(zhì)糖蛋白XPS5-1 和XPS10-1。REN 等［44］學(xué)者初步研究認(rèn)為只有XPS 和XPS5-1 在體外具有很好的抗炎活性，通過(guò)LPS 刺激小鼠巨噬細(xì)胞ANA-1，采用ELISA、流式細(xì)胞術(shù)、Western blot 法等技術(shù)檢測(cè)巨噬細(xì)胞的極化情況，結(jié)果表明，XPS 和XPS5-1 下調(diào)LPS 誘導(dǎo)的促炎介質(zhì)的分泌，上調(diào)IL-10 分泌，并促進(jìn)ANA-1 由M1 型向M2 型極化。黃芩苷是從傳統(tǒng)中藥黃芩中提取出的黃酮類化合物，具有良好的抗炎作用。楊冰等［45］學(xué)者采用LPS 處理人巨噬細(xì)胞U937 模擬體內(nèi)ALI 的炎癥環(huán)境，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠抑制U937 向M1 型巨噬細(xì)胞極化，并可降低由LPS 誘導(dǎo)的HMGB-1 蛋白的表達(dá)。中藥姜黃素可促進(jìn)幼稚CD4+T 細(xì)胞向CD4+CD25+Foxp3+Tregs 分化，減輕ALI 炎癥反應(yīng)，研究者還發(fā)現(xiàn)姜黃素還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M1 型向M2 型極化，可能是Tregs 分化產(chǎn)生的IL-10 介導(dǎo)的［46］。表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（EGCG）是綠茶的主要成分，具有抗炎、抗氧化等的作用，研究表明，EGCG 可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2 型極化，降低LPS 誘導(dǎo)的肺部炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-6 的表達(dá)，對(duì)小鼠肺組織起到保護(hù)作用［47］。另外，3，4-二羥基苯乙醇苷（DAG）具有抗炎、抗氧化等的活性，是在著名中藥大血藤中提取的重要活性成分之一。經(jīng)盲腸結(jié)扎和穿孔（CLP）誘導(dǎo)的ALI 小鼠模型中，流式結(jié)果顯示，CLP 組小鼠脾臟及BALF 中M1 型巨噬細(xì)胞百分比明顯高于假手術(shù)組，而經(jīng)DAG 治療后可顯著降低M1 型巨噬細(xì)胞百分比，而M2 型巨噬細(xì)胞百分比未發(fā)生明顯變化［48］。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄因子對(duì)不同表型巨噬細(xì)胞的調(diào)控在ALI 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，是未來(lái)防治ALI 的潛在靶點(diǎn)。巨噬細(xì)胞參與了ALI/ARDS 的整個(gè)發(fā)病機(jī)制過(guò)程，通過(guò)微環(huán)境刺激不同的轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)控巨噬細(xì)胞表型的改變，如細(xì)胞因子、ncRNA 等。在ALI 的防治方法中，雖然抗生素層出不窮，呼吸支持療法也可有效改善ALI 引起的各種并發(fā)癥狀，但由于其存在創(chuàng)傷性、抗藥性、藥物毒副作用大且費(fèi)用昂貴等問(wèn)題，因此尋求一種更加安全高效的抗炎治療方法顯得尤為重要。鑒于巨噬細(xì)胞可塑性在ALI 發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用以及中藥在治療肺炎、腎炎等炎癥疾病中的作用，中藥有望成為防治ALI 的潛在藥物。但目前在ALI 模型中，應(yīng)用中藥調(diào)控巨噬細(xì)胞可塑性的分子機(jī)制的研究仍然較少，中藥是否能夠調(diào)控巨噬細(xì)胞可塑性成為防治ALI 的有效靶點(diǎn)還需要進(jìn)一步研究，從而能夠更加深入了解ALI 的發(fā)病機(jī)制，為臨床防治ALI 提供新的理論依據(jù)。