王文華 張寧 張春華 張穎 胡益民

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院麻醉科（江蘇常州213000）

羅庫(kù)溴銨是術(shù)中常用的骨骼肌松弛藥，具有起效迅速、耐受性強(qiáng)、對(duì)心血管系統(tǒng)無(wú)明顯影響等諸多特點(diǎn)［1-2］。與其他非去極化肌松藥相比，羅庫(kù)溴銨在輔助氣管插管方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，在進(jìn)行快速氣管內(nèi)插管時(shí)，羅庫(kù)溴銨可以替代琥珀酰膽堿［3-4］。然而，術(shù)中持續(xù)輸注羅庫(kù)溴銨會(huì)出現(xiàn)藥物蓄積，增加術(shù)后缺氧的風(fēng)險(xiǎn)［5］?，F(xiàn)有研究證實(shí)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的逆轉(zhuǎn)對(duì)于促進(jìn)患者康復(fù)和預(yù)防術(shù)后殘余神經(jīng)肌肉阻滯具有重要意義，并可降低與麻醉相關(guān)重大并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率［6］。新斯的明是目前臨床中最常用的肌松拮抗藥，但仍伴隨心絞痛、唾液分泌過(guò)多、腹部痙攣等諸多不良反應(yīng)［7］。舒更葡糖鈉是一種新型氨基非去極化肌松藥特異性拮抗劑，于2017年在我國(guó)批準(zhǔn)上市［8］。現(xiàn)有研究顯示舒更葡糖鈉可以快速逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯效果，從而減少肌松藥物蓄積殘留、保證患者安全［9］。然而，現(xiàn)有研究多集中于歐洲、美洲，舒更葡糖鈉用于黃種人的最佳用藥劑量目前尚未明確。因此，本研究旨在探討舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的量效關(guān)系，計(jì)算舒更葡糖鈉的半數(shù)有效劑量（50% effective dose，ED50）和95%有效劑量（95%effective dose，ED95）。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核，所有患者均簽署知情同意書(shū)。選取我院2020年6月至2021年6月擬在我院擇期行耳鼻喉手術(shù)的成年患者50 例納入研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18 ～65 歲；（2）ASA Ⅰ-Ⅱ級(jí)；（3）體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）18.5～27.9 kg/m2；（4）全身麻醉下實(shí)施耳鼻喉手術(shù)；（5）手術(shù)時(shí)長(zhǎng)預(yù)計(jì)＞90 min；（6）同意參與本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）Mallampati 氣道分級(jí)高于Ⅱ級(jí)；（2）肝腎功能異常；（3）已知或疑似神經(jīng)肌肉疾?。唬?）糖尿病合并外周神經(jīng)病變；（5）麻醉藥物過(guò)敏史；（6）惡性高熱史；（7）正在服用苯妥英鈉、碳酸鋰等可與羅庫(kù)溴銨產(chǎn)生相互作用的藥物；（8）懷孕或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 患者入室后開(kāi)放一側(cè)上肢靜脈通路，靜脈滴注乳酸林格氏液5 mL/（kg·h）。連接監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心率（heart rate，HR）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）等一般體征。連接腦電雙頻指數(shù)（bispectral index，BIS）監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)患者BIS。靶控輸注丙泊酚3 ～3.5 μg/mL、舒芬太尼1 ～3 ng/mL 進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)。當(dāng)患者睫毛反射消失表示患者意識(shí)完全消失。隨后靜脈注射羅庫(kù)溴銨1 mg/kg。靜脈泵注丙泊酚和瑞芬太尼進(jìn)行麻醉維持，維持BIS 在40 ～60 之間。

1.3.2 肌松監(jiān)測(cè)方法 于麻醉誘導(dǎo)前連接TOF Watch SX 肌張力監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)四個(gè)成串刺激（train of four stimulation，TOF）。將負(fù)極放置于腕部尺側(cè)腕曲肌橈側(cè)的腕紋近端1 cm 處，正極放置于負(fù)極附近3 ～6 cm 處，通過(guò)刺激尺神經(jīng)監(jiān)測(cè)拇收肌收縮效應(yīng)。先給予50 Hz、持續(xù)5 s 的強(qiáng)直刺激，隨后調(diào)整手指、手腕、前臂位置，保持水平后進(jìn)行持續(xù)3 min的TOF刺激。T4/T1的比值維持在0.95 ～1.05之間視為校正成功，開(kāi)始記錄基線數(shù)據(jù)。靜脈注射羅庫(kù)溴銨，當(dāng)T4/T1 為0 時(shí)，每隔6 min 實(shí)施1 次強(qiáng)直刺激后單刺激肌顫搐計(jì)數(shù)（post-tetanic count，PTC）。使用保溫毯維持上肢溫度高于32 ℃。若術(shù)中PTC 計(jì)數(shù)≥2，則追加羅庫(kù)溴銨0.2 mg/kg。

1.3.3 舒更葡糖鈉用藥方法 于手術(shù)結(jié)束后PTC計(jì)數(shù)1 ～2 次時(shí)即刻靜脈注射對(duì)應(yīng)劑量的舒更葡糖鈉，注射時(shí)間＜10 s。由麻醉護(hù)士依照患者體重使用0.9%氯化鈉注射液配置為5 mL 舒更葡糖鈉溶液并交由麻醉醫(yī)生。麻醉醫(yī)生不清楚藥物劑量。術(shù)中常規(guī)配置腎上腺素和甲強(qiáng)龍備用。

1.3.4 ED95測(cè)定方法 使用Dixon 序貫法調(diào)整舒更葡糖鈉用藥劑量。第1 名患者靜脈注射初始劑量舒更葡糖鈉4 mg/kg，藥物劑量梯度為0.5 mg/kg。若上一位患者成功逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果，下一位患者舒更葡糖鈉劑量下調(diào)一個(gè)梯度；若上一位患者并未逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果，下一位患者舒更葡糖鈉劑量上調(diào)一個(gè)梯度。依照上述規(guī)則直至納入50 例患者為止。成功逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)［10］為靜脈注射舒更葡糖鈉后2 min 內(nèi)TOF 監(jiān)測(cè)顯示T4/T1 ≥0.9。

1.3.5 分組 依據(jù)ED50和ED95具體值及各劑量樣本量情況，對(duì)比舒更葡糖鈉4 mg/kg 組（Sugammadex 4 mg/kg group，S4組）、舒更葡糖鈉3.5 mg/kg 組（Sugammadex 3.5 mg/kg group，S3.5組）、舒更葡糖鈉3 mg/kg 組（Sugammadex 3 mg/kg group，S3組）的一般資料。結(jié)果顯示，三組患者年齡、性別等一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者一般資料的比較見(jiàn)表1。

表1 三組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data in three groups between patients ±s

表1 三組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data in three groups between patients ±s

注：“-”為使用Fisher 確切概率法

組別S4組S3.5組S3組F/χ2值P 值例數(shù)12 22 13年齡（歲）31.1±10.4 33.6±11.1 32.6±12.4 0.190 0.827性別（男/女）6/6 13/9 8/5 0.386 0.825 BMI（kg/m2）23.2±2.4 23.4±2.9 22.9±3.0 0.129 0.879 ASA 分級(jí)（Ⅰ/Ⅱ）9/3 18/4 10/3-0.904

1.4 結(jié)局指標(biāo) 由不清楚舒更葡糖鈉用藥劑量的麻醉醫(yī)生對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估記錄。記錄所有患者神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)成功或失敗情況。記錄舒更葡糖鈉注射前、注射后即刻、注射后1、2、5 min 的HR 和MAP。患者在拔管后送PACU 觀察1 h，并記錄低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、惡心嘔吐、頭暈以及過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用Probit 回歸分析計(jì)算舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的ED50和ED95。計(jì)量資料組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)比較使用單因素方差分析或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 舒更葡糖鈉ED50和ED95劑量反應(yīng)使用Probit模型（Bliss 法）進(jìn)行估計(jì)，模型公式為：Probit（p）=-8.220+2.361×劑量（其中p 為劑量反應(yīng)概率）。并且通過(guò)劑量反應(yīng)表格可知，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的ED50為3.481 mg/kg（95%CI：3.310 ～3.652）、ED95為4.178 mg/kg（95%CI：3.769 ～4.587）。所納入50 例患者的神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)情況見(jiàn)圖1。舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的劑量反應(yīng)見(jiàn)圖2。

圖1 神經(jīng)肌肉阻滯恢復(fù)情況Fig.1 Recovery of neuromuscular block

圖2 舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的劑量反應(yīng)Fig.2 Dose response of sodium sugeng gluconate reversing the neuromuscular block effect of rocuronium

2.2 HR 和MAP 三組患者舒更葡糖鈉注射前、注射后即刻、注射后1、2、5 min 的HR 和MAP 的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。S4組和S3組組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)HR 和MAP 的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。S3.5組患者注射后1、2、5 min 的HR 明顯低于注射前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者各時(shí)點(diǎn)HR 的比較見(jiàn)表2；三組患者各時(shí)點(diǎn)MAP 的比較見(jiàn)表3。

表2 三組患者各時(shí)點(diǎn)HR 的比較Tab.2 Comparison of HR in three groups at each time point ±s

表2 三組患者各時(shí)點(diǎn)HR 的比較Tab.2 Comparison of HR in three groups at each time point ±s

注：*P ＜0.05，與同組注射前相比

組別S4組S3.5組S3組F 值P 值例數(shù)12 22 13注射前71±8 74±10 69±10 1.187 0.315注射后即刻69±9 70±11 68±10 0.158 0.854注射后1 min 66±7 64±5*66±7 0.623 0.541注射后2 min 67±6 64±7*65±8 0.701 0.501注射后5 min 66±8 65±6*66±7 0.126 0.882

表3 三組患者各時(shí)點(diǎn)MAP 的比較Tab.3 Comparison of MAP in three groups at each time point ±s

表3 三組患者各時(shí)點(diǎn)MAP 的比較Tab.3 Comparison of MAP in three groups at each time point ±s

組別S4組S3.5組S3組F 值P 值例數(shù)12 22 13注射前83±8 85±11 85±9 0.187 0.831注射后即刻82±9 82±8 83±10 0.060 0.942注射后1 min 80±7 81±8 80±7 0.104 0.901注射后2 min 81±9 83±9 82±8 0.209 0.812注射后5 min 79±8 81±10 81±8 0.220 0.803

2.3 不良反應(yīng) 三組患者低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、惡心嘔吐、頭暈以及過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。S3.5組有1 例患者疑似出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為面部和軀干潮紅，靜脈注射甲強(qiáng)龍40 mg 后緩解。三組患者術(shù)后不良反應(yīng)的比較見(jiàn)表4。

表4 三組患者術(shù)后不良反應(yīng)的比較Tab.4 Comparison of postoperative adverse reactions among three groups 例（%）

3 討論

TOF 是臨床中監(jiān)測(cè)神經(jīng)肌肉傳遞功能關(guān)鍵指標(biāo)，兼有單刺激和強(qiáng)直刺激的優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)T4/T1 ≥0.9時(shí)視為肌力完全恢復(fù)［11］。PTC 則是由強(qiáng)直刺激和單刺激復(fù)合組成，利用強(qiáng)直刺激的衰減和強(qiáng)直刺激后的易化，探測(cè)比單刺激和TOF 不出現(xiàn)肌顫時(shí)更深層的肌松程度［12］。因此，本研究采用TOF 聯(lián)合PTC 計(jì)數(shù)的方式監(jiān)測(cè)肌松程度并指導(dǎo)術(shù)中羅庫(kù)溴銨用藥劑量。

舒更葡糖鈉經(jīng)靜脈注射后可立即分布在細(xì)胞外液中包裹非去極化肌松藥，發(fā)揮拮抗神經(jīng)肌肉阻滯的效果［13］。另外，舒更葡糖鈉與羅庫(kù)溴銨形成的復(fù)合物十分穩(wěn)定，并且不受溫度和PH 值的影響，使組織中的羅庫(kù)溴銨濃度迅速下降，進(jìn)一步拮抗羅庫(kù)溴銨的肌松效果［14］。目前，舒更葡糖鈉的推薦劑量為2 ～4 mg/kg，本研究以4 mg/kg 作為初始劑量，結(jié)果顯示約有83%舒更葡糖鈉4 mg/kg的患者能夠成功逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯，而舒更葡糖鈉3.5 mg/kg 的患者中僅有59%成功逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯。計(jì)算得出舒更葡糖鈉的ED95為4.178 mg/kg，略高于推薦劑量。

血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)是舒更葡糖鈉常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。SIMS 等［15］研究顯示，靜脈注射舒更葡糖鈉能夠明顯降低患者心率，并且該現(xiàn)象呈劑量相關(guān)。在本研究中，三組患者舒更葡糖鈉注射后各時(shí)點(diǎn)心率組間比較無(wú)明顯差異，但S3.5組患者心率在注射后1 min 呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，可能與本研究所使用舒更葡糖鈉的最大用藥劑量?jī)H為4.5 mg/kg 有關(guān)。平均動(dòng)脈壓的變化在舒更葡糖鈉注射后各時(shí)點(diǎn)并無(wú)明顯差異，該結(jié)果與SHIN 等［16］研究結(jié)果一致。

舒更葡糖鈉的相關(guān)不良反應(yīng)種類(lèi)較多，其中低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、惡心嘔吐、頭暈是常見(jiàn)的不良反應(yīng)［17］。在本研究中，上述不良反應(yīng)發(fā)生率與舒更葡糖鈉并未見(jiàn)明顯相關(guān)性，組間比較無(wú)明顯差異。JAHR 等［18］研究顯示，舒更葡糖鈉相關(guān)不良反應(yīng)呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，當(dāng)使用劑量大于16 mg/kg 時(shí)發(fā)生率明顯上升，而低于該劑量時(shí)差異并不顯著。值得注意的是，舒更葡糖鈉所誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)在臨床使用中時(shí)有報(bào)道，目前研究顯示舒更葡糖鈉所致過(guò)敏反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)包括潮紅、蕁麻疹、紅斑疹、舌腫脹、支氣管痙攣等［19］。本研究中有1 例患者在注射舒更葡糖鈉出現(xiàn)面部和軀干潮紅，疑似過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)靜脈注射甲強(qiáng)龍后緩解。另外，目前已有舒更葡糖鈉重度過(guò)敏反應(yīng)致死的個(gè)案報(bào)道［20］。因此在臨床使用中需要密切觀察患者狀態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。

本試驗(yàn)尚存在以下局限性。首先，本研究?jī)H納入18 ～65 歲患者，因此所得結(jié)論并不適用于老年患者。其次，本研究納入無(wú)肝腎功能損害的患者，而舒更葡糖鈉主要經(jīng)腎臟代謝，因此對(duì)于腎功能不全的患者而言，舒更葡糖鈉的ED95仍需更多研究加以驗(yàn)證。

綜上所述，舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨神經(jīng)肌肉阻滯效果的ED50為3.481 mg/kg（95%CI：3.310 ～3.652）、ED95為4.178 mg/kg（95%CI：3.769 ～4.587），用藥期間需注意預(yù)防心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。