慢性腎病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥外科治療的研究進展

鄔德旗，胡陽英，史智杰，瞿海江

浙江樹人大學樹蘭國際醫(yī)學院附屬樹蘭（杭州）醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，浙江 杭州 310022

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是慢性腎?。╟hronic kidney disease, CKD）患者的常見并發(fā)癥。由慢性腎功能不全導致的礦物質(zhì)代謝紊亂可引起高磷血癥和低鈣血癥，進而刺激甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）的合成、分泌，導致甲狀旁腺增生甚至形成甲狀旁腺腺瘤[1]。目前，CKD患者SHPT總體發(fā)病率為20%～85%[2]。觀察性橫斷面調(diào)查結(jié)果證明SHPT的發(fā)病率和嚴重程度隨腎功能的下降而增加[3]。目前臨床上對SHPT患者的管理和處置依舊充滿挑戰(zhàn)，雖然藥物治療和血透可糾正電解質(zhì)紊亂，但長期療效不佳。接受腎移植的患者術后依舊可能出現(xiàn)三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[4]。部分頑固性和進展性SHPT患者最終仍需進行外科干預。筆者總結(jié)了目前國內(nèi)外CKD患者SHPT外科治療的手術指征，比較了99m锝-甲氧基異丁基異腈單光子發(fā)射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描（99m-technetium-sestamibi single photon emission computed tomography/computed tomography, 99m Tc-MIBI SPECT/CT）顯像、超聲影像和計算機斷層掃描（computed tomography, CT）在術前腺體定位中的作用，同時對染色顯像和自體熒光成像等不同術中腺體定位技術進行了優(yōu)劣性分析，探討了甲狀旁腺全切術（total parathyroidectomy, TPTX）、甲狀旁腺次全切除術（subtotal parathyroidectomy, SPTX）、 TPTX聯(lián)合自體移植術（autotransplantation, AT）（TPTX+AT）三種不同術式的選擇策略。通過綜述SHPT外科診治的最新研究進展，以求提高臨床工作者對SHPT的認知，從而規(guī)范、安全、有效地開展外科治療。

1 SHPT外科手術治療適應證

在目前的臨床實踐中，CKD患者SHPT的內(nèi)科治療效果不佳，在可糾正因素（如高全段PTH水平、低鈣血癥或高鈣血癥、維生素D缺乏和高磷血癥）得不到良好改善的情況下，可選擇外科手術。然而，臨床上對于SHPT進行手術干預的指征尚未形成統(tǒng)一標準。目前大多數(shù)指南建議全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）＞800 pg/mL可作為手術指征之一[5-8]。甲狀旁腺切除手術（parathyroidectomy, PTX）可有效降低iPTH、血鈣和血磷的水平。除生化水平異常外，SHPT引起的嚴重并發(fā)癥也須納入手術指征的考慮中，主要包括排除其他病因引起的全身皮膚瘙癢、骨痛、病理性骨折、肌無力、反復發(fā)作的尿路結(jié)石、鈣化防御、異位性鈣化等[9-10]。iPTH＞800 pg/mL的患者經(jīng)手術后，骨痛和嚴重瘙癢等癥狀通常能得到明顯改善[11]。

2009 年改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes, KDIGO）慢性腎病礦物質(zhì)和骨骼疾?。╟hronic kidney diseasemineral and bone disorder, CKD-MBD）診斷、評估、預防和治療臨床實踐指南及2017 年更新中建議：嚴重SHPT的CKD患者，當藥物治療失敗導致血清鈣、磷水平持續(xù)升高時，或者當藥物治療因不良反應不能耐受時，建議進行PTX[7-8]。日本透析治療學會指南推薦SHPT手術適應證包括持續(xù)性的血清iPTH水平＞500 pg/mL，高磷血癥（血清磷＞6.0 mg/dL）或高鈣血癥（血清鈣＞10.0 mg/dL）且藥物治療無效[12]。韓國腎臟病學會建議手術指征：①iPTH＞500 pg/mL；②超聲檢查甲狀旁腺最大體積＞500 mm3；③無法控制的高鈣血癥和高磷血癥，X線下出現(xiàn)骨骼損害證據(jù)，嚴重的骨骼和肌肉疼痛，鈣化防御或軟組織鈣化[13]。2021年中國《慢性腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐中國專家共識》關于SHPT手術指征建議：①臨床表現(xiàn)，包括骨痛、骨質(zhì)疏松、肌痛、皮膚瘙癢等嚴重影響生活質(zhì)量；②對鈣敏感受體激動劑、維生素D及其類似物等藥物抵抗，內(nèi)科治療無效的高鈣血癥或高磷血癥；③持續(xù)性iPTH＞800 pg/mL；④超聲檢查提示至少1個甲狀旁腺增大并且直徑＞1 cm或最大體積＞500 mm3或99m Tc-MIBI掃描顯示高密度濃縮影；⑤甲狀旁腺熱消融、無水乙醇注射等治療無效。符合①②④伴持續(xù)性iPTH＞600 pg/mL或②③④或④⑤均建議手術[14]。綜上，目前在SHPT的手術指征上，雖然不同指南標準和側(cè)重點有所差異，但總體仍圍繞生化指標異常、藥物耐藥、疾病癥狀和影像學證據(jù)等四方面展開。在臨床工作中我們需參考指南，根據(jù)實際情況和患者意愿對執(zhí)行方案進行靈活調(diào)整。

2 術前定位診斷

在胚胎發(fā)育過程中，甲狀旁腺隨著甲狀腺和胸腺下降，其位置和數(shù)目存在變異。文獻報道顯示3%到13%的個體中存在多余腺體，總數(shù)為5到8個不等，異位甲狀旁腺的發(fā)生率約為16%[15]。術前進行腺體準確定位是成功手術的關鍵。目前臨床常用的術前定位方法包括99m Tc-MIBI SPECT/CT顯像、超聲影像和CT成像[16]。其他方法包括4D-CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography, PETCT）、細針穿刺PTH檢驗（fine needle aspiration-PTH, FNA-PTH）等[17]。

超聲檢查具有無創(chuàng)、方便快捷、實時、可重復性好等優(yōu)勢，可較好反映腺體和周圍組織的毗鄰關系，診斷敏感度為76%～87%，準確度88%。但超聲結(jié)果依賴操作者的水平，對異位腺體和結(jié)節(jié)的鑒別診斷能力不強，對小腺體發(fā)現(xiàn)敏感度不足[18-19]。CT檢查的準確性依賴于腺體大小，腺體定位率46%～76%，能提供包括甲狀腺和淋巴結(jié)在內(nèi)的頸部解剖學結(jié)構(gòu)信息，尤其適合觀察異位腺體[20]。SPECT/CT結(jié)合功能代謝成像和解剖成像，通過99m Tc-MIBI甲狀旁腺濃聚檢測，和CT相比能更精準識別增生的甲狀旁腺[21]。在臨床實踐中，相比使用單一技術，采用多種檢測方法聯(lián)合使用顯然更具有價值。SUKAN等[22]和HIRAMITSU等[23]的研究均顯示超聲影像和99m Tc-MIBI SPECT/CT的組合在準確定位異常甲狀旁腺方面比單獨使用任一技術更具價值。另外研究也顯示99m Tc-MIBI SPECT/CT在異位腺體的定位和鑒別上較超聲存有優(yōu)勢[23]。PéRIé等[18]建議先行SPECT/CT掃描定位，以更好尋找異位和多余甲狀旁腺，然后再行超聲檢查，從而更有效提高腺體定位和手術成功率。

其他未得到廣泛使用的二線診斷手段有FNAPTH、4D-CT、PET-CT、MRI和選擇性靜脈采樣PTH測定。其中，F(xiàn)NA-PTH由于診斷參考范圍和上限臨界值沒有達成共識而較少被使用[24]。4D-CT與99m Tc-MIBI SPECT相比，具有相似的診斷準確性，但具有更高的輻射暴露[25]。PET-CT是近年來提出的新型功能成像方式，18F標記膽堿類似物以及11C-蛋氨酸標記PET可與4D-CT聯(lián)合用于復雜病例（例如再次手術的患者），缺點是成本較高，且示蹤劑獲取較為困難[26-27]。MRI成像能夠提供更多解剖細節(jié)，也可用于一線成像方法陰性或不確定的患者以及孕婦，但檢測敏感性低[28]。選擇性靜脈取樣PTH測定，在持續(xù)性或復發(fā)性SHPT患者中具有使用價值，缺點在于費用昂貴且需要有豐富血管造影經(jīng)驗的操作者，因此只有在非侵入性影像學檢查無法提供有效信息的情況下才建議采用[29]。

3 手術方式選擇

目前主流的外科術式包括SPTX、TPTX和TPTX+AT。SPTX切除范圍包括3個腺體和第4個腺體的1/2至5/6，TPTX切除所有已識別的腺體，TPTX+AT則在TPTX基礎上進行腺體自體移植[30]。外科醫(yī)師在術式選擇上需綜合考量短期SHPT持續(xù)存在或復發(fā)風險和長期患者的生活質(zhì)量。一項納入1 283例患者的研究表明在CKD透析患者中，TPTX優(yōu)于TPTX+AT，因為TPTX具有較低的術后復發(fā)率和持續(xù)率、再次手術率以及更短的手術時間，在頑固性SHPT和腎移植可能性小的患者中更具優(yōu)勢，但TPTX有相對高的甲狀旁腺減退和持續(xù)性低鈣血癥的風險[31]。也有學者傾向于行SPTX或TPTX+AT。一項納入13項研究包含1 589例CKD患者的薈萃分析表明，SPTX和TPTX+AT對血清鈣和PTH的影響相似，在癥狀改善率、復發(fā)或持續(xù)存在率以及再次手術率上差異無統(tǒng)計學意義[32]。相比于SPTX，TPTX+AT在SHPT病情復發(fā)時移植腺體易被精準快速定位，與頸部再探查相比，去除移植物更容易、更安全。對于腎移植術后SHPT未能糾正而術后預期復發(fā)率較低患者則首選SPTX，因為該術式保留殘余甲狀旁腺的原始血供，術后永久性低鈣血癥風險低[9，33]。不同甲狀旁腺手術方式的優(yōu)缺點及適合人群見表1。

表1 不同甲狀旁腺手術方式優(yōu)缺點及適合人群

4 術中監(jiān)測和定位

PTH的半衰期為3～5 min，因此術中PTH下降程度監(jiān)測有助于評估腺體切除程度。一項隨機對照研究顯示，當切除甲狀旁腺超過10 min，所獲取PTH結(jié)果對于評估腺體切除程度無益處，故采用術前至術后10 min PTH下降＞60%的標準來結(jié)束手術[34]。

當術中PTH下降不達標時，應當探查異位甲狀旁腺，以降低術后復發(fā)和二次手術概率。既往尋找辨認甲狀旁腺主要依靠外科醫(yī)師的經(jīng)驗，準確性較低。術中快速病理輔助辨認是金標準，但存在效率低、有創(chuàng)和操作反復的局限性。術中核素掃描定位因涉及放射危害和防護問題已較少使用。目前主流采用甲狀旁腺顯影技術，包括納米炭負顯影、亞甲藍顯影以及近紅外熒光成像等技術。納米炭具有安全、使用方便等特點，甲狀腺內(nèi)注射可清晰區(qū)分甲狀腺和甲狀旁腺，目前在甲狀腺切除術中用于識別和保護甲狀旁腺[35]。LI等[36]的一項研究顯示，在TPTX手術中，納米炭甲狀腺內(nèi)注射有助于縮短手術時間，提高甲狀旁腺定位的精準性和異位腺體識別率。亞甲藍顯影通過術前靜注亞甲藍使甲狀旁腺染色，此方法的腺體平均著色率在67%～100%，但使用過程存在的藥物不良反應及亞甲藍無色形態(tài)轉(zhuǎn)換導致識別率減弱在一定程度上限制了其使用[37]。術中近紅外激發(fā)熒光成像通過吲哚菁綠、5-氨基乙酰丙酸等有機物在甲狀旁腺和其他組織分布和代謝的

差異，在特定波長紅外線激發(fā)下產(chǎn)生熒光進行標記定位。其中，5-氨基乙酰丙酸因光毒性而限制了其應用，而吲哚菁綠因為安全性良好目前仍有使用，但也有研究提示吲哚箐綠組織分布特異性不足導致甲狀腺也激發(fā)熒光從而掩蓋甲狀旁腺熒光，存在組織分辨率不足的問題[38]。近年來發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺存在強烈的近紅外自發(fā)熒光，由此美國食品和藥物管理局批準了一種名為PTeyeTM的基于探針的近紅外自發(fā)熒光檢測系統(tǒng)，作為無標記術中甲狀旁腺識別輔助工具。該系統(tǒng)采用785 nm波長激光光源，總體識別準確率為92%～98%[39]。自體熒光成像識別克服了藥物激發(fā)成像缺點，但不足之處在于不能提供腺體活力信息，而這恰好能夠為吲哚菁綠成像所彌補。目前存在爭議的是，不同研究顯示病態(tài)腺體相比正常腺體，甲狀旁腺自發(fā)熒光分別出現(xiàn)了增強、相似以及減弱的現(xiàn)象，相互矛盾的結(jié)果或許暗示自發(fā)熒光理論并不成熟[40-42]。因此，目前近紅外自發(fā)熒光檢測設備用于甲狀旁腺定位依舊不能取代外科醫(yī)師經(jīng)驗，最終決策必須結(jié)合外科醫(yī)師的綜合判斷。

5 術后管理

5.1 低鈣血癥 低鈣血癥是SHPT患者接受PTX后的常見并發(fā)癥，可分為輕度（總血清鈣8.0～8.4 mg/dL）、中度（7.5～8.0 mg/dL）和重度（低于7.5 mg/dL）[43]。增生甲狀旁腺切除后PTH水平急劇下降，腸道鈣吸收減少而骨鈣沉積加速，血清鈣降低導致出現(xiàn)與低鈣相關神經(jīng)肌肉激惹性升高、周圍神經(jīng)感覺異常、呼吸肌強直性痙攣等癥狀?？焖賴乐囟志玫牡外}血癥也被稱為骨饑餓綜合征（hungry bone syndrome, HBS）。GOLDFARB等[44]的回顧性研究顯示，在接受PTX治療SHPT的79例患者中，27.8%發(fā)生了HBS，且大多數(shù)患者在手術后18 h內(nèi)就發(fā)展為HBS，嚴重延長了住院時間。KDIGO CKD骨代謝和疾病臨床實踐指南建議，在術后48～72 h內(nèi)，常規(guī)給予骨化三醇和鈣劑，并每4～6 h測量一次血游離鈣水平，此后每天兩次直至血鈣穩(wěn)定，建議每天共補充1.2～2.4 g元素鈣，補充骨化三醇2 μg，以保持正常的血游離鈣[7-8]。在出現(xiàn)重度低鈣血癥和低鈣相關癥狀時，可予1～2 mg/（kg·h）的速率靜脈補充10%葡萄糖酸鈣[13]。另有部分研究者認為術前預防性使用骨化三醇，有助于減少術后低鈣風險和縮短住院時間[45]。因此，在PTX后應常規(guī)予以監(jiān)測血鈣和PTH，及時補充鈣劑和活性維生素D3。對高風險人群，在術前應進行有效預測和評估，以減少HBS導致低鈣危象的發(fā)生。

5.2 術后持續(xù)性SHPT和復發(fā)性SHPT的外科處理 3種PTX手術方式盡管短期療效明確，但長期可能引起持續(xù)性SHPT或復發(fā)性SHPT。持續(xù)性SHPT定義為典型癥狀、實驗室參數(shù)和影像學征象在手術后6個月內(nèi)持續(xù)存在；復發(fā)性SHPT定義為6 個月后出現(xiàn)PTH升高以及癥狀和體征再現(xiàn)[20]。持續(xù)和復發(fā)性SHPT通常與殘留或種植的甲狀旁腺組織有關[46]。因此，相比再次手術，筆者更加強調(diào)在首次手術前，通過綜合運用超聲、CT及99m Tc-MIBI等影像學方法，獲得更加精準的術前甲狀旁腺定位，同時輔助術中甲狀旁腺顯像技術及術中血PTH測定，從而更好地提高手術切除甲狀旁腺的徹底性，減少因術前定位不準確，異位甲狀旁腺殘留等原因，造成SHPT術后持續(xù)和復發(fā)風險。此外，首次手術方式選擇上，相較TPTX，在接受SPTX或TPTX+AT的患者中復發(fā)性和持續(xù)性SHPT更為常見，因此需結(jié)合患者病情和自身意愿來選擇不同手術方式，以盡可能減少術后復發(fā)和再次手術風險。

目前尚無關于持續(xù)及復發(fā)性SHPT治療指南，對PTH控制目標值在實踐中也存在差異。部分學者使用PTH正常上限作為目標值，KDIGO指南選用PTH正常值上限的2～9倍作為目標值，日本透析學會則采納60～240 pg/mL作為控制目標范圍[8，13]。部分外科醫(yī)師依舊采納與首次手術指征相同的標準作為進行再次干預的標準。另外，在二次手術前，術前定位尤為重要。首先需鑒別復發(fā)或持續(xù)是移植腺體原因還是頸部殘留腺體原因。術前診斷試驗有助于判斷前臂自體移植物是否功能亢進。移植臂與對側(cè)臂引流血液中PTH測定有助于亢進腺體定位：如亢進腺體位于頸部，該比值小于2.0，如果在手臂，則比值大于2.0[20]。此外，Casanova試驗證實，對帶有甲狀旁腺移植物的手臂進行全缺血性阻斷是正確評估前臂移植物功能的一種有效方法[47]。ZHU等[48]回顧性分析證實復發(fā)性SHPT患者二次手術后血清iPTH、鈣、磷和堿性磷酸酶顯著降低，皮膚瘙癢、骨痛等臨床癥狀明顯改善。未發(fā)現(xiàn)出血或死亡等嚴重并發(fā)癥，并且隨訪6個月無復發(fā)。這表明再次手術對于持續(xù)性或復發(fā)性SHPT仍是一種安全有效的治療手段。

6 總結(jié)

綜上，我們總結(jié)了SHTP外科治療中有關手術指征、術前評估定位、手術方式選擇、術中定位和術后管理方面的證據(jù)和建議。我們認為，在外科治療的各個環(huán)節(jié)，都應始終以改善患者生存質(zhì)量為中心。藥物治療的發(fā)展雖然取得了進展，但在腎臟移植可能性較低的情況下，仍有大量SHTP患者最終需接受手術治療。手術指征把握需兼顧患者主觀癥狀和客觀指標，術前和術中定位技術選擇需綜合考量患者接受度、耐受性、檢查便捷性、準確性和無創(chuàng)性，手術方式選擇需結(jié)合患者接受移植可能性大小、術后復發(fā)率和并發(fā)癥風險，對生存和生活質(zhì)量改善機會進行綜合考慮。術中的PTH監(jiān)測有助于指導手術進行，術后電解質(zhì)的監(jiān)測和活性維生素D3的補充有助于減少持續(xù)性低鈣血癥的發(fā)生。此外，更準確的術前和術中成像技術有助于進一步降低復發(fā)率。對于持續(xù)性與復發(fā)性SHPT，再次手術仍是一種安全有效的治療手段。