張 彤，田 雪，左穎婷，鄭曼琪，張怡君，3，吳壽嶺，陳朔華，馬高亭，佟 旭，王安心，3，莫大鵬

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心，北京 100070；2.首都醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，北京 100069；3.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100070；4.河北省唐山市開灤總醫(yī)院心內(nèi)科，唐山 063000；5.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)介入中心，北京 100070

胰島素抵抗（insulin resistance，ⅠR）通過炎癥因子的產(chǎn)生和對內(nèi)皮損傷作用，被認為是導(dǎo)致動脈僵硬和心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素［1-3］。三酰甘油-葡萄糖指數(shù)（triglyceride-glucose index，TyG）可通過三酰甘油（triacylglycerol，TAG） 和空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平計算得出，已被認作ⅠR 的重要替代指標［4-5］。盡管大量研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與心腦血管疾病之間存在正向相關(guān)關(guān)系［6-7］，但10年動脈粥樣硬化心腦血管疾病 （10-years atherosclerotic cardiovascular disease，10-y ASCVD）風險項目并沒有將TyG指數(shù)納入到風險評估模型中［8］。然而，許多被歸為低ASCVD 風險的ⅠR個體仍有亞臨床動脈粥樣硬化，因此該類人群依然具有發(fā)生心腦血管疾病的風險。

一些相關(guān)的流行病學研究和meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)的增加可以增加心腦血管疾病的發(fā)生風險，包括動脈粥樣硬化、冠狀動脈硬化、冠狀動脈狹窄、癥狀性冠狀動脈疾病、高血壓以及代謝綜合征［7，9-11］。然而，既往研究結(jié)果［12-13］發(fā)現(xiàn)，在有無傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素（如糖尿病、高血壓、肥胖）人群中TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系不一致。這些研究結(jié)果說明TyG指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系可能受到其他傳統(tǒng)的心腦血管危險因素的影響。由此可見，有必要在沒有傳統(tǒng)心血管危險因素的人群中分析TyG指數(shù)與心腦血管疾病之間的關(guān)聯(lián)，以確定TyG指數(shù)是否為心腦血管疾病的獨立危險因素，從而為心腦血管疾病的預(yù)防提供一定的理論依據(jù)。

因此，本研究基于開灤隊列研究，在沒有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素的參與者中探討TyG指數(shù)高暴露組與低暴露組相比，是否會增加心腦血管疾病及其亞型的發(fā)生風險，并進一步研究TyG指數(shù)水平是否與心腦血管疾病及其亞型的發(fā)生相關(guān)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

開灤研究是一項基于人群的前瞻性隊列研究。本研究于2006年6月—2007年10月在中國唐山市開灤社區(qū)招募了101 510人（男性81 110人，女性20 400人），年齡范圍為18～98歲。納入標準：①基線未患心腦血管疾病者。②基線信息完成。排除標準：①缺少基線FBG 或TAG 指標者。②基線血脂水平異常者。③高血壓患者。④目前吸煙者。⑤糖尿病患者。最終納入32 532名心血管健康的研究對象，篩選流程如圖1。本研究涉及的所有試驗均已通過開灤總醫(yī)院和首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會倫理審核［批號：（2006）醫(yī)倫字5 號］。受試對象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

圖1 研究流程圖Fig 1 The flowchart of the study

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 調(diào)查內(nèi)容包括人口學特征、生活習慣、疾病史、用藥史、一般臨床檢查以及生化指標檢測等。人口學特征、生活習慣、疾病史、用藥史通過調(diào)查問卷收集。身高精確到0.1 cm，體質(zhì)量精確到0.1 kg，體質(zhì)指數(shù)［（body mass index，BMⅠ）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）］。血壓測量前受試者需靜坐5 min以上，采用手動血壓計和電子血壓計（大連歐姆龍有限公司，HEM-8102A）測量右側(cè)肱動脈血壓，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）以及舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）分別測量2次，如果2次測量值相差5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）則需要進行第3次測量。每次測量間隔1～2 min，取其平均值。

受試者空腹至少8 h，于體檢當日晨起采集肘靜脈血，離心后取血清檢測FBG、TAG、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）。所有血樣均在開灤醫(yī)院中心實驗室使用自動分析儀（日本東京日立747）進行檢測。FBG 采用己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶法測定，變異系數(shù)＜2.0%。采用酶比色法測定TC、TAG、LDL-C和HDL-C水平。TyG指數(shù)=ln［TAG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2］［14］。

1.2.2 主要結(jié)局及隨訪 本研究以心腦血管疾病（包括腦卒中與心肌梗死）為主要結(jié)局，研究隨訪至2019 年12 月31 日。為了檢索潛在的心血管疾病事件，本研究聯(lián)合唐山市社會保險和開灤總醫(yī)院，收集事件發(fā)生情況并進行中心化判讀。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準，基于臨床癥狀、計算機斷層掃描或磁共振成像獲得的圖像以及其他診斷報告進行卒中判定。基于心肌酶水平、癥狀、心電圖體征以及尸檢報告等進行心肌梗死判定。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用軟件SAS 9.4 進行統(tǒng)計分析?；€資料中符合正態(tài)分布的定量資料采用±s表示，組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的定量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；定性資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。雙側(cè)檢驗P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

根據(jù)TyG 指數(shù)水平將入選人群進行四分位分組，即Q1（＜7.20）、Q2（≥7.20～7.57）、Q3（≥7.57～7.96）以及Q4（≥7.96）組。使用事件率、千人年以及其95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）描述發(fā)生心腦血管疾病、卒中、心肌梗死事件的分布，采用Kaplan-Meier 曲線和log-rank 檢驗比較TyG 指數(shù)水平組間結(jié)局的累積發(fā)生率差異。將Q1組作為對照，采用逐步校正的Cox比例風險回歸分析各TyG指數(shù)水平組心血管疾病、卒中以及心肌梗死的風險。模型1校正年齡和性別，模型2 校正教育程度、收入、飲酒、體力活動、BMⅠ、SBP、DBP、TC 以及LDL-C水平。采用5 節(jié)點（第5、25、50、75 以及95 個百分位） 限制性立方樣條圖進一步研究TyG 指數(shù)水平與心腦血管疾病之間的關(guān)系，限制性立方樣條回歸模型中校正模型2 中的校正變量。為了測試研究結(jié)果的穩(wěn)健性，進行敏感性分析，排除了未達到預(yù)定義分類切割點但高于通常定義正常值的參與者：①LDL-C≥130 mg/dL。②SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg。③HDL-C＜50 mg/dL（女性）。

2 結(jié)果

2.1 基線特征

本研究共有32 532 名受試者［男性64.01%；平均年齡（48.26±12.89）歲］，TyG 指數(shù)平均水平為7.62±0.61。不同TyG 指數(shù)平均水平組之間，在年齡（P=0.000）、性別（P=0.000）、教育程度（P=0.000）、收入（P=0.000）、體育鍛煉（P=0.003）、飲酒（P=0.000）、BMⅠ（P=0.000）、SBP （P=0.000）、DBP（P=0.000）、FBG（P=0.000）、TC（P=0.000）、TAG（P=0.000）、HDL-C（P=0.000）、LDL-C（P=0.000）、10-y ASCVD （P=0.000） 等方面差異有統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 不同TyG指數(shù)水平組基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics among the different quartiles of TyG index

2.2 TyG指數(shù)與新發(fā)心腦血管疾病之間的關(guān)系

在中位隨訪12.97（12.67，13.17）年間，研究觀察到1 324 例心腦血管疾病，其中1 084 例腦卒中和255例心肌梗死。

心腦血管疾病的累積發(fā)生率在TyG 指數(shù)Q4 組最高，其次為Q3、Q2 以及Q1 組（圖2），千人年心腦血管事件發(fā)生率也隨著TyG 指數(shù)水平的升高而增加（表2），范圍從Q1 組2.17（95%CI1.90～2.48）增加至Q4 組4.52（95%CI4.13～4.96）。校正了其他混雜因素后，多因素Cox 回歸分析結(jié)果（表2）顯示，與TyG 指數(shù)Q1 組相比，Q2、Q3 以及Q4 組的人群新發(fā)心腦血管疾病的風險比（hazard ratio，HR）為1.16（95%CI0.97～1.38）、1.29（95%CI1.08～1.53）和1.60（95%CI1.35～1.90）。并且多變量調(diào)整限制性立方樣條回歸模型顯示TyG指數(shù)與心腦血管疾病發(fā)生風險之間呈J 型關(guān)聯(lián)，TyG 指數(shù)水平為7.00 時，心腦血管疾病的風險最低，高于該水平時心腦血管疾病的風險急劇上升（圖3）。

圖3 TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線Fig 3 Multivariable-adjusted association between TyG index and incident cardiovascular disease

表2 多因素Cox比例風險回歸模型分析TyG指數(shù)與新發(fā)心腦血管疾病Tab 2 Association between TyG index and incident cardiovascular disease by multivariable Cox proportional hazards model

圖2 不同TyG指數(shù)水平組新發(fā)心腦血管疾病累積發(fā)病率Fig 2 Kaplan-Meier curves of the association between TyG index and incident cardiovascular disease

在心腦血管疾病的亞型分析中，以腦卒中及心肌梗死為終點事件時發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果（表2），發(fā)生腦卒中及心肌梗死終點事件的風險比隨著TyG指數(shù)水平的升高而增加；與TyG指數(shù)Q1組相比，Q2組、Q3組以及Q4組的人群新發(fā)腦卒中的風險比為1.12（95%CI0.93～1.36）、1.21（95%CI1.00～1.46）和1.44（95%CI1.20～1.73），發(fā)生新發(fā)心肌梗死的風險比為1.32（95%CI0.84～2.06）、1.64（95%CI1.07～2.51）和2.41（95%CI1.60～3.65）。

2.3 敏感性分析

在排除了LDL-C≥130 mg/dL 的受試者（n=1 987），SBP≥130 mmHg 或DBP≥80 mmHg 的受試者（n=17 526），或HDL-C＜50 mg/dL 的女性受試者（n=2 001）后，分別進行敏感性分析，結(jié)果（表3）與初步分析結(jié)果相似，與TyG 指數(shù)Q1組相比，Q4組發(fā)生心腦血管疾病的風險比依次為1.59（95%CI1.34～1.90）、1.75 （95%CI1.30～2.36） 以及1.59 （95%CI1.34～1.89），發(fā)生腦卒中的風險比依次為1.43（95%CI1.18～1.73）、 1.58 （95%CI1.14～2.19） 以及1.43（95%CI1.19～1.73），發(fā)生心肌梗死的風險比依次為2.39（95%CI1.57～3.65）、2.30（95%CI1.13～4.69）以及2.37（95%CI1.57～3.59）。

表3 TyG指數(shù)與新發(fā)心血管疾病的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analyses for the association between TyG index and incident cardiovascular disease

2.4 性別亞組分析

將人群按照性別進行分層分析后，TyG 指數(shù)與心腦血管疾病、腦卒中及心肌梗死的關(guān)系在不同性別中一致，Q4 組相比于Q1 組均有較高的心腦血管疾病發(fā)生風險；性別與TyG 指數(shù)交互均無顯著意義（表4）。

表4 不同性別中TyG指數(shù)與新發(fā)心血管疾病的關(guān)聯(lián)分析Tab 4 Gender-specific association between TyG index and incident cardiovascular disease

3 討論

基于開灤前瞻性隊列研究，本研究發(fā)現(xiàn)在無傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素的健康個體中，隨著TyG指數(shù)水平的增加，心腦血管疾病的發(fā)生率隨之增加，并且在校正性別、年齡、BMⅠ、教育程度、收入水平、飲酒情況、TC 以及LDL-C 后，TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的正向關(guān)聯(lián)依然顯著。此外，限制性立方樣條曲線顯示TyG 指數(shù)與心腦血管疾病發(fā)生風險之間呈J 型關(guān)聯(lián)。以腦卒中及心肌梗死為終點事件時發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。性別分層結(jié)果顯示，性別與TyG指數(shù)無顯著交互作用，TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的關(guān)系在不同性別人群一致。這些結(jié)果均表明，TyG 指數(shù)可能是心腦血管疾病風險重要的評價指標。

大量證據(jù)支持TyG 指數(shù)與心腦血管疾病風險之間的聯(lián)系，即存在正向相關(guān)關(guān)系［6-7，15］，但是有研究顯示在不同人群中研究結(jié)果尚不一致。西班牙血管代謝（Vascular Metabolic CUN cohort，VMCUN）隊列研究發(fā)現(xiàn)，基線排除患有心腦血管疾病、1 型糖尿病或潛伏性自身免疫性糖尿病史、家族性高三酰甘油血癥、極端BMⅠ（＞45 kg/m2）的參與者后，較高水平的TyG 指數(shù)與心血管疾病風險增加顯著相關(guān)，而在基線時的2 型糖尿病或高血壓患者中未發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)和心腦血管疾病之間的任何關(guān)聯(lián)［12］。另一項中國的研究發(fā)現(xiàn)，TyG 指數(shù)和亞臨床心肌損傷（subclinical myocardial injury，SC-MⅠ） 之間存在正相關(guān)關(guān)系，而這種關(guān)系與患者是否患有糖尿病無關(guān)［13］。這些結(jié)果表明TyG 指數(shù)與心腦血管疾病的風險可能受到心腦血管危險因素的影響，然而這2 項流行病學研究都沒有排除帶有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素的參與者，沒有分析TyG 指數(shù)對心腦血管疾病的獨立貢獻。TyG 指數(shù)通過三酰甘油和空腹血糖水平計算得出，易受高脂血癥和糖尿病影響。在心腦血管疾病患者中應(yīng)用TyG 指數(shù)時應(yīng)嚴格控制傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素，否則不應(yīng)推斷出反向的因果關(guān)系。根據(jù)當前的定義，本研究排除具有傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素的個體，研究結(jié)果表明發(fā)現(xiàn)TyG 指數(shù)依然是心腦血管疾病的危險因素。本研究進一步強調(diào)了TyG 指數(shù)在心腦血管疾病發(fā)生過程中的重要作用。

TyG 指數(shù)升高增加心腦血管疾病發(fā)生風險的機制目前尚不明確。TyG 指數(shù)是ⅠR 的標志物［16-19］。此前，許多研究探索了ⅠR和心腦血管疾病之間的關(guān)系［20-21］。ⅠR 可引起葡萄糖代謝失衡，從而產(chǎn)生慢性高血糖，進而引發(fā)氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致細胞損傷；也可改變?nèi)碇|(zhì)代謝，從而導(dǎo)致血脂異常和血脂異常三聯(lián)征的發(fā)生，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成［4］，其具體的機制有待進一步研究。

開灤研究招募了大量基于人群的中國成年人，采用標準化方案進行數(shù)據(jù)收集，包括生活方式健康因素、代謝健康成分以及收入和教育等潛在混雜因素。此外，在長時間的隨訪期間，由受過培訓(xùn)的工作人員判斷和確定心腦血管疾病事件。盡管有這些優(yōu)勢，但也應(yīng)考慮到一些局限性：①研究隊列中男性比例偏高，女性的代表性不足，因此結(jié)果的可推廣性有限。但是本研究對人群進行性別分層分析，結(jié)果顯示，性別與TyG指數(shù)無顯著交互作用，TyG指數(shù)與結(jié)局在不同性別人群中關(guān)系一致，提示TyG水平增高在不同性別人群中均是心腦血管疾病的危險因素。②本研究關(guān)注的傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素不包括更難準確測量的行為風險因素，如理想飲食和體育活動。此外，對于特定的分類變量，如高血壓或高脂血癥，有不同的切點，本研究使用ASCVD 危險因素的較低分類切點進行了敏感性分析。③本研究由于樣本量較大、經(jīng)費有限，沒有測量胰島素水平，因此我們無法比較校正胰島素水平。

本研究發(fā)現(xiàn)，在無傳統(tǒng)心腦血管危險因素的個體中，隨著TyG指數(shù)的增加，心腦血管疾病發(fā)生的風險也會增加。本研究提示，在密切關(guān)注傳統(tǒng)心腦血管疾病危險因素的同時，應(yīng)當重視對無傳統(tǒng)心腦血管危險因素個體的TyG指數(shù)的一級預(yù)防，從而早期干預(yù)并防止心腦血管疾病進展。