菅輝玲，宋永順，劉 禹，胡 軍，高麗霞，許冠群

1. 新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院血液腫瘤科，克拉瑪依 834000；2. 新疆克拉瑪依市中心醫(yī)院檢驗科，克拉瑪依 834000；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院檢驗科，上海 200025

血管性血友?。╲on Willebrand disease，vWD）是一種血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）異常所導(dǎo)致的遺傳性出血性疾?。?］。vWF是一種大分子蛋白多聚體，主要通過同時結(jié)合血小板糖蛋白Ⅰbα和損傷部位暴露的膠原蛋白，介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁，從而加速止血。除此之外，vWF作為凝血因子Ⅷ載體，具有穩(wěn)定和保護Ⅷ因子的功能［2］。所以，vWF分泌障礙、多聚體組裝或者蛋白水解異常均會導(dǎo)致其濃度降低而影響血小板黏附、聚集功能，也會導(dǎo)致凝血因子Ⅷ活性降低，從而引起臨床出血表現(xiàn)。目前，有報道［3-4］顯示，該病可繼發(fā)于多種潛在疾病，例如漿細胞疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和骨髓增生性腫瘤。本文通過介紹1例以獲得性vWD出血為首發(fā)表現(xiàn)的華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）病例，提示臨床在診治WM 時需注意患者凝血功能變化，警惕獲得性vWD的發(fā)生。

1 臨床資料

1.1 患者基本情況

患者，男性，59 歲，2021 年4 月20 日因“反復(fù)皮膚黏膜出血3 年余”于上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院就診?；颊? 年多前無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)牙齦、嘴唇、鼻出血，體檢發(fā)現(xiàn)貧血及鏡下血尿，未予重視。2021年3月26日及2021年4月2日患者于外力作用左側(cè)鼻腔后出現(xiàn)鼻出血，難以自行止血，至上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院就診，予酚磺乙胺止血，明膠海綿填塞等治療后緩解。

1.2 診療經(jīng)過

經(jīng)血液科完善實驗室檢查顯示，患者活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）44.9 s（參考范圍22.3～38.7 s）、凝血因子Ⅷ活性24.6%（參考范圍50.0%～150.0%）、vWF 活性20.9%（參考范圍50.0%～150.0%）、vWF 抗原24.6%（參考范圍60.0%～150.0%）、二磷酸腺苷（2 μmol/L）誘導(dǎo)血小板聚集率12.0%（參考范圍53.6%±14.1%）、花生四烯酸（0.5 mmol/L）誘導(dǎo)血小板聚集率10.0%（參考范圍66.5%±12.7%）、膠原（2 μg/mL）誘導(dǎo)血小板聚集率20.0%（參考范圍67.3%±11.6%）、腎上腺素（0.4 μg/mL）誘導(dǎo)血小板聚集率14.0%（參考范圍54.3%±18.1%）、瑞斯托菌素（1.2 μg/mL）誘導(dǎo)血小板聚集率15.0% （參考范圍59.3%±20.4%），綜合vWF活性/vWF抗原＞0.7，考慮診斷為Ⅰ型vWD。

與此同時，該患者免疫球蛋白M（immunoglobulin M，ⅠgM）126.43 g/L（參考范圍0.3～2.2 g/L）；血清學蛋白電泳檢出M蛋白，免疫固定電泳證實為ⅠgM，κ型，臨床提示“WM可能”?？紤]患者需要血漿置換，建議先至腎病科就診。

2021 年4 月20 日就診腎病科，實驗室檢查指標顯示：血清白蛋白26 g/L（參考范圍35～55 g/L），血紅蛋白69 g/L（參考范圍120～160 g/L），24 h 尿蛋白852 mg/24 h（參考范圍24～150 mg/24 h），尿液免疫固定電泳提示本周蛋白，為κ型，游離κ輕鏈52.8 mg/L（參考范圍3.3～19.4 mg/L），游離λ輕鏈5.40 mg/L（參考范圍5.71～26.3 mg/L）。完善補體、自身免疫、肝炎病毒及結(jié)核等相關(guān)指標檢查，結(jié)果均為陰性。腹部平片未見明顯異常，B 超示雙腎未見明顯異常。住院期間給予血漿置換3 次，靜脈注射丙種球蛋白糾正低丙種球蛋白血癥，并給予纖維蛋白原靜脈滴注、低分子肝素鈣抗凝等治療后，患者病情平穩(wěn)。復(fù)查ⅠgM 44.77 g/L，血紅蛋白84 g/L，APTT 33.6 s。予以出院，患者繼續(xù)至血液科明確病理診斷。

2021 年5 月14 日就診血液科，行骨髓穿刺及活檢。骨髓涂片結(jié)果示：WM 骨髓象。骨髓流式細胞分析：以所有白細胞設(shè)門，骨髓中可見17%異常成熟小B 淋巴細胞，呈CD5（-）、CD10（-）、CD103（-）。骨髓活檢提示造血三系增生基本正常范圍，伴淋巴樣細胞、漿細胞樣細胞增生浸潤；結(jié)合免疫組織化學標記及基因檢查結(jié)果，符合淋巴漿細胞淋巴瘤骨髓侵犯。具體如下：腫瘤細胞CD20、CD79a、B淋巴細胞瘤-2 （B cell leukemia-2，BCL-2）、κ 輕鏈陽性，CD19、漿細胞抗體VS38C部分陽性，CD38、CD138、多發(fā)性骨髓瘤癌基因（multiple myeloma oncogene 1，MUM-1）、ⅠgG少數(shù)陽性，ⅠgM少數(shù)弱陽性，細胞增殖抗原Ki67＜10% 陽性，CD3、CD5、CD10、CD23、CD56、Cyclin D1、ⅠgA、ⅠgD、ⅠgE、BCL-6、λ 輕鏈均為陰性；外周血檢測到髓系分化因子88（myeloid differentiation primary response 88，MYD88）的L265P突變；外周血+蠟塊檢測到趨化因子C-X-C基元受體4（chemokine C-X-Cmotif receptor 4，CXCR4）基因變異，位點為c.1013C＞G，可導(dǎo)致p.S338*。2021 年5月25 日，血液科綜合考慮診斷該患者為WM，獲得性Ⅰ型vWD。該患者的WM 有治療指征，予伊布替尼單藥口服，規(guī)律用藥，患者無出血，囑其按期復(fù)診，準予出院。

患者2021 年8 月3 日至血液科復(fù)查顯示ⅠgM 89.7 g/L，提示伊布替尼單藥療效不佳。8月16日再次行骨髓穿刺，骨髓形態(tài)提示W(wǎng)M骨髓象，流式細胞分析結(jié)果：14.2%異常成熟小B淋巴細胞。再次給予3次血漿置換，復(fù)查ⅠgM 34.9 g/L，較前明顯下降。調(diào)整化學治療方案并于2021年8月25日給予第一療程伊布替尼+利妥昔單抗治療，2021年9月24日第二療程，檢測白細胞無下降，2021年10月19日、2021年11月16日先后行第三、四療程。2021 年12 月21 日入院復(fù)查ⅠgM 88.6 g/L，下降不明顯，故2021年12月28日方案調(diào)整為利妥昔單抗+苯達莫司汀。2022年1月11日檢查ⅠgM 61.23 g/L，APTT 32.4 s（正常），提示vWD 明顯改善?；颊咴诜e極治療過程中，未再出血。

2 討論

WM 是一種少見的惰性B 細胞淋巴瘤，伴有ⅠgM分泌，占淋巴漿細胞淋巴瘤總數(shù)的90%～95%。WM患者可能出現(xiàn)一系列造血組織浸潤相關(guān)的癥狀和（或）單克?、駁M 蛋白相關(guān)的癥狀，約有1/4 的患者初診時無癥狀，從而為它的診斷帶來一定難度［5］。近期部分報道發(fā)現(xiàn)，WM 臨床表現(xiàn)存在高度異質(zhì)性，常見癥狀［6-8］有：①腫瘤浸潤相關(guān)的癥狀，如肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、骨髓抑制等。②高黏滯綜合征，如出現(xiàn)視物模糊、頭痛、頭暈、耳鳴、下肢痛性痙攣、出血等癥狀。③單克?、駁M所導(dǎo)致的自身免疫效應(yīng)或副腫瘤綜合征，如冷蛋白血癥、冷凝集素病、神經(jīng)病變等。④沉積效應(yīng)，如繼發(fā)淀粉樣變、無定形物沉積等。本病例首發(fā)癥狀為出血的主要原因并非常見的高黏滯綜合征，而是由于vWF減少引起的Ⅰ型vWD所致。

2012 年，TREON 等［9］證實91%的WM 患者存在MYD88L265P基因突變。MYD88L265P基因突變是MYD88基因位于第5 個外顯子38182640 位點的T→C點突變，其導(dǎo)致了MYD88 蛋白TⅠR（toll/interleukin-1 receptor）區(qū)域的第265 位氨基酸——亮氨酸被脯氨酸所取代，有效地促進了淋巴漿細胞的惡性增殖。2014 年，HUNTER 等［10］發(fā)現(xiàn)CXCR4WHⅠM突變在WM患者中占27%。CXCR4WHⅠM突變是一種體突變，最為常見的是S338X 點突變，其中就包括本病例中的C→G，對于淋巴漿細胞的存活、跨內(nèi)皮細胞遷移歸巢及黏附于骨髓基質(zhì)都有重要作用。本病例為MYD88L265P與CXCR41013G雙突變，有研究［11］表明，雙突變患者的骨髓腫瘤負荷重、血清ⅠgM 水平高、起病時癥狀多。本病例初診時ⅠgM 高達126.43 g/L，以vWF 減少引起出血為臨床首發(fā)癥狀，進一步提示vWF 可被過高的單克隆免疫球蛋白負荷影響而無法發(fā)揮止血功能。

vWF 由巨核細胞及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，它作為凝血因子Ⅷ的載體，在血管損傷后血小板黏附以及與內(nèi)皮細胞的結(jié)合過程中發(fā)揮重要作用。當vWF 數(shù)量或質(zhì)量異常時便會出現(xiàn)出血癥狀。vWF 的缺乏可因其分泌障礙、多聚體組裝、蛋白水解異?；蚯宄铀俚仍蛩?。本病例原發(fā)疾病為WM，激增的單克隆免疫球蛋白可能會使vWF 蛋白水解及清除加速，從而繼發(fā)vWD。此時需要在改善癥狀的同時，治療原發(fā)病。本病例在積極治療WM 后，臨床未再出血以及APTT 的正常均提示vWD 的改善?？傊谠\斷vWD 過程中需要提高警惕，考慮是否有其他原發(fā)病，早期干預(yù)，避免誘發(fā)vWD 等疾病，從而提高患者生存質(zhì)量。