田晉帆 左惠娟 楊雪瑤 張麗君 雍婧雯 邢浩然 張東鳳 張明多賀毅 宋現(xiàn)濤

目前慢性完全閉塞（c h r o n i c t o t a l occlusion，CTO）病變的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）仍是介入領(lǐng)域的難點，CTO-PCI長期預(yù)后尚未取得一致結(jié)論。早期一些研究顯示，成功開通CTO病變提高患者生存率［1］。然而前瞻性隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與優(yōu)化藥物治療相比，成功開通CTO病變并未進一步改善患者的臨床預(yù)后［2-5］。由此對臨床醫(yī)師治療決策選擇產(chǎn)生一定困難。臨床中，CTO-PCI存在開通難、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高、射線劑量大等諸多特點，有相當(dāng)一部分患者初始選擇優(yōu)化藥物治療。初次開通失敗的患者由于二次開通難度進一步增加，且提高手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，有相當(dāng)一部分后續(xù)選擇藥物保守治療作為長期治療策略。目前，缺乏不同治療決策的患者長期預(yù)后的研究結(jié)果。為此，本研究回顧性收集2015年3月至2020年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院住院行冠狀動脈造影的CTO病變患者，并進行隨訪，評估成功開通CTO病變、優(yōu)化藥物治療對患者長期預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院2015年3月至2020年1月符合入組標準并完成第一階段隨訪的270例CTO病變患者，中位隨訪時間為26.3個月。CTO病變定義為冠狀動脈造影證實的血流中斷，心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級0級＞3個月。

納入標準：（1）于本院住院行冠狀動脈造影證實單支血管的CTO病變，合并（＞75%）或者不合并其他血管病變；（2）CTO病變血管或其他病變的血管限定為三支主要的冠狀動脈血管，或直徑大于2.5 mm的邊支血管；（3）合并多支血管病變，需對非CTO病變進行完全性血運重建。排除標準：（1）既往冠狀動脈旁路移植術(shù)史；（2）近3個月發(fā)生過明確的心肌梗死病史；（3）自身免疫性疾病或腫瘤；（4）對抗血小板藥物、他汀類藥物和肝素等抗凝劑過敏；（5）未對非CTO病變血管進行完全血運重建。按照是否合并其他血管病變，分為單支血管CTO病變及單支血管CTO合并多支血管病變。本研究方案經(jīng)過首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院倫理委員會批準（2020095X）。

1.2 終點事件定義

主要終點事件為主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。次級終點事件為全因死亡。MACE定義為心原性死亡、非致死性心肌梗死、非計劃性血運重建、支架內(nèi)再狹窄、心力衰竭、卒中。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，多重比較中的兩兩比較采用Bonferroni方法；非正態(tài)分布以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（率）表示，組間比較采用卡方檢驗；T＜5時，采用Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲線比較兩組無事件生存率。采用Cox回歸分析MACE發(fā)生的影響因素，以HR及95%CI表示。采用雙側(cè)檢驗，組間比較以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多重比較中的兩兩比較檢驗水準為0.0167。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入分析的研究對象共2 7 0 例，平均年齡（57.2±10.7）歲，男212例。中位隨訪時間26.3個月。成功開通CTO病變患者185例，CTO病變未開通患者85例（56例患者CTO病變開通失敗，29例患者初始選擇優(yōu)化藥物治療）。

單支血管C T O 病變患者153例，平均年齡（56.2±10.7）歲，男127例。成功開通CTO病變組102例，CTO病變未開通51例（CTO病變開通失敗組30例，初始優(yōu)化藥物治療組21例）。成功開通CTO病變組與CTO病變開通失敗組相比，年齡、性別、吸煙史、既往病史（高血壓病、糖尿病、腎功能不全）等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；化驗指標及心功能（左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積）的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。成功開通CTO病變組與初始優(yōu)化藥物治療組上述資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。CTO病變開通失敗組既往PCI比例高于成功開通CTO病變組（53.3%比27.5%，P=0.008，表1）。單支血管CTO合并多支血管病變患者117例，平均年齡（58.4±10.7）歲，男85例。成功開通CTO病變組83例，CTO病變未開通34例（CTO病變開通失敗組26例，初始優(yōu)化藥物治療組8例）。成功開通CTO病變組與CTO病變開通失敗組相比，年齡、性別、吸煙史、既往病史（高血壓病、糖尿病、腎功能不全、既往PCI史）、化驗指標及心功能（左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積）等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；成功開通CTO病變組與初始優(yōu)化藥物治療組既往病史、心功能、化驗指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

表1 患者基礎(chǔ)資料比較

2.2 單支血管CTO病變和單支血管CTO合并多支血管病變不同治療方式長期MACE及死亡率比較

在納入患者中，總體MACE發(fā)生率為14.8%（40/270），全因死亡率為1.9%（5/270）。在進行Kaplan-Meier生存曲線比較時，將CTO病變開通失敗及初始優(yōu)化藥物治療合并為未開通CTO病變。對于單支血管C T O 病變患者，M A C E發(fā)生率為11.1%（17/153），全因死亡率為2.0%（3/153）。與未開通CTO病變相比，成功開通CTO組未減少患者長期M A C E 發(fā)生率（L o g r a n kχ2=0.017，P=0.896，圖1）及全因死亡率（Log rankχ2=1.032，P=0.310，圖2）。對于單支血管CTO合并多支血管病變患者，MACE發(fā)生率為19.7%（23/117），全因死亡率為1.7%（2/117）。經(jīng)過Kaplan-Meier檢驗，與未開通CTO病變相比，成功開通CTO組未顯示出降低長期MACE發(fā)生率（Log rankχ2=2.612，P=0.106，圖3）及全因死亡率（Log rankχ2=0.851，P=0.356，圖4）的優(yōu)勢。

圖1 Kaplan-Meier 曲線比較成功開通CTO 病變和未開通CTO 病變對單支血管CTO 病變患者長期MACE 的影響

圖2 Kaplan-Meier 曲線比較成功開通CTO 病變和未開通CTO 病變對單支血管CTO 病變患者長期全因死亡的影響

圖3 Kaplan-Meier 曲線比較成功開通CTO 病變和未開通CTO 病變對單支血管CTO 合并多支血管病變患者長期MACE 的影響

圖4 Kaplan-Meier 曲線比較成功開通CTO 病變和未開通CTO 病變對單支血管 CTO 合并多支血管病變患者長期全因死亡的影響

2.3 單支血管CTO病變和單支血管CTO合并多支血管病變MACE的影響因素分析

對于單支血管C TO 病變患者，C o x回歸單因素分析顯示，對比成功開通C TO病變，未開通CTO病變不增加患者MACE發(fā)生率（HR0.456，95%CI0.101～2.065，P=0.308，表2）及全因死亡率（HR2.375， 95%CI0.148～38.000，P=0.541，表3）；對比成功開通CTO病變，初始優(yōu)化藥物治療不影響患者MACE發(fā)生率（HR1.995，95%CI0.620～6.170，P=0.253，表2）及全因死亡率（HR5.098，95%CI0.317～82.041，P=0.251，表3）。在校正年齡、性別、高血壓病、糖尿病、既往PCI史的影響，與成功開通CTO病變相比，CTO病變開通失敗不影響患者長期MACE發(fā)生率（HR0.442，95%CI0.096～2.048，P=0.297，表2）及全因死亡率（HR1.882，95%CI0.113～31.415，P=0.660，表3）；初始優(yōu)化藥物治療不影響患者MACE發(fā)生率（HR2.139，95%CI0.660～6.937，P=0.205，表2）及全因死亡率（HR9.423，95%CI0.325～273.251，P=0.192，表3）。

表2 單支血管CTO 病變患者MACE 影響因素的Cox 回歸分析

表3 單支血管 CTO 病變患者全因死亡影響因素的Cox 回歸分析

對于單支血管C T O 合并多支血管病變患者，Cox回歸單因素分析顯示，與成功開通CTO病變相比，CTO病變開通失?。℉R0.161，95%CI0.022～1.200，P=0.075）或初始優(yōu)化藥物治療（HR1.209，95%CI0.282～5.194，P=0.798）不影響患者長期MACE發(fā)生率。校正年齡、性別、高血壓病、糖尿病、既往PCI史的影響，與成功開通CTO病變相比，CTO病變開通失敗（HR0.151，95%CI0.020～1.132，P=0.066）或初始優(yōu)化藥物治療（HR1.365，95%CI0.303～6.147，P=0.685）不影響患者長期MACE發(fā)生率，見表4。

表4 單支血管CTO 合并多支血管病變患者MACE 影響因素的Cox 回歸分析

3 討論

本研究對比成功開通CTO病變與未開通CTO病變對患者長期預(yù)后的影響。結(jié)果顯示：對于單支血管CTO病變或單支血管CTO合并多支血管病變的患者，CTO病變開通失敗或優(yōu)化藥物治療未增加MACE及全因死亡率。

既往對比優(yōu)化藥物治療，成功開通CTO病變的獲益結(jié)論不一致。在早期注冊研究中，與藥物保守治療相比，成功開通CTO病變減少心原性死亡、急性心肌梗死及再住院率［6］。一項傾向性匹配研究顯示［7］，與優(yōu)化藥物治療相比，成功開通CTO病變有較高的靶血管血運重建率，但減少死亡率及心肌梗死發(fā)生率。而新近的國外注冊研究DECISION-CTO［4］、EuroCTO［2］以及EXPLORE［8］表明，與優(yōu)化藥物治療相比，成功開通CTO病變并未顯示出減少MACE的優(yōu)勢。目前現(xiàn)有隨機對照研究中，有相當(dāng)一部分患者CTO病變開通失敗，以優(yōu)化藥物治療作為長期治療方案。而對于初始選擇優(yōu)化藥物治療的患者，如仍有臨床癥狀，可能再次開通CTO病變，存在較為嚴重的組間交叉［4］。此外，對比開通成功及失敗的研究中，開通失敗的患者血管病變可能更重，因此，對于開通CTO病變的預(yù)后評價仍受到限制。此外，既往對比CTO病變開通成功及失敗的研究，對于成功CTO病變開通的獲益同樣存在爭議［9-11］。

目前的臨床隨機對照研究有相當(dāng)一部分納入人群在入組前已經(jīng)對非CTO病變進行PCI，如在DECISION-CTO研究［4］中，納入的患者如合并多支血管病變，在入組前已完成對非閉塞病變的PCI。因此，缺乏對于多支血管病變是否開通CTO病變的研究。

我國對于CTO病變的治療及研究現(xiàn)狀存在如下問題：（1）在國內(nèi)開展對于初始CTO病變開通及優(yōu)化藥物治療的隨機對照研究難度較大；（2）在臨床中，初始選擇CTO病變開通的患者，仍存在開通失敗的可能，開通失敗增加再次開通的難度；（3）CTO病變患者往往合并多支血管病變，對于合并多支血管病變的情況，CTO-PCI是否可以進一步改善預(yù)后仍未明確；（4）對于初始是否選擇對CTO病變血管的PCI，存在醫(yī)師與患者共同決定模式?？傊?，目前國內(nèi)仍缺乏對于CTO-PCI如何影響預(yù)后的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究顯示，無論對于單支CTO病變的患者合并或不合并多支血管病變，成功的CTO-PCI未減少長期MACE，這與目前的隨機對照研究DECISIONCTO［4］及EuroCTO［2］結(jié)果相一致。但本研究具有以下幾方面特點：（1）納入的對象既包括單支血管CTO病變的患者，也包括單支血管CTO合并多支血管病變的患者；（2）分別在單支血管CTO病變患者和合并多支血管病變的患者中對比CTO病變開通成功與開通失敗，以及CTO病變開通成功與初始優(yōu)化藥物治療對MACE及全因死亡率的影響。為我國CTO-PCI的預(yù)后提供了本中心的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究的局限性：本研究為單中心、回顧性隊列研究，樣本量小，未能將潛在的所有臨床影響因素納入。目前仍在持續(xù)錄入，隨著臨床數(shù)據(jù)的累積，未來會進一步做出數(shù)據(jù)補充，對CTO病變開通的預(yù)后深入研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突