冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變合并左心室收縮功能不全的治療進(jìn)展

張宇超 吳錚 王韶屏 柳景華

慢性完全閉塞（chronic total occlusion，CTO）病變被稱為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）領(lǐng)域的“最后堡壘”。在過去的20年中，隨著重視程度的提升、研究的深入、經(jīng)驗(yàn)的積累以及器械的改進(jìn)，CTO-PCI的手術(shù)成功率顯著提高，不良事件發(fā)生率逐步降低［1］。目前，CTO-PCI已成為當(dāng)前介入心臟病學(xué)的一個(gè)重要分支學(xué)科。CTO病變可以存在于各種臨床場景中，如合并左心室收縮功能不全（left ventricular systolic dysfunction，LVSD）。對于該類型患者的診療應(yīng)結(jié)合整體臨床狀況做出決定［2］。

已有薈萃分析證明，成功開通CTO病變能夠改善患者左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），減少左心室收縮和舒張末期容積，改善左心室重構(gòu)并提高生存率［3-4］。然而，基線時(shí)已經(jīng)存在的LVSD被證實(shí)是CTO病變開通后不良預(yù)后的預(yù)測因素，整體臨床狀況的復(fù)雜性與特殊性對這類患者的治療策略提出了挑戰(zhàn)［5-6］。本文結(jié)合當(dāng)前臨床研究，從CTO病變合并LVSD患者的人群特征、血運(yùn)重建的臨床獲益、治療策略的選擇以及優(yōu)化治療的途徑等幾方面作一綜述。

1 CTO病變合并LVSD患者的人群特征

在日常的診療活動(dòng)中CTO病變合并LVSD患者不在少數(shù)，在當(dāng)前大規(guī)模的CTO病變研究中占18%～25%［5，7-9］。不同于心功能正常者，合并LVSD的CTO病變患者更多主訴為呼吸困難，而非心絞痛［10］。高齡、吸煙、慢性腎病史、既往心力衰竭及心肌梗死史更常見，表明LVSD患者的一般情況更差［9-12］。這類患者的生活質(zhì)量往往較差，基礎(chǔ)用藥多，且頻繁地因心力衰竭入院治療［9］。CTO病變合并LVSD患者通常呈現(xiàn)出更為復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈造影特征：多支冠狀動(dòng)脈病變、多個(gè)CTO病變、較長的閉塞段以及較高的J-CTO評分評分［9-10，12］。值得注意的是，在對CTO病變合并LVSD患者進(jìn)行血管造影時(shí)，應(yīng)特別注意對比劑的用量，因這類人群更易發(fā)生對比劑腎?。?3］。COMMIT-HF研究［14］證實(shí)，在缺血性心力衰竭的患者中，CTO病變的存在與死亡率的顯著增加相關(guān)。在長期隨訪中，CTO病變合并LVSD患者的主要死因是心臟性猝死和終末期心力衰竭［15］。較差的一般狀況、復(fù)雜的血管特征以及不良預(yù)后是CTO病變合并LVSD患者的主要特點(diǎn)，也成為限制臨床醫(yī)師進(jìn)行血運(yùn)重建治療的重要因素。

2 CTO病變合并LVSD患者血運(yùn)重建的臨床獲益

隨著CTO病變血運(yùn)重建成功率的提高，越來越多的研究開始探索合并LVSD患者的再通獲益。一項(xiàng)納入436例CTO病變合并LVSD患者的隊(duì)列研究分析了最后1次隨訪或術(shù)后100個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)成功的CTO-PCI能顯著降低全因死亡（22.8%比28.9%，P=0.021）和心原性死亡（12.3%比17.3%，P=0.035）的發(fā)生率［7］。近年來隨著研究的深入，相繼開展的預(yù)后研究大多觀察到成功的血運(yùn)重建對于CTO病變合并LVSD患者生存率的改善，肯定了血運(yùn)重建治療為這類特殊人群帶來的生存益處［5，7，10，15-16］。盡管生存率是研究普遍關(guān)注的重點(diǎn)，然而作為患者最直觀的感受，生活質(zhì)量的改善成為評估獲益的另一指標(biāo)。一項(xiàng)來自O(shè)PEN-CTO病變注冊研究的分析通過量表評估了心功能與CTO-PCI術(shù)后健康狀況的關(guān)系。該項(xiàng)研究根據(jù)基線LVEF分為正常組（LVEF≥50%）、輕-中度降低組（30%≤LVEF＜50%）和重度降低組（LVEF＜30%），最終發(fā)現(xiàn)，不論基線LVEF如何，成功的CTO-PCI后均觀察到西雅圖心絞痛量表總體評分的凈增加，分別為（27.1±20.4）分、（26.7±21.2）分和（20.3±18.1）分，然而LVEF重度降低組的西雅圖心絞痛量表總體改善程度（-5.2分，95%CI-9.0～-1.5分，P=0.01）和Rose呼吸困難量表改善程度（+0.5分，95%CI0.1～0.8分，P=0.01）卻不及心功能正常者［11］。如前所述，合并LVSD的患者有著更多影響生活質(zhì)量的合并癥，長期缺血所致的心肌病可能無法完全得到糾正，這些因素客觀上限制了合并LVSD的CTO病變患者達(dá)到更好的健康狀態(tài)。雖然這一亞組人群的疾病負(fù)擔(dān)較重，相比于心功能正常者改善空間有限，但是從整體健康改善的角度出發(fā)，對CTO病變合并LVSD的患者進(jìn)行積極血運(yùn)重建仍是有益的。

除了對于生存率和生活質(zhì)量影響的探索外，能否改善左心室功能也成為當(dāng)前學(xué)術(shù)界爭議的焦點(diǎn)之一。由于病變復(fù)雜且基礎(chǔ)條件差，在LVSD患者中開展CTO-PCI被認(rèn)為與較低的技術(shù)成功率相關(guān)，因而術(shù)者往往不愿嘗試，進(jìn)而趨于保守治療或轉(zhuǎn)診外科行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）［17］。Galassi等［10］開展了一項(xiàng)前瞻性、多中心研究，評估了LVEF對CTO-PCI成功率及預(yù)后的影響。結(jié)果表明，LVEF≤35%的CTO病變患者獲得了91.7%的手術(shù)成功率，與LVEF保留的患者相當(dāng)，不僅改善了癥狀和生存率，更顯著糾正了LVEF［（29.1±3.4）%比（41.6±7.9）%，P＜0.001］。研究證實(shí)了CTO-PCI在LVSD患者中開展的安全性及有效性，強(qiáng)調(diào)了低LVEF并非手術(shù)失敗的預(yù)測因素。另一項(xiàng)納入2735例CTO病變患者、涵蓋34項(xiàng)研究的薈萃分析［4］顯示，在加權(quán)平均隨訪時(shí)間7.9個(gè)月的觀察期內(nèi)，成功的CTOPCI可改善左心室重構(gòu)，相較于LVEF正常者，合并LVSD患者的LVEF得到了顯著改善（5%比2.6%，P=0.003）。早年間另一項(xiàng)薈萃分析［3］也證實(shí)，成功的CTO-PCI可改善左心室重構(gòu)。遺憾的是，這2項(xiàng)薈萃分析的主要來源是觀察性研究。

EXPLORE研究［18］基于直接PCI開通急性ST段抬高型心肌梗死的人群，旨在比較開通非梗死動(dòng)脈相關(guān)CTO病變和保守治療所帶來的獲益，是第1個(gè)以左心室功能參數(shù)為主要終點(diǎn)的隨機(jī)對照試驗(yàn)。在術(shù)后4個(gè)月隨訪時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)開通非梗死動(dòng)脈相關(guān)CTO病變在冠狀動(dòng)脈事件上的差異，兩組間通過心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance，CMR）得出的LVEF及左心室舒張末期容積仍未見顯著差異。在亞組分析中，僅接受左前降支CTO-PCI的LVEF可見改善（47.2%比40.4%，P=0.02），而LVSD并非不同策略下LVEF和左心室舒張末期容積改善的影響因素。REVASC研究［19］是另一項(xiàng)評估CTO-PCI是否改善左心室功能的隨機(jī)對照試驗(yàn)。該研究中成功的CTO-PCI雖然減少了隨訪12個(gè)月時(shí)的不良冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率，但是在隨訪6個(gè)月時(shí)并未發(fā)現(xiàn)左心室功能參數(shù)的明顯改觀，在亞組分析中也沒有觀察到LVSD與血運(yùn)重建后左心室功能改善的相關(guān)性。

隨機(jī)對照試驗(yàn)與觀察性研究得出的結(jié)論不一致的原因可能是多方面的。除入組標(biāo)準(zhǔn)等試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同外，這2項(xiàng)隨機(jī)對照研究均采用CMR評估LVEF，而最近有學(xué)者報(bào)道了超聲心動(dòng)圖與CMR在量化左心室功能方面的差異［20］。此外，隨訪時(shí)間也是關(guān)鍵因素?；谧笮氖夜δ苷系K的增強(qiáng)CMR研究探討了冬眠心肌血運(yùn)重建后功能恢復(fù)的時(shí)間進(jìn)程。延遲恢復(fù)的現(xiàn)象在成功血運(yùn)重建的冬眠心肌中相對常見，心肌功能改善的時(shí)間也相當(dāng)漫長。功能恢復(fù)一般開始于術(shù)后3～6個(gè)月，這一改善在術(shù)后24個(gè)月或更久的時(shí)間內(nèi)持續(xù)存在，尤其在廣泛延遲強(qiáng)化的心肌節(jié)段和嚴(yán)重基線收縮功能障礙的患者中，心功能的恢復(fù)會(huì)進(jìn)一步延遲［21-22］。因此從長遠(yuǎn)來看，對于CTO病變合并LVSD的患者，在具有一定量存活心肌的情況下，積極血運(yùn)重建治療有助于改善LVEF和左心室重構(gòu)，進(jìn)而改善臨床結(jié)局。目前關(guān)于CTO-PCI對局部和整體左心室功能長期影響的研究較少，尤其對于基線時(shí)LVSD的人群，尚需大規(guī)模隨機(jī)對照研究豐富臨床證據(jù)。

3 CTO病變合并LVSD患者治療策略的選擇

3.1 優(yōu)化藥物治療（optimal medical therapy，OMT）

盡管有越來越多的證據(jù)表明血運(yùn)重建可以帶來生活質(zhì)量和生存率上的益處，但關(guān)于CTO病變患者最佳治療的爭論從未停止［8，18，23-26］。當(dāng)前對于CTO病變的治療策略主要有三種：OMT、CABG、PCI。其中，OMT是任何一種治療策略的基石，貫穿CTO病變疾病管理的全程。實(shí)際上，由于CTO病變更為復(fù)雜、開通難度較高、并發(fā)癥相對高發(fā)、預(yù)后存在爭議等原因，作為保守治療方式的OMT仍然是眾多CTO病變患者的最終治療策略，這一現(xiàn)象在LVSD患者中尤為明顯［5］。一項(xiàng)納入5項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析［26］評估了OMT與CTO-PCI的預(yù)后差異，結(jié)果表明，血運(yùn)重建并未改善死亡率，也未改善左心室功能，提示OMT似乎可被視為一種治療CTO病變的安全策略。EUROCTO研究［23］以及DECISION-CTO研究［24］是近年來規(guī)模較大的比較PCI與OMT治療CTO病變的療效的隨機(jī)對照研究。不同于既往觀察性研究的結(jié)果，這2項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究得出的結(jié)論令人深思：在觀察期內(nèi)，相較于OMT，CTO-PCI并未降低患者的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生率。由于隨機(jī)對照試驗(yàn)的證據(jù)級別較高，再次奠定了OMT在CTO病變疾病管理中的基石地位。然而這2項(xiàng)研究均低于計(jì)劃規(guī)模，影響了統(tǒng)計(jì)功效，此外入組的患者病情較輕，組間高交叉率等情況影響了對于結(jié)果的解釋，導(dǎo)致CTO-PCI策略的真實(shí)效果可能被低估。

如今，改善癥狀已經(jīng)不能滿足當(dāng)前的治療需求，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)和防止進(jìn)一步進(jìn)展已成為LVSD的主要治療目標(biāo)［27］。在LVEF減低的患者中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）、β受體阻滯劑（β-blocker，BB）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）和血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor blocker-neprilysin inhibitor，ARNI）應(yīng)用的頻率更高，這些藥物通過改善血管功能、調(diào)節(jié)心功能不全的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)等改善LVEF并減少不良預(yù)后，優(yōu)化了治療［5，9］。藥物聯(lián)合治療能為LVSD患者帶來更好的臨床獲益。一項(xiàng)納入57項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)狀薈萃分析［28］顯示，ARNI+BB+MRA和ARB+BB+MRA的組合能最大程度地降低LVSD患者的死亡率。在改善LVEF方面，ARNI+BB、ARB+BB、ARNI+BB+MRA和ARB+BB+MRA被證明是改善LVEF最好的雙聯(lián)和三聯(lián)治療方案［27］。其中，ARNI通過解決腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和對利鈉肽敏感性的降低這兩個(gè)病理生理機(jī)制，顯著降低LVSD患者的全因死亡率和心力衰竭再入院率［29］，與BB和MRA聯(lián)用，成為了新的“金三角”治療方案［27］。近年來不斷有新型藥物投入臨床使用，如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor，SGLT2i）與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑，在心力衰竭患者藥物治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)中展現(xiàn)出降低心血管事件和減少住院率的顯著優(yōu)勢，成為OMT的新興力量［30-31］。在2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭指南［32］中，SGLT2i由于降低死亡率的證據(jù)充分，被推薦作為射血分?jǐn)?shù)減低性心力衰竭的基礎(chǔ)治療。此外，一些新的靶點(diǎn)，如血漿前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK-9）水平，被證實(shí)與外周動(dòng)脈CTO病變的數(shù)量顯著相關(guān)［33］。而一項(xiàng)基于中國人群的真實(shí)世界研究表明，PCSK-9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物能夠顯著降低極高危冠心病患者的低密度脂蛋白水平［34］。因此，在冠狀動(dòng)脈CTO病變患者中，尤其在合并LVSD這類高危復(fù)雜的患者中，PCSK-9抑制劑的應(yīng)用值得關(guān)注。必須指出，當(dāng)前臨床實(shí)踐與指南建議的藥物治療方案仍存在較大差距，按照指南推薦的適應(yīng)證用藥且達(dá)到推薦目標(biāo)劑量的患者僅占1%［35］。在將來的臨床診療中，迫切需要提高基于指南的藥物使用策略，逆轉(zhuǎn)重構(gòu)和改善預(yù)后的新型藥物在CTO病變合并LVSD患者中的應(yīng)用表現(xiàn)同樣值得期待。

3.2 CABG

CTO病變的外科治療是實(shí)現(xiàn)血運(yùn)重建的經(jīng)典策略。既往STICH研究［36］比較了LVEF減低的缺血性心肌病患者隨機(jī)接受OMT或OMT+CABG治療的預(yù)后。在這項(xiàng)中位隨訪時(shí)間56個(gè)月的隨機(jī)對照研究中，就全因死亡這一主要終點(diǎn)而言，兩組間無顯著差異。STICHS研究［37］在STICH研究的基礎(chǔ)上將中位隨訪時(shí)間延長到9.8年，CABG在減少全因死亡方面帶來的生存益處得以顯現(xiàn)（HR0.84，95%CI0.73～0.97，P=0.02）。最近的研究報(bào)道了CABG在CTO病變合并LVSD患者的治療中展現(xiàn)出的預(yù)后益處。Ishida等［15］開展了一項(xiàng)納入256例LVEF＜40%的CTO病變患者的預(yù)后研究，其中150例（58.6%）、64例（25.0%）和42例（16.4%）患者分別接受了OMT、PCI和CABG治療。在長期隨訪中，OMT組全因死亡和心原性死亡的發(fā)生率顯著高于PCI及CABG組（全因死亡：40.7%比21.9%比11.9%，P＜0.001；心原性死亡：33.3%比15.6%比9.5%，P＜0.001），其中，接受CABG的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最低，且CABG在多變量Cox分析時(shí)被證明與全因死亡和心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低獨(dú)立相關(guān)。該研究首次證實(shí)了在CTO病變合并LVSD患者中CABG治療的優(yōu)勢。近年來CABG的結(jié)局改善可能得益于心肌保護(hù)技術(shù)、手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累、圍術(shù)期護(hù)理的提升以及左乳內(nèi)動(dòng)脈移植的廣泛使用［37］。然而CTO病變不同于普通的冠狀動(dòng)脈病變，閉塞段以遠(yuǎn)手術(shù)靶點(diǎn)的負(fù)性重塑以及彌漫性病變?yōu)檠芘月烽L期的通暢性帶來了獨(dú)特挑戰(zhàn)，術(shù)后長期結(jié)果如何尚有待進(jìn)一步研究［38］。此外，病變冠狀動(dòng)脈的數(shù)量也是影響治療策略的因素。對多支冠狀動(dòng)脈病變血運(yùn)重建時(shí)，CABG因顯示出術(shù)后生存率的明顯改善而備受推崇；但是對于單支病變來說，PCI或可作為首選策略［8，39］。近年來，隨著非體外循環(huán)CABG和雜交手術(shù)的開展，有望在更小的創(chuàng)傷下為復(fù)雜冠心病患者提供更加安全可靠的解決方案［40］。目前CABG治療CTO病變合并LVSD的臨床研究較少，尚需大規(guī)模研究為CABG策略提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 PCI

CTO病變被認(rèn)為是介入心臟病學(xué)中最復(fù)雜的冠狀動(dòng)脈病變。由于閉塞血管不顯影，因此為介入操作帶來了極大挑戰(zhàn)。CTO病變也被視為晚期動(dòng)脈硬化的標(biāo)志，鈍性斷端、閉塞長度、分叉病變、鈣化病變、負(fù)性重塑、彌漫性病變等復(fù)雜因素有別于一般的冠狀動(dòng)脈病變［38］。近年來，復(fù)合策略、專用設(shè)備等大大提高了CTO-PCI的成功率和安全性，然而由于LVSD患者心肌能量異常和血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，即使經(jīng)驗(yàn)豐富的術(shù)者在面對這類CTO病變病例時(shí)也不敢輕視，尤其在逆向開通病變時(shí)，逆行器械可阻塞側(cè)支血流或損傷血管，進(jìn)而導(dǎo)致缺血事件，因此務(wù)必提高警惕［38］。

伴隨著介入技術(shù)的進(jìn)步，復(fù)雜的CTO病變逐步被攻克，然而片面追求技術(shù)成功而忽略臨床評價(jià)的現(xiàn)象值得引起重視。目前，對合并LVSD的患者行CTO-PCI的有效性尚存爭議。一項(xiàng)研究比較了在LVEF降低和保留的CTO病變患者中行CTO-PCI的5年隨訪結(jié)果。結(jié)果表明，對于接受了成功的CTO-PCI的患者，基線時(shí)較低的LVEF與術(shù)后心血管事件并無顯著關(guān)聯(lián)，表明積極介入治療是這一類特殊高危人群的有效治療策略［12］。然而，Guo等［9］通過比較LVEF分層后接受CTO-PCI或OMT的患者預(yù)后，發(fā)現(xiàn)在中位2.6年的隨訪中，成功的CTO-PCI能夠降低左心室收縮功能保留CTO病變患者的MACE發(fā)生率（14.2%比23.9%，HR0.63，95%CI0.48～0.83，P=0.001），卻并不能改善LVSD患者的預(yù)后（29.6%比28.9%，HR1.05，95%CI0.71～1.56，P=0.792），因此對合并LVSD患者的CTO-PCI持謹(jǐn)慎態(tài)度。

對于合并LVSD患者介入治療獲益的爭論仍在繼續(xù)，而CTO-PCI的生存獲益可能需要更長的觀察期才能證明。在成功的CTO-PCI后，原閉塞血管的血流量和微血管功能并不會(huì)立即恢復(fù)正常，但會(huì)隨著時(shí)間的推移而顯著改善［41］。既往一項(xiàng)為期10年的隨訪研究評估了CTO-PCI與OMT治療的預(yù)后，在前3年的隨訪期內(nèi)并未觀察到PCI與OMT帶來的預(yù)后差異；然而在第3～10年，CTO-PCI帶來的臨床獲益開始顯現(xiàn)，積極的血運(yùn)重建能全方面地降低MACE的發(fā)生率［25］。積極的血運(yùn)重建進(jìn)而改善預(yù)后的因素可能是多方面的：血流儲備分?jǐn)?shù)與MACE密切相關(guān)，成功開通閉塞病變能夠帶來冠狀動(dòng)脈血流儲備分?jǐn)?shù)的改善，因此減少心肌梗死等不良事件的發(fā)生；CTO病變患者往往有著豐富的側(cè)支循環(huán)，在開通了閉塞病變后，側(cè)支循環(huán)實(shí)際上也尚未完全退化［42］，開通的供體血管與側(cè)支循環(huán)一同建立心肌血供，即使冠狀動(dòng)脈再度發(fā)生閉塞，良好的側(cè)支循環(huán)可以再度被募集，進(jìn)而使供血心肌得到一定程度的代償。最近另一項(xiàng)納入2173例CTO病變患者的多中心觀察性研究比較了是否合并LVSD兩組患者接受成功CTO-PCI和OMT的結(jié)局差異。研究發(fā)現(xiàn)，不論LVEF如何，成功的血運(yùn)重建均能減少全因死亡和非致死性心肌梗死的發(fā)生率。當(dāng)進(jìn)一步分析短期和遠(yuǎn)期預(yù)后時(shí)，發(fā)現(xiàn)CTO-PCI為合并LVSD的患者帶來了更大的生存獲益，且隨著時(shí)間的推移而顯著增加［5］。必須承認(rèn)，CTO病變的技術(shù)進(jìn)步是日新月異的，當(dāng)今的成就與起步的艱辛不可同日而語，即使對于CTO病變合并LVSD的患者，現(xiàn)有技術(shù)足以實(shí)現(xiàn)完全血運(yùn)重建，并為改善生存率做出積極嘗試［7］。然而，現(xiàn)階段我們?nèi)匀缓茈y確定哪些CTO病變患者在成功的血運(yùn)重建后可以使受損的左心室功能得到恢復(fù)，找到那些有潛在獲益的患者是今后至關(guān)重要的研究方向［43］。近期REVIVED-BCIS2試驗(yàn)［44］已完成受試者招募，該前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究旨在比較LVEF≤35%且證實(shí)有存活心肌的復(fù)雜冠心病患者接受PCI+OMT或單純OMT的預(yù)后。研究結(jié)果將在2022年公布，有望為PCI應(yīng)用于LVSD患者的疾病管理中添加新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 CTO病變合并LVSD患者的優(yōu)化治療途徑

4.1 評估存活心肌

成功的血運(yùn)重建治療與良好的心血管結(jié)局和生活質(zhì)量的改善密切相關(guān)。針對CTO病變的血運(yùn)重建現(xiàn)已形成手術(shù)成功率較高且并發(fā)癥發(fā)生率較低的良好態(tài)勢［2］。然而，并非所有的CTO病變均有必要進(jìn)行血運(yùn)重建，確定哪些是能夠得益于血運(yùn)重建治療、具有恢復(fù)心功能潛力的患者是臨床決策中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。2018年ESC/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）指南［45］建議，在CTO病變存在節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常的情況下，在進(jìn)行血運(yùn)重建治療之前進(jìn)行存活心肌的評估。事實(shí)上，不論是通過PCI開通閉塞病變，還是通過CABG跨過閉塞段，左心室功能恢復(fù)的前提條件是一定量的存活心肌。在冠狀動(dòng)脈恢復(fù)血流后，頓抑心肌和冬眠心肌可以或快或慢地恢復(fù)功能，進(jìn)而改善局部室壁運(yùn)動(dòng)和整體心功能。因此對于 CTO病變合并LVSD的患者，客觀評估存活心肌的數(shù)量成為優(yōu)化臨床決策的重要途徑［43，46］。存活心肌的評估方式有負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像、核素心肌灌注/代謝顯像、CMR及延遲釓增強(qiáng)成像等。以上這些檢查方式?jīng)]有明確的優(yōu)劣之分，可互為補(bǔ)充，并應(yīng)根據(jù)具體的臨床環(huán)境、專業(yè)水平、經(jīng)濟(jì)因素等選擇。通常來講，18F標(biāo)記的氟代脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像被認(rèn)為是評估存活心肌的金標(biāo)準(zhǔn)，可通過非侵入性的葡萄糖代謝來可視化識別存活心肌。最近的一項(xiàng)研究表明，正電子發(fā)射斷層成像/心臟磁共振融合成像兼具高靈敏性、高特異性和高分辨率，展現(xiàn)出優(yōu)秀的協(xié)同效應(yīng)，可識別有恢復(fù)潛力的心肌區(qū)域，能更準(zhǔn)確地預(yù)測CTO病變血運(yùn)重建后心功能的恢復(fù)［47］。一般認(rèn)為在LVSD但保留5%～10%以上的存活心肌的前提下，早期積極血運(yùn)重建能帶來顯著的生存獲益［48-50］。血運(yùn)重建治療是一場收益與風(fēng)險(xiǎn)的博弈，尤其對于CTO病變合并LVSD的患者，在考慮血運(yùn)重建之前，無創(chuàng)評估存活心肌是十分必要的，有助于篩選出能夠得益于心肌血運(yùn)重建治療的特定患者，避免不必要的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并節(jié)約醫(yī)療資源。

4.2 接受植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverterdefibrillator，ICD）治療

心臟性猝死是CTO病變合并LVSD患者的首要死因，更多見于未接受成功血運(yùn)重建的患者［15］。已有薈萃分析表明CTO病變的存在增加了患者發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)［51］。VACTO病變一級研究［52］納入了162例接受ICD治療對心臟性猝死行一級預(yù)防的冠心病患者，其中44%的患者合并CTO病變。研究發(fā)現(xiàn)，CTO病變是室性心律失常發(fā)作（HR3.5，95%CI1.5～8.3，P=0.003）和死亡（HR5.6，95%CI1.4～21.8，P=0.01）的獨(dú)立預(yù)測因素。后續(xù)的VACTO病變二級研究［53］納入了425例因室性心律失常植入ICD的患者，其中合并CTO病變的患者占50.6%。在合并CTO病變的患者中，因室性心律失常啟動(dòng)電擊或抗心動(dòng)過速起搏的比例更高（57.1%比36.3%，P=0.001），LVEF＜40%與除顫治療獨(dú)立相關(guān)（HR1.51，95%CI1.01～2.26，P=0.046）。研究表明，CTO病變以及低LVEF不僅是高死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素（CTO病變：HR1.69，95%CI1.04～2.73，P=0.033；低LVEF：HR1.12，95%CI1.00～1.24，P=0.041），還是心臟性猝死二級預(yù)防ICD治療的獨(dú)立預(yù)測因素 （CTO病變：HR1.80，95%CI1.30～2.50，P=0.001；低LVEF：HR1.09，95%CI1.02～1.17，P=0.015）。最新的一項(xiàng)研究同樣表明，CTO病變的存在以及低LVEF與室性快速心律失常獨(dú)立相關(guān)［54］。目前的臨床研究大多提示CTO病變的存在與威脅生命的室性心律失常關(guān)系密切，而低LVEF使得這一情況惡化，不利于患者的長期生存。冠狀動(dòng)脈生理學(xué)研究表明，CTO病變發(fā)達(dá)的側(cè)支循環(huán)對于缺血事件的預(yù)防作用有限，即使建立了豐富的側(cè)支循環(huán)，原冠狀動(dòng)脈供血區(qū)域的心肌仍處于相對缺血的狀態(tài)［55］。尤其在心肌需氧量增加時(shí)，缺血心肌與不穩(wěn)定的心電活動(dòng)密切相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常［42，56］。CTO病變合并LVSD患者易發(fā)室性惡性心律失常是各種不良因素的綜合結(jié)果：低LVEF促進(jìn)心律失常的發(fā)生，而長期慢性心肌缺血帶來傳導(dǎo)和復(fù)極異常冬眠心肌引起心電重構(gòu)、心肌纖維化導(dǎo)致解剖異常以及交界區(qū)心電異質(zhì)性等因素構(gòu)成心律失常的潛在機(jī)制，不充分的血流灌注引起的心電不穩(wěn)定性成為室性心律失常的重要觸發(fā)條件［51］。因此，對于CTO病變合并LVSD的患者，尤其是未接受成功血運(yùn)重建治療的患者，接受ICD治療可能有助于改善長期預(yù)后。

4.3 使用機(jī)械循環(huán)支持（mechanical circulatory support，MCS）

對合并LVSD患者行CTO-PCI時(shí)，通常會(huì)考慮MCS輔助介入治療［17］。CTO-PCI期間預(yù)防性使用MCS的主要目的是降低血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)并提高對短暫性缺血的耐受，以輔助干預(yù)高?；颊叩膹?fù)雜病變。通常來講，是否應(yīng)用MCS來增加圍術(shù)期安全性，取決于左心室功能障礙的嚴(yán)重程度、基線血流動(dòng)力學(xué)以及冠狀動(dòng)脈病變負(fù)擔(dān)等因素［46］。常用的MCS手段包括主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、Impella、TandemHeart、體外膜肺氧合以及HeartMate心室輔助泵等。在PROGRESS-CTO病變研究［57］中，有4%的患者接受了擇期MCS，另有1%在術(shù)中緊急應(yīng)用。接受擇期MCS的患者伴隨更復(fù)雜的臨床特征（心力衰竭、低LVEF、CABG術(shù)后、瓣膜術(shù)后），更棘手的病變特征（中重度鈣化、著陸區(qū)不良、高復(fù)雜性評分），且更多地接受逆向嘗試。雖然這類患者基礎(chǔ)條件差、病變復(fù)雜高危，但是在MCS的輔助下能夠獲得與未接受擇期MCS的患者相似的技術(shù)成功率（87%比88%，P=0.70）和手術(shù)成功率（83%比87%，P=0.32）。然而，由于MCS需要較大的通路，血管通路并發(fā)癥和出血的風(fēng)險(xiǎn)也相對增加。在Galassi等［10］的研究中，有13.8%的LVEF≤35%的CTO病變患者使用了MCS，在多因素Cox回歸中并未發(fā)現(xiàn)MCS的應(yīng)用增加院內(nèi)和長期死亡率，證實(shí)了其安全性。近年來，由于介入治療的廣泛開展，部分基線條件不佳的CTO病變患者轉(zhuǎn)向?qū)で蠼槿敫深A(yù)，MCS的使用率也隨之增加［58］。在蒙特利爾心臟研究所制定的高危PCI期間使用MCS的推薦算法中，有血運(yùn)重建適應(yīng)證且LVEF＜35%、心臟指數(shù)＜2.0 L/（min · m2）的冠心病患者為考慮使用MCS的準(zhǔn)入條件，而CTO病變以及逆向干預(yù)為算法的加分項(xiàng)［59］。由于相關(guān)研究較少，MCS在CTO病變合并LVSD患者血運(yùn)重建中的應(yīng)用效果有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。值得肯定的是，在對這類難度大、風(fēng)險(xiǎn)高的患者行CTO-PCI前，可以考慮應(yīng)用MCS來保障圍術(shù)期安全，提高對于缺血事件的耐受，以利于開展復(fù)雜介入操作或?qū)崿F(xiàn)完全血運(yùn)重建。

5 小結(jié)

合并LVSD的CTO病變患者代表了基礎(chǔ)條件差、病變復(fù)雜、預(yù)后不良的獨(dú)特亞組。OMT可以作為基礎(chǔ)治療貫穿CTO病變合并LVSD疾病管理全程，而PCI和CABG作為血運(yùn)重建策略可進(jìn)一步提高生存率、改善心功能、提升生活質(zhì)量。存活心肌的評估、ICD的植入、MCS的輔助等手段有助于進(jìn)一步優(yōu)化治療過程。然而，目前關(guān)于CTO病變合并LVSD的研究較少，其潛在獲益人群、最佳疾病管理策略以及預(yù)后尚不明確，亟需大規(guī)模隨機(jī)對照研究豐富臨床證據(jù)。從整體的角度看，沒有任何一種治療方式可以被稱為最佳策略，良好的疾病管理是多種治療策略的集合，充分認(rèn)識CTO病變合并LVSD的特點(diǎn)，進(jìn)而探討不同治療策略的選擇，將有助于制定個(gè)體化綜合治療方案，對改善CTO病變合并LVSD患者的臨床預(yù)后具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突