李志金 胡要飛

【摘要】室間隔缺損（Ventricular Septal Defect，VSD）是最常見(jiàn)的一種先天性心臟病（congenital heart disease，CHD），不同程度上影響患兒的生存質(zhì)量，增加家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。盡管VSD 的治療已經(jīng)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但VSD的發(fā)病原因和確切的發(fā)病機(jī)制，仍不清楚。大量關(guān)于VSD發(fā)病原因及機(jī)制的研究提示，VSD的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳因素密切相關(guān)，其中遺傳因素為主要因素。隨著VSD相關(guān)研究的進(jìn)展，不斷有新的VSD相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，使得產(chǎn)前基因診斷，甚至預(yù)防VSD的發(fā)生越來(lái)越成為可能。

【關(guān)鍵詞】先天性心臟病;室間隔缺損;基因

【中圖分類(lèi)號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）02--02

Abstract：Ventricular septal defect （VSD） is the most common type of congenital heart disease （CHD） ， which affects the quality of? the children`s life and brings heavy burden to their families. Although the treatment of VSD has been great progressed， the pathogenesis of VSD is still not very clear. A large number of studies have found that the VSD is closely related to environmental factors and genetic factors，and genetic factors seem to be the main reasons. With the development of research，some new genes related to VSD have been founded，prenatal genetic diagnosis and clinical prevention VSD becomes more and more possible.

key words：congenital heart disease;Ventricular septal defect;gene

CHD是由于胎兒時(shí)期心血管發(fā)育異常而導(dǎo)致的先天性心臟畸形，是兒童時(shí)期非感染性死亡的常見(jiàn)原因，在中國(guó)活產(chǎn)嬰兒中的總發(fā)病率為8.98/1000[1]。其中VSD是臨床中最常見(jiàn)的一種CHD，占所有CHD的20%[2]，對(duì)CHD的發(fā)病率有重要的影響。VSD的臨床表現(xiàn)輕重不一，不同程度上影響患兒的生存質(zhì)量，如何降低VSD的發(fā)生率，在優(yōu)生優(yōu)育、提高人口綜合素質(zhì)方面就顯得尤為重要。因此VSD的相關(guān)研究一直是CHD研究領(lǐng)域中的重要課題。近些年VSD的治療，無(wú)論是開(kāi)胸修補(bǔ)還是經(jīng)皮介入封堵都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但是VSD的發(fā)病原因和確切的發(fā)病機(jī)制，特別是基因調(diào)控在VSD的發(fā)病機(jī)制中所起的作用，仍不十分清楚。本文擬梳理近年來(lái)VSD發(fā)病原因和機(jī)制方面的研究進(jìn)展。VSD的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前尚未完全闡明，已有證據(jù)表明，其發(fā)病主要與環(huán)境和遺傳這兩個(gè)因素密切相關(guān)，其中遺傳因素是主要的[3]。

1.環(huán)境因素

1.1 上呼吸道感染/流感與VSD

孕婦妊娠期感染流感病毒很常見(jiàn)，但是母體發(fā)生流感對(duì)胎兒的影響尚未完全清楚，關(guān)于孕婦懷孕期間發(fā)生流感與胎兒發(fā)生CHD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議。有研究者使用病例對(duì)照的方法探究母體感染流感后與胎兒發(fā)生CHD的關(guān)系，以及中藥和西藥（抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥）的使用是否能改變這種關(guān)系，結(jié)果表明孕婦在妊娠2-3個(gè)月期間發(fā)生流感會(huì)增加胎兒患CHD（特別是VSD和圓錐干缺損）的風(fēng)險(xiǎn)，而使用抗流感藥物可能會(huì)降低這種聯(lián)系[4]。另外也有病例對(duì)照研究表明，妊娠早期母親患上呼吸道感染/流感會(huì)增加子代發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)，VSD和法洛四聯(lián)癥這兩種最常見(jiàn)的CHD與孕早期母體上呼吸道感染/流感所受不良影響是一致的[5]。然而，母體發(fā)生上呼吸道感染/流感導(dǎo)致胎兒發(fā)生CHD的機(jī)制尚不明確，根據(jù)目前研究提示有兩種可能的機(jī)制，一種是發(fā)熱和流感病毒感染可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡改變，而已知細(xì)胞凋亡參與心臟形態(tài)的發(fā)生，因此細(xì)胞凋亡改變被認(rèn)為是導(dǎo)致出生缺陷的原因[6];另一種可能的途徑是流感病毒直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。因此，上呼吸道感染/流感導(dǎo)致CHD，特別是VSD發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.2產(chǎn)前酒精暴露與VSD

隨著全世界的酒精消費(fèi)增加，許多女性在妊娠期間接觸酒精可能增加了胎兒發(fā)生CHD的潛在風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前酒精暴露被認(rèn)為可以導(dǎo)致CHD，特別是導(dǎo)致心臟的間隔和瓣膜、動(dòng)脈導(dǎo)管和大動(dòng)脈畸形的關(guān)鍵因素，其致病機(jī)制與維甲酸生物合成及其信號(hào)通路改變、Wntβ-catenin信號(hào)通路紊亂等表觀遺傳學(xué)機(jī)制相關(guān)。既往有多項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，暴露于酒精后的胎鼠、雞胚均可發(fā)生VSD[7]。產(chǎn)前酒精暴露導(dǎo)致CHD發(fā)生的機(jī)制可能是酒精增加了組蛋白H3賴(lài)氨酸9（H3K9）的乙酰化，從而增加了與心臟發(fā)育相關(guān)基因GATA4、MEF2C和NKX2.5的表達(dá)，最終導(dǎo)致包括VSD在內(nèi)的CHD。以上證據(jù)表明產(chǎn)前酒精暴露與VSD的發(fā)生有關(guān)，但其具體發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.3其他因素與VSD

某些化學(xué)物質(zhì)可能存在生殖毒性，其暴露后會(huì)影響胎兒的心臟發(fā)育。孕期父親（不是母親）暴露于某些化學(xué)物質(zhì)會(huì)增加子代患CHD的風(fēng)險(xiǎn)，有病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，父親暴露于鄰苯二甲酸鹽、多氯化合物后可能會(huì)導(dǎo)致造成子代發(fā)生VSD[8]。另外，VSD與治療性藥物暴露、家居裝飾、燙發(fā)染發(fā)和父母工作環(huán)境的暴露也密切相關(guān)。孕早期的持續(xù)性非季節(jié)性的高溫環(huán)境也會(huì)增加房間隔缺損和VSD的患病風(fēng)險(xiǎn)[9]。但它們是如何導(dǎo)致這些CHD發(fā)生的，目前還未有研究。

2.遺傳因素

2.1 Hey2與VSD

轉(zhuǎn)錄因子Hey2屬于堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic helix-loop-helix，BHLH）家族成員，在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)了3個(gè)HEY基因，包括Hey1、Hey2和HeyL，且已知Hey蛋白可以調(diào)節(jié)心血管發(fā)育、肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)、成骨、腫瘤發(fā)生以及牙齒發(fā)育[10]。既往有動(dòng)物研究表明Hey2基因的缺失可導(dǎo)致各種CHD發(fā)生，包括房間隔缺損、VSD、三尖瓣和肺動(dòng)脈瓣狹窄、二尖瓣形態(tài)異常和法洛四聯(lián)癥;另外，有研究對(duì)小鼠做Hey2基因敲除，發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出孤立性VSD[11]，對(duì)小鼠更進(jìn)一步研究提示，Hey2在心房中不表達(dá)，在室間隔和心室致密心肌中表達(dá)，也在房室管和流出道的心內(nèi)膜細(xì)胞中表達(dá)，還可在小梁底部的心內(nèi)膜細(xì)胞、心外膜前細(xì)胞和心外膜細(xì)胞中表達(dá)，這些提示Hey2 可參與室間隔的形成。在人類(lèi)中，Hey2是多能干細(xì)胞分化為心室肌細(xì)胞的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。有研究利用基因測(cè)序的方法在VSD患者中發(fā)現(xiàn)存在Hey2基因突變，但尚不清楚這些變異是否是致病因素。也有研究證實(shí)Hey2是正常心血管發(fā)育所必須的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，其功能區(qū)發(fā)生變異后會(huì)增加CHD的患病風(fēng)險(xiǎn)[12]。綜上所述，Hey2在心臟發(fā)生、發(fā)育過(guò)程中對(duì)室間隔的調(diào)節(jié)以及心臟形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。

2.2 TBX5與VSD

TBX5基因?qū)儆赥-box轉(zhuǎn)錄因子基因家族中的一個(gè)成員。T-box轉(zhuǎn)錄因子家族是在心臟發(fā)育的不同階段發(fā)揮作用的關(guān)鍵因子，在心血管發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，它們?cè)谌祟?lèi)胚胎心臟的心房中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于在心室的表達(dá)[13]。T-box家族共有18個(gè)成員，這些基因分為五個(gè)亞組，包括T（Brachyury）、TBX1、TBX2、TBX6和TBR1，其中TBX5屬于TBX2亞家族中的一員，TBX5在心臟和上肢組織的發(fā)育和功能中起關(guān)鍵作用，它在胚胎發(fā)育過(guò)程中表達(dá)。TBX5在心臟發(fā)育各期所發(fā)揮的作用不同，在發(fā)育初期階段參與心肌細(xì)胞的分化及房室腔的分化，在發(fā)育后期則參與室間隔的形成和傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育。TBX5對(duì)上肢組織的發(fā)育也起著關(guān)鍵作用，TBX5突變后可導(dǎo)致以上肢畸形和包括VSD在內(nèi)的心臟缺陷為特征的常染色顯性遺傳病Holt-Oram綜合征[14]。既往有文獻(xiàn)報(bào)道，TBX5過(guò)表達(dá)后會(huì)導(dǎo)致左右心室發(fā)育畸形以及室間隔缺失。另外，在TBX5缺失的小鼠心臟中，Hey2的表達(dá)明顯下降，提示TBX5可以誘導(dǎo)與VSD相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Hey2的表達(dá)，Hey2可能是TBX5的下游基因。綜上，TBX5與VSD的發(fā)生密切相關(guān)，其作為VSD發(fā)生的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)其下游基因及分子通路的研究甚少，進(jìn)一步在這方面進(jìn)行探索可能會(huì)促進(jìn)對(duì)VSD發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

2.3 NKX2-5 與VSD

NKX2-5是一種NK同源盒轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)心臟的發(fā)育至關(guān)重要，它是胚胎發(fā)育過(guò)程中最早在心臟表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子之一[15]。人類(lèi)NKX2-5位于染色體5q35.1，由3213個(gè)堿基組成，包括3個(gè)外顯子，它共有3種亞型，并且這3種亞型都在心臟中表達(dá)。Nkx2-5幾乎參與心臟發(fā)育的所有階段，包括心臟前體細(xì)胞數(shù)量的調(diào)節(jié)、傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育以及瓣膜和間隔的形成，并且它的表達(dá)會(huì)一直維持到成年。既往對(duì)小鼠研究發(fā)現(xiàn)，NKX2-5缺失后的小鼠會(huì)死于胚胎早期，該研究也證明了心臟發(fā)育早期過(guò)程中需要NKX2-5的調(diào)控。在人類(lèi)中，Nkx2-5是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的單個(gè)基因變異與先天性心臟病有關(guān)的基因，其發(fā)生突變后可以導(dǎo)致各種心臟發(fā)育畸形，如房室傳導(dǎo)阻滯、VSD、房室間隔缺損等[16]。到目前為止，在CHD患者中發(fā)現(xiàn)了大約50個(gè)NKX2-5基因雜合突變，NKX2-5雜合突變患者患有房室傳導(dǎo)阻滯和各種先天性心臟畸形，如房間隔缺損、VSD、法洛四聯(lián)癥、左心室發(fā)育不良。在心臟發(fā)育過(guò)程中，NKX2-5作為上游轉(zhuǎn)錄因子，其突變后會(huì)改變下游的靶點(diǎn)，這將影響心臟發(fā)育過(guò)程中的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，最終導(dǎo)致包括VSD在內(nèi)的多種CHD發(fā)生。Shox2是參與心臟發(fā)育的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，有研究表明TBX5與NKX2-5協(xié)同作用激活Shox2[17]。此外，NKX2-5和TBX5可能以一種復(fù)雜的方式發(fā)揮作用共同參與調(diào)節(jié)心臟間隔的形成。因此，NKX2-5和TBX5存在某種聯(lián)系，但基因的調(diào)控及表達(dá)復(fù)雜多樣，它們是如何參與調(diào)控心臟的發(fā)育尚未明確。

2.4 GATA4與VSD

GATA4屬于GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，該家族包括GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GATA5和GATA6，它們對(duì)胚胎發(fā)育起著重要的作用，其中GATA4是心臟發(fā)育所必需的關(guān)鍵基因，高表達(dá)于心臟發(fā)育的過(guò)程中，它在胚胎心臟的分化、發(fā)育形成及功能方面扮演著重要角色，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明GATA4高表達(dá)于心前中胚層、原始心管中[18]。在人類(lèi)中，GATA發(fā)生突變與房間隔缺損、VSD及法洛四聯(lián)癥等CHD相關(guān)。Rere（精氨酸-谷氨酸二肽重復(fù)序列基因）位于染色體1p36上，編碼心臟表達(dá)的核受體共調(diào)節(jié)因子。有報(bào)道稱(chēng)，Rere正向調(diào)節(jié)GATA4的表達(dá)，Rere表達(dá)下降后可能通過(guò)影響上皮間質(zhì)化和間質(zhì)細(xì)胞增殖而導(dǎo)致VSD的發(fā)生。

2.5 VEGF與VSD

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）是一種高度多效性因子，共分為6種亞型，分別為VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，其中VEGFA是研究最多的基因，主要參與血管生成及心臟發(fā)育[19]。VEGF表達(dá)異常與VSD的發(fā)生相關(guān)，研究表明，位于VEGF啟動(dòng)子的SNP rs699947（c.-2578C>A）與發(fā)生孤立性VSD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。目前認(rèn)為心臟的房間隔下部、室間隔上部以及二尖瓣、三尖瓣等組織均由胚胎早期的房室心內(nèi)膜墊發(fā)育而成，任何可以影響心內(nèi)膜墊發(fā)育環(huán)節(jié)的因素都有可能導(dǎo)致VSD。有研究者發(fā)現(xiàn)VEGF在心臟形態(tài)發(fā)生中的作用是負(fù)向調(diào)節(jié)心內(nèi)膜墊的形成，表明VEGF表達(dá)升高后可能會(huì)導(dǎo)致VSD，另外，缺氧可以導(dǎo)致VEGF水平升高[20]。但缺氧是通過(guò)何種機(jī)制使得VEGF水平升高，并導(dǎo)致心內(nèi)膜墊缺陷尚未闡明，缺血誘導(dǎo)的血VEGF水平升高可能是缺氧和先天性心臟間隔缺損之間的分子聯(lián)系。

2.6 CITED2與VSD

轉(zhuǎn)錄因子CITED2 是轉(zhuǎn)錄激活因子家族中的成員，它廣泛表達(dá)于胚胎中，也是心臟發(fā)育所需的關(guān)鍵基因，胚胎中CITED2的缺失后會(huì)導(dǎo)致房間隔缺損、VSD、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位等多種CHD。既往有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟特異的CITED2基因缺失會(huì)發(fā)生心肌致密層變薄和VSD，這提示CITED2在心室肌和室間隔的生長(zhǎng)和發(fā)育中起著至關(guān)重要的作用[21]。近期有文獻(xiàn)報(bào)道，CITED2基因啟動(dòng)子區(qū)域突變后產(chǎn)生或破壞了一系列可能的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，從而導(dǎo)致了CITED2蛋白的表達(dá)降低和VSD的發(fā)生。而根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道CITED2的低表達(dá)后又會(huì)影響某些其他轉(zhuǎn)錄因子的活性，如IsL1（IsL1是含有同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子家族的一個(gè)成員，高表達(dá)于胚胎心臟中，參與心血管的發(fā)育、NKX2-5、GATA4、TBX5、Lefty2（Lefty是Nodal/TGF-Lefty信號(hào)通路中的一種轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，在干細(xì)胞分化、心臟發(fā)育中起重要作用。因此，導(dǎo)致VSD發(fā)生的CITED2的下游基因及相關(guān)通路有待進(jìn)一步研究[22]。

2.7 Pitx2與VSD

Pitx2是PITX同源框轉(zhuǎn)錄因子家族中的成員，PITX同源框轉(zhuǎn)錄因子家族由Pitx1、Pitx2和Pitx3組成，它們?cè)诓煌钠鞴僦邪l(fā)揮作用。Pitx2分為4種亞型：Pitx2a、Pitx2b、Pitx2c和Pitx2d，其中Pitx2c是心臟表達(dá)的主要亞型。在小鼠中，Pitx2c蛋白特異性地表達(dá)于肌小梁和間隔心肌，尤其是與房室管和流出道的心內(nèi)膜墊有關(guān)的心肌，對(duì)心臟間隔形成起著關(guān)鍵作用，Pitx2c基因缺失的小鼠可因各種心血管發(fā)育畸形而死亡，主要有房間隔缺損、VSD、右心室雙出口、大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位和主動(dòng)脈弓異常[23]。有研究者在孤立VSD患者中發(fā)現(xiàn)有Pitx2點(diǎn)突變，但這些點(diǎn)突變?cè)赩SD的功能作用的證據(jù)尚不充分。Pitx2參與VSD發(fā)生的具體通路尚不明確，有待進(jìn)一步研究[24]。

3.總結(jié)與展望

綜上所述，VSD是最常見(jiàn)的CHD，其發(fā)病原因包括環(huán)境因素和遺傳因素，其中遺傳因素被認(rèn)為是VSD的主要發(fā)病原因。許多基因參與調(diào)控室間隔的形成，但其發(fā)病基因及分子通路復(fù)雜多樣，尚未完善闡明。未來(lái)需要進(jìn)一步研究VSD的發(fā)病因子及調(diào)控機(jī)制，為VSD的產(chǎn)前預(yù)防和診斷提供理論依據(jù)。

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【作者簡(jiǎn)介】李志金（1994.09-），女，漢族，內(nèi)蒙古通遼市人，碩士研究生在讀，主要研究方向：兒童心血管疾病診療;【通訊作者】胡要飛（1979.03-），男，漢族，醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位，湖北十堰市太和醫(yī)院副主任醫(yī)師，主要研究方向：兒童心血管疾病診療。