潘玲?鄭曉偉
摘要:固體藥物生產(chǎn)問題一直是我國藥品質(zhì)量監(jiān)督工作予以重點(diǎn)關(guān)注的問題。結(jié)合以往的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)來看,固體藥物生產(chǎn)工藝所涉及到的流程相對(duì)復(fù)雜,如果不加以嚴(yán)格管控,就很容易影響藥物藥理發(fā)揮。嚴(yán)重時(shí),可能會(huì)影響應(yīng)用安全效果。為持續(xù)提升固體藥物生產(chǎn)工藝水平,本文主要針對(duì)固體藥物生產(chǎn)工藝常見問題以及具體處理措施進(jìn)行總結(jié)歸納,以期可以給相關(guān)人員提供參考價(jià)值。
關(guān)鍵詞:固體藥物;生產(chǎn)工藝;問題分析;處理措施
【中圖分類號(hào)】 R97 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306(2022)08--01
引言:藥品生產(chǎn)質(zhì)量往往會(huì)對(duì)藥品療效作用發(fā)揮、患者身體健康產(chǎn)生重要影響。近些年來,隨著我國藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的不斷增加以及藥品安全事件的頻繁出現(xiàn),促使藥品安全問題逐步演變成為社會(huì)熱門話題。一般來說,處于不同生產(chǎn)工藝條件所涉及到的生產(chǎn)流程以及藥品質(zhì)量存在明顯區(qū)別。其中,固體藥物作為常見的藥物種類,主要包括膠囊劑、顆粒劑、散劑以及片劑等。在具體生產(chǎn)過程中,要求藥品生產(chǎn)人員應(yīng)該嚴(yán)格按照固體藥物生產(chǎn)工藝流程以及技術(shù)規(guī)程要求,進(jìn)行精準(zhǔn)操作,以防止出現(xiàn)生產(chǎn)工藝問題。
1 固體藥物生產(chǎn)工藝問題表現(xiàn)及影響分析
1.1 固體藥物被污染
部分固體藥物生產(chǎn)廠房環(huán)境不達(dá)標(biāo),生產(chǎn)現(xiàn)場粉塵飛揚(yáng)、清場不徹底問題明顯,容易出現(xiàn)交叉污染現(xiàn)象。與此同時(shí),固體藥物在生產(chǎn)過程中通常會(huì)涉及粉碎、篩選、壓片、填充等步驟,因瑣碎步驟過多,導(dǎo)致后批生產(chǎn)出的藥物容易與前一批生產(chǎn)出來的藥物混淆,引發(fā)污染現(xiàn)象[1]。
1.2 藥物物理性質(zhì)發(fā)生變化
固體藥物在生產(chǎn)過程中所表現(xiàn)出的生產(chǎn)條件不滿足相關(guān)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn),如藥物與外部環(huán)境直接接觸或者藥物與其他藥物存在混合現(xiàn)象,并且在多方面擾動(dòng)因素的作用下容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng),進(jìn)而導(dǎo)致固體藥物出現(xiàn)分解。如某些分散劑在藥物儲(chǔ)存過程中會(huì)出現(xiàn)共溶情況。甚至某些制劑會(huì)直接浸出,導(dǎo)致固體藥物存在發(fā)揮現(xiàn)象。一旦出現(xiàn)上述題,固體藥物將難以達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。
1.3 賦形劑影響藥物穩(wěn)定性
固體藥物生產(chǎn)過程中通常會(huì)優(yōu)先以惰性物質(zhì)作為賦形劑進(jìn)行生產(chǎn)使用。一般來說,惰性物質(zhì)所表現(xiàn)出的化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定,基本上不會(huì)與藥物之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。但是某些賦形劑在生產(chǎn)使用過程中,會(huì)對(duì)固體藥物生產(chǎn)過程產(chǎn)生一定影響。舉例而言,在生產(chǎn)阿司匹林片劑過程中,如果將硬脂酸鈣作為潤滑劑,會(huì)進(jìn)一步加速阿司匹林水解速度,導(dǎo)致阿司匹林片劑難以達(dá)到預(yù)期硬度標(biāo)準(zhǔn),甚至?xí)霈F(xiàn)分解現(xiàn)象。除此之外,在固體藥物生產(chǎn)環(huán)節(jié)當(dāng)中,如果溫度過高或者過低均會(huì)對(duì)固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。以揮發(fā)性中草藥為例,在固體藥物生產(chǎn)過程中,環(huán)境溫度必須小于60℃。如果溫度過高,會(huì)直接導(dǎo)致藥物出現(xiàn)變質(zhì)或者變色現(xiàn)象[2]。
2 固體藥物生產(chǎn)工藝問題的處理措施分析
2.1 嚴(yán)格控制廠房生產(chǎn)環(huán)境,杜絕交叉污染
固體藥物生產(chǎn)環(huán)節(jié)所涉及到的步驟流程較多,在生產(chǎn)期間容易出現(xiàn)粉塵問題,影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量。為避免粉塵四散,現(xiàn)場管理人員應(yīng)該嚴(yán)格控制廠房生產(chǎn)環(huán)境,如可以將容易產(chǎn)生粉塵的工序房間前面設(shè)置前室與其他工序隔離開來。同時(shí),在容易產(chǎn)生粉塵的工序現(xiàn)場合理配置除塵設(shè)備或排風(fēng)口。并通過適當(dāng)增加送風(fēng)量,保障生產(chǎn)換氣次數(shù)得以有所增加。
與此同時(shí),現(xiàn)場管理人員應(yīng)該結(jié)合固體藥物生產(chǎn)流程對(duì)各生產(chǎn)區(qū)域功能進(jìn)行科學(xué)劃分。如可根據(jù)實(shí)際情況合理設(shè)置稱量區(qū)、制粒區(qū)、總混區(qū)、干燥區(qū)等,有效防止交叉污染問題。除此之外,生產(chǎn)現(xiàn)場所使用到的設(shè)備必須按照固體藥物生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行合理配置與安全應(yīng)用。并且在日常管理過程中應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)與設(shè)備確認(rèn),確保設(shè)備的生產(chǎn)能力符合藥品生產(chǎn)需求。
2.2 注重清潔驗(yàn)證問題,保障固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量安全
藥品生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)固體藥物時(shí),應(yīng)該采取科學(xué)合理的清潔驗(yàn)證方式,保障固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量安全。一方面,清潔驗(yàn)證人員應(yīng)該采用兩種及以上的化學(xué)殘留限度計(jì)算方法,如基于毒理的限度、基于濃度原則10ppm的限度和最低日治療劑量的千分之一的限度。根據(jù)計(jì)算所得的化學(xué)殘留限度數(shù)值比較,選擇數(shù)值最小的,作為化學(xué)殘留物限度的可接受標(biāo)準(zhǔn)。另一方面,現(xiàn)場生產(chǎn)人員根據(jù)固體藥品生產(chǎn)所需的設(shè)備,了解設(shè)備的結(jié)構(gòu)和運(yùn)行原理,找出設(shè)備最難清潔部位或最不易清潔死角,作為清潔驗(yàn)證化學(xué)殘留的取樣點(diǎn)。對(duì)于地面與回風(fēng)口等關(guān)鍵位置必須做好除塵處理,并做好相關(guān)清潔評(píng)價(jià)工作。
2.3 合理選擇賦形劑,重視溫度控制問題
確定好賦形劑之后,現(xiàn)場管理人員應(yīng)該對(duì)賦形劑穩(wěn)定性以及生物利用情況進(jìn)行重點(diǎn)考慮。對(duì)于容易變質(zhì)或者變色的固體藥物而言,在賦形劑的選擇上應(yīng)該優(yōu)先以穩(wěn)定程度高、性能良好的穩(wěn)定劑為主。與此同時(shí),在進(jìn)行烘干藥粒等操作時(shí),現(xiàn)場生產(chǎn)人員應(yīng)該結(jié)合原料性質(zhì)表現(xiàn)以及溫度需求,將現(xiàn)場生產(chǎn)溫度控制在合理范圍內(nèi)。
需要注意的是,某些中草藥具有揮發(fā)性特點(diǎn),在生產(chǎn)過程中溫度不可超過60℃。除此之外,對(duì)于含碘喉片而言,過高的溫度會(huì)直接導(dǎo)致藥物出現(xiàn)變色或者變質(zhì)問題。因此,現(xiàn)場生產(chǎn)人員應(yīng)該嚴(yán)格控制干燥溫度,避免因結(jié)晶水流失過多而產(chǎn)生壓片困難的問題[3]。
結(jié)論:總而言之,為確保固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量安全,建議從事固體藥物生產(chǎn)工作的相關(guān)人員應(yīng)該深化個(gè)人的藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全管理意識(shí),在日常生產(chǎn)工作過程中,應(yīng)該嚴(yán)格按照固體藥物生產(chǎn)規(guī)范以及技術(shù)規(guī)程要求,加強(qiáng)對(duì)現(xiàn)場生產(chǎn)質(zhì)量控制要點(diǎn)問題的妥善處理。與此同時(shí),生產(chǎn)作業(yè)期間,現(xiàn)場管理人員應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)固體藥物生產(chǎn)環(huán)境以及現(xiàn)場溫度的控制管理,避免不穩(wěn)定因素對(duì)固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量構(gòu)成威脅。除此之外,相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該主動(dòng)結(jié)合行業(yè)內(nèi)部規(guī)范要求以及國家現(xiàn)行法律法規(guī),通過健全完善固體藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理體系,以進(jìn)一步增強(qiáng)固體藥物生產(chǎn)工藝水平。
參考文獻(xiàn):
[1]馬玲玲.固體藥物生產(chǎn)工藝中不穩(wěn)定因素探討[J].化工設(shè)計(jì)通訊,2019,45(03):185-186.
[2]劉健.固體藥物生產(chǎn)工藝中存在的問題及對(duì)策分析[J].當(dāng)代化工研究,2019(02):163-164.
[3]孫萍萍.固體藥物生產(chǎn)工藝中不穩(wěn)定因素分析[J].化工管理,2020(02):153.