局部枸櫞酸鹽抗凝在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者連續(xù)性血液凈化治療中的應(yīng)用

劉麗蓉?王曉紅?丁玉青?戴叔偉

摘要：目的：探索進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者的最合適的枸櫞酸鈉局部抗凝初始劑量。方法：研究對象是2020年9月至2021年1月在深圳恒生醫(yī)院ICU進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療的14例有出血風(fēng)的患者，CRRT治療時(shí)使用枸櫞酸鈉局部抗凝，在透析導(dǎo)管引血端泵入枸櫞酸鈉，在透析導(dǎo)管回血端或中心靜脈導(dǎo)管泵入葡萄糖酸鈣，監(jiān)測離子鈣水平，將濾器后離子鈣水平維持在0.25-0.35mmol/L之間，體內(nèi)離子鈣維持在1.0-1.35mmol/L，分為兩組，每組7人，血流量均為200ml/min，A組以血流量（ml/min）×1.5為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=300ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣泵速為20ml/h，B組以血流量（ml/min）×1.8為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=360ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣的起始劑量為10ml/h，兩者做對比，以離子鈣濃度平均值最接近理想數(shù)值，為最合適初始劑量。結(jié)果：兩者平均值比較用t檢驗(yàn)，P<0.01差異有極顯著性意義，前者更接近理想數(shù)值。

關(guān)鍵詞：血液凈化;出血風(fēng)險(xiǎn);局部抗凝;枸櫞酸鈉

【中圖分類號】R554 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）08--02

Abstract：Objective ：To explore the most appropriate initial dose of regional citrate anticoagulation for patients with high bleeding risk treated with continuous blood purification.Methods：the subjects were 14 patients at risk of bleeding who underwent continuous blood purification treatment in ICU of Shenzheng Hengsheng Hospital? from September 2020 to January2021， sodium citrate was used for regional anticoagulation during ，CRRT，sodium citrate was pumped into the blood leading end of dialysis catheter，calcium gluconate was pumped into the blood returning end of dialysis catheter or central catheter，and the level of ionic calcium was monitored.The level of ionic calcium after filter was maintained at 0.25-0.35mmol/L，and the level of ionic calcium in the body was maintained at 1.0-1.35mmol/L.They were divided into two groups.，there were 7 people in each group，and the blood flow was 200ml/min， in group A the blood flow （ml/min）×1.5 is the flow of sodium citrate（ml/h）=300ml/h as the starting dose，the pump speed of calcium gluconate is 20ml/h，and in group B the blood flow （ml/min）×1.8 is the flow rate of sodium citrate（ml/h）=360ml/h as the initial dose，and the initial dose of calcium gluconate is 10ml/h，compared with the two ，the average value of ionic calcium concentration was closer to the ideal value is the most appropriate initial dose.Results：there was significant difference between the two mean values by t-test （P<0.01），and the former was closer to the ideal value.

key words：Blood purification; Risk of bleeding; Regional anticoagulation; Sodium citrate

連續(xù)性血液凈化治療是目前ICU救治重癥患者的重要治療手段之一，有研究證實(shí)對膿毒癥患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上對其實(shí)施血液凈化治療能顯著改善其血清ALT、Scr、BUN、PCT及CRP水平，降低其病死率[1]，其中CVVH（continuous veno-venous hemofiltration）在腎功能障礙、高鉀血癥、代謝性酸中毒、急性心力衰竭等嚴(yán)重危及生命的疾病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[2]?？鼓夹g(shù)在連續(xù)性血液凈化治療中必不可少，而重癥患者有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者不在少數(shù)，比如近期腦出血、復(fù)合外傷、近期手術(shù)、血小板減少、PT、APTT延長、皮膚有瘀點(diǎn)、瘀斑，對于重癥患者有出血傾向的患者，全身抗凝無疑會加重出血，而局部抗凝技術(shù)在這一類患者中至關(guān)重要。局部抗凝是在血液凈化管路的引血端加入抗凝藥物，體外管路和血液凈化器的血液達(dá)到抗凝狀態(tài)，但患者體內(nèi)的凝血功能保持正常[4]。掌握局部抗凝藥物最合適的劑量，能快速達(dá)到抗凝效果，且對體內(nèi)凝血功能影響達(dá)到最小。相關(guān)研究表明應(yīng)用枸櫞酸鈉抗凝效果確切能有效減少出血并發(fā)癥的發(fā)生，逐漸成為高危出血傾向患者血液凈化最理想的抗凝技術(shù)[3]。但仍存在不少問題，出血發(fā)生率仍較前高，主要原因是因?yàn)椴荒軐Ⅲw內(nèi)的離子鈣以及濾器后鈣離子濃度迅速控制在理想范圍。起始上機(jī)的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)枸櫞酸鈉及葡萄糖糖酸鈣用量不恰當(dāng)，導(dǎo)致枸櫞酸鈉進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮全身抗凝作用，如能掌握最合適的抗凝初始劑量，就能最大程度減少局部抗凝藥物對全身凝血功能的影響。本研究通過兩種不同起始劑量的4%枸櫞酸鈉以及葡萄糖酸鈣對比，以最快速達(dá)到理想離子鈣濃度、調(diào)整次數(shù)最少為最合適劑量。

方法：本文的研究對象是2020年9月至2021年1月深圳恒生醫(yī)院ICU進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療的14例有出血風(fēng)險(xiǎn)使用枸櫞酸鈉體外抗凝的患者，有持續(xù)活動(dòng)性出血、肝功能障礙以及有嚴(yán)重高鈣血癥以及嚴(yán)重低血鈣的患者不納入本研究。使用貝朗血液濾過機(jī)，模式為CVVH，均為后稀釋，在CRRT治療時(shí)使用成都青山利康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的抗凝血用枸櫞酸鈉溶液，濃度為4.0%，進(jìn)行體外外抗凝，在透析導(dǎo)管引血端泵入枸櫞酸鈉，在透析導(dǎo)管回血端或中心靜脈導(dǎo)管泵入葡萄糖酸鈣注射液（四川美大康華藥業(yè)生產(chǎn)），需要將濾器后鈣離子水平維持在0.25-0.35mmol/L之間，體內(nèi)離子鈣維持在1.0-1.35mmol/L，通過降低體外循環(huán)管路中的離子鈣濃度發(fā)揮抗凝作用，而在回血端補(bǔ)充足夠的葡萄糖酸鈣，使體內(nèi)鈣離子維持在理想范圍，而不影響體內(nèi)凝血機(jī)制[4]，分為兩組，每組7人，血流量均為200ml/min，A組以血流量（ml/min）×1.5為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=300ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣起始劑量為20ml/h，B組以血流量（ml/min）×1.8為枸櫞酸鈉的流量（ml/h）=360ml/h為起始劑量，葡萄糖酸鈣的起始劑量為10ml/h[4]，兩者做對比，記錄上機(jī)2小時(shí)后測得體內(nèi)離子鈣以及體外循環(huán)管路中濾器后的離子鈣濃度數(shù)值，A組濾器后離子鈣平均值為0.31mmol/L，體內(nèi)外周動(dòng)脈血離子鈣平均值為1.36mmol/L，而B組濾器后離子鈣平均值為0.15mmol/L，體內(nèi)外周動(dòng)脈血離子鈣平均值為0.58mmol/L，其中有3例出現(xiàn)出血癥狀，兩組均未發(fā)生堵濾器現(xiàn)象，均達(dá)到治療時(shí)間正常下機(jī)。A組更接近理想數(shù)值，兩者濾器后離子鈣平均值比較用t檢驗(yàn)，t=4.00，T0.01，7=3.499，P<0.01，兩者差異有極顯著意義;兩者體內(nèi)動(dòng)脈血?dú)夥治鲭x子鈣平均值比較用t檢驗(yàn)，t=7.09，T0.01，7=3.499，P<0.01，兩者差異有極顯著意義;A組的抗凝效果優(yōu)于B組。且A組每位患者24小時(shí)內(nèi)只需調(diào)整1-3次，但B組每位患者需調(diào)整4-6次。由此可見血流量為200ml/min時(shí)，血流量（ml/min）×1.5為枸櫞酸鈉的流量（ml/h），葡萄糖酸鈣泵速為20ml/h，優(yōu)于血流量（ml/min）×1.8為枸櫞酸鈉的流量（ml/h），葡萄糖酸鈣的起始劑量為10ml/h。

結(jié)論：綜上所述，對于有高出血風(fēng)險(xiǎn)患者血流量為200ml/min時(shí)4%枸櫞酸鈉泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×1.8，劑量過大，葡萄糖酸鈣起始劑量10ml/h，劑量過小，不管血流量多少一律將葡萄糖酸鈣起始劑量定為10ml/h并不科學(xué)，葡萄糖酸鈣泵速應(yīng)隨4%枸櫞酸鈉泵速及血流量變化而變化，不宜一律起始劑量為10ml/h。 當(dāng)血流量等200ml/min時(shí)，枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.5為起始劑量，葡萄糖酸鈣泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1為起始劑量，能使體內(nèi)及濾器后離子鈣濃度在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到理想范圍，并較長時(shí)間維持在理想范圍內(nèi)，大大減少了反復(fù)抽血復(fù)查的次數(shù)，減少因初始劑量使用不當(dāng)而對體內(nèi)凝血功能的影響，降低出血風(fēng)險(xiǎn)。另有研究表明枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.5為起始劑量優(yōu)于枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.3為起始劑量[5]。因此，當(dāng)血流量等200ml/min時(shí)，枸櫞酸鈉泵速（ml/h）為血流量ml/min×1.5為起始劑量，葡萄糖酸鈣泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1為起始劑量，是完全可行的。

討論：枸櫞酸鈉抗凝原理：血清離子鈣屬于凝血因子中的共同因子，參與凝血瀑布反應(yīng)中多個(gè)環(huán)節(jié)，Ca2+與Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ因子的活化以及纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維素相關(guān)，枸櫞酸鈉通過絡(luò)合作用，降低血清鈣離子濃度，阻斷其作用，進(jìn)而阻斷了血液凝固過程，而這種作用是可逆的，只要再加入足夠的鈣離子，凝血功能則能立即恢復(fù)正常[4，6]。需要將濾器后離子鈣水平維持在0.25-0.35mmol/L之間，體內(nèi)離子鈣維持在1.0-1.35mmol/L，通過降低體外循環(huán)管路中的離子鈣濃度發(fā)揮抗凝作用，而在回血端補(bǔ)充足夠的葡萄糖酸鈣，使體內(nèi)鈣離子維持在理想范圍，而不影響體內(nèi)凝血機(jī)制，在體外管路引血端輸注枸櫞酸三鈉[Na3（C6H5O7）]，枸櫞酸根通過絡(luò)合作用螯合血清中的離子鈣而阻斷體外循環(huán)管路中的凝血過程實(shí)現(xiàn)抗凝[4]。然后，經(jīng)濾器后或回血端適當(dāng)補(bǔ)充Ca2+，使體內(nèi)血清離子鈣維持在正常水平，不影響體內(nèi)凝血功能[4]。高出血風(fēng)險(xiǎn)患者抗凝更應(yīng)慎重，本研究通過總結(jié)在臨床工作中高出血風(fēng)險(xiǎn)患者CRRT治療時(shí)枸櫞酸鈉體外抗凝的經(jīng)驗(yàn)，采用t檢驗(yàn)，得出血流量為200ml/min時(shí)，最佳起始劑量：枸櫞酸鈉泵速ml/h為血流量ml/min ×1.5，葡萄糖萄糖酸鈣泵速（ml/h）=血流量（ml/min） ×0.1 ，而枸櫞酸鈉泵速ml/h為血流量ml/min ×1.8劑量過大，葡萄糖萄糖酸鈣泵速10ml/h劑量過小。從理論上來講， 將濾器后離子鈣水平維持在0.35mmol/L以下，就能達(dá)到抗凝效果，A、B兩組均能達(dá)到;要將體內(nèi)離子鈣維持在1.0mmol/L以上才避免出血發(fā)生，B組體內(nèi)離子鈣平均水平遠(yuǎn)低于1.0mmol/L，無疑增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，且從抽血送檢到結(jié)果回報(bào)再進(jìn)行調(diào)整需要一段時(shí)間，這期亦有較大出血風(fēng)險(xiǎn)。增大枸櫞酸鈉的劑量有可能導(dǎo)致枸櫞酸鈉在體內(nèi)蓄積，進(jìn)而出現(xiàn)高鈉血癥、代謝性堿中毒、低鈣血癥等并發(fā)癥[2]，且枸櫞酸鈉用量過大，易導(dǎo)致枸櫞酸鹽蓄積，枸櫞酸蓄積達(dá)到3天以上患者病死率為100%[7]。200ml/min是臨床上CRRT治療時(shí)最常用的血流量，使用本文所推薦的劑量，方便快捷，能在最短時(shí)間內(nèi)將濾器后離子鈣濃度以及體內(nèi)離子鈣濃度控制在理想范圍，為臨床工作提供了便利，減少抽血復(fù)查次數(shù)，減少醫(yī)務(wù)人員工作量。本研究不足之處：樣本量偏小，尚未制定出不同血流量時(shí)枸櫞酸鈉抗凝的詳細(xì)方案，理論上講血流速越快越不容易凝血，血流增大時(shí)枸櫞酸鈉使用比例可適當(dāng)減小，臨床工作中應(yīng)盡量加大血流量，減少枸櫞酸鈉使用比例，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，又能有好的抗凝效果，相反血流速越小越容易凝血，如果血流量過小，需加大枸櫞酸鈉的使用比例，反而得不到好的抗凝效果，堵濾器機(jī)率增大，且出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加，已在少數(shù)患者的治療過程中得證實(shí)，但需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

（1）韋東杰.對膿毒癥患者進(jìn)行連續(xù)性血液凈化治療的效果分析.當(dāng)代醫(yī)藥論叢.2020年第18卷第8期：72-74.

（2）血液凈化臨應(yīng)用專家共識組.血液凈化急診臨床應(yīng)用專家共識[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2017，26（1）：24-36.

（3）燕朋波，李國強(qiáng)，孫亮，等.枸櫞酸鈉抗凝在連續(xù)性血漿吸附治療中的應(yīng)用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2018，27（10）：1154-1157.

（4）劉大為，楊榮利，陳秀凱.重癥血液凈化.北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：151-157

（5）穆春凱，王勇強(qiáng)，高紅梅，王兵.連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過時(shí)局部枸櫞酸鈉抗凝初始劑量的探討.中國急救醫(yī)學(xué)2020年2月第40卷第2期：137-141.

（6）呂治安.枸櫞酸鈉抗凝在血液凈化中的應(yīng)用.世界臨床醫(yī)學(xué).2016年6月下第10卷第12期：104-105.

（7）SchultheiβC，Saugel B，Philip V，et al.Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure：a propective observation study[J].Crit Care ，2012，16（4）：R162.