脈沖射頻術(shù)對膝骨關(guān)節(jié)炎患者炎癥因子及胰島素樣生長因子水平的影響#

馮衛(wèi)華 康正 劉鐵虎

（1.河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）骨與關(guān)節(jié)感染二科，河南 洛陽 471000；河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）手外顯微骨三科，河南 洛陽 471000）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是多發(fā)生于中老年人的一種骨關(guān)節(jié)退行性病理改變，發(fā)病率與年齡呈正比，老化是其顯著特征，女性多于男性，從事體力勞動或者負(fù)重攀爬人群患病率較高，發(fā)病機制尚無定論，但研究表明多與細(xì)胞炎性因子、激素含量變化及骨質(zhì)疏松等因素有關(guān)[1-2]。臨床癥狀多見關(guān)節(jié)疼痛腫脹、運動功能障礙，導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，目前臨床并無逆轉(zhuǎn)疾病之法，治療原則主要以緩解疼痛、延遲軟骨破壞及改善活動能力為主，因此常用包括功能訓(xùn)練、藥物及關(guān)節(jié)腔注藥等非手術(shù)方法和關(guān)節(jié)腔清理、關(guān)節(jié)置換等手術(shù)治療兩大類。

非甾體抗炎藥在臨床應(yīng)用普遍，可以有效減輕疼痛，但長期應(yīng)用會存在一定不良反應(yīng)；手術(shù)治療效果顯著，能明顯改善膝關(guān)節(jié)功能障礙問題，但是手術(shù)創(chuàng)傷性大，并發(fā)癥多，且患者耐受性差異較大，故尋求一種創(chuàng)傷小、可長期應(yīng)用并且鎮(zhèn)痛療效確切的方法成為趨勢[3]。脈沖射頻術(shù)是近年來膝關(guān)節(jié)治療熱點，安全性高、療效佳，在鎮(zhèn)痛領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，能有效彌補保守治療及手術(shù)的不足，相關(guān)研究也有證實[4]?；诖?，本研究旨在觀察口服藥物聯(lián)合脈沖射頻術(shù)能否在協(xié)同作用下應(yīng)用于KOA 患者進(jìn)一步提升康復(fù)效果，改善患者預(yù)后，并探討其對炎癥因子及胰島素樣生長因子水平的影響機制，現(xiàn)進(jìn)行如下分享。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月至2021 年4 月我科89 例膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）存在膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，活動時存在骨摩擦音；（3）近三個月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)藥物、理療或者康復(fù)治療等；（4）同意參與本研究并簽署知情同意書，有良好的依從性者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）膝關(guān)節(jié)疼痛與神經(jīng)根疾病相關(guān)者；（2）有血液系統(tǒng)疾病或者目前在服用抗凝藥物者；（3）有精神疾病不配合研究者；（4）藥物過敏者；（5）嚴(yán)重感染及腎、心、肝等疾病的患者。

采用隨機數(shù)字表法分組。對照組44 例，男20例，女24 例；年齡47～76 歲，平均年齡57.31±5.24 歲；病程11～23 個月，平均病程16.41±5.21個月；關(guān)節(jié)炎分級Ⅱ級25 例，Ⅲ級19 例。觀察組45 例，男19 例，女26 例；年齡48～74 歲，平均年齡56.67±5.14 歲；病程12～25 個月，平均病程17.58±5.62 個月；關(guān)節(jié)炎分級Ⅱ級23 例，Ⅲ級22 例。兩組一般資料具有可比性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

對照組采用塞來昔布膠囊（江蘇正大清江，0.2g，國藥準(zhǔn)字號H20193414）口服，0.2 g·次-1，1 次·d-1，服用時間6 周。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上增加脈沖射頻術(shù)治療，患者采取屈膝90 度坐位，密切觀察各項生命體征，選取患側(cè)髕骨下緣及髕骨韌帶外側(cè)1 cm 兩側(cè)凹陷處，消毒鋪洞巾，1% 利多卡因局部麻醉，穿刺回抽無血，采用R-2000B 型射頻控溫?zé)崮饔谙リP(guān)節(jié)前外側(cè)將射頻調(diào)節(jié)針進(jìn)針至關(guān)節(jié)腔內(nèi)，參數(shù)設(shè)置頻率2 Hz，脈寬20 ms，溫度（42±2）℃，時間15 min，采用無菌輸液貼在治療結(jié)束后覆蓋穿刺點，囑患者臥床休息24 h。手術(shù)均由同一組醫(yī)生完成。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疼痛程度

治療前、治療后1 個月及治療后3 個月采用視覺模擬疼痛量表(Visual analogue scale，VAS)評分評定患者疼痛狀況，得分越高疼痛程度越強；10 分為最高分；無痛為0 分，輕度疼痛為3 分以下，中度疼痛在4～6 分，重度疼痛為7～10 分。

1.3.2 膝關(guān)節(jié)功能

采用 Lysholm 膝關(guān)節(jié)功能評分表（Lysholm評分）、西部安大略麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)可視化量表（Western ontario macmaster university osteoarthritis index，WOMAC）評分評定并記錄對比兩組患者治療前及治療1 個月后膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)：Lysholm 評分總分100 分，分?jǐn)?shù)越少，功能障礙越嚴(yán)重；WOMAC 評分包含疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及日常活動困難程度三方面，共24 項目，分?jǐn)?shù)越少，關(guān)節(jié)功能越好。

1.3.3 炎癥因子及胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）水平

治療前及治療1 個月后抽取患者清晨空腹靜脈血5mL，離心取血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-7 受體（Interleukin-7 receptor，IL-7R）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF -α）及IGF 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SSPS26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，性別等計數(shù)資料數(shù)據(jù)用（%）表示，比較用χ2值檢驗，病程、年齡等計量資料數(shù)據(jù)用（）表示，比較用t檢驗。P<0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛程度

兩組患者治療1 個月及3 個月后VAS 評分均逐漸降低，觀察組患者較對照組患者降低更為明顯（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前、治療1 個月及3 個月后VAS 評分對比（，分）

表1 兩組患者治療前、治療1 個月及3 個月后VAS 評分對比（，分）

注：與治療前相比，θP<0.05；與治療1 個月相比，＆P<0.05；與對照組相比，βP<0.05。

2.2 膝關(guān)節(jié)功能比較

治療后，觀察組患者治療后膝關(guān)節(jié)Lysholm評分高于對照組患者，WOMAC 評分低于對照組患者（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者Lysholm 評分、WOMAC 評分對比（，分)

表2 兩組患者Lysholm 評分、WOMAC 評分對比（，分)

注：與治療前相比，θP<0.05；與對照組相比，βP<0.05。

2.3 炎癥水平及胰島素樣生長因子水平變化

治療1 個月后，兩組IL-1、IL -7R、TNF -α及IGF 水平均較治療前降低，且觀察組水平低于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥水平及胰島素樣生長因子水平（)

表3 兩組患者治療前后炎癥水平及胰島素樣生長因子水平（)

注：與治療前相比，θP<0.05；與對照組相比，βP<0.05。

3.討論

膝骨關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎中最常見的一種類型，發(fā)病率與致殘率都較高，目前人口呈老齡化趨勢，人均壽命延長，KOA 雖不像心腦血管疾病和惡性腫瘤等疾病一樣威脅生命，但也給患者生活質(zhì)量及公共衛(wèi)生事業(yè)帶來了沉重負(fù)擔(dān)。KOA 以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)椴±硖卣?，病變累及關(guān)節(jié)囊、滑膜及軟骨下骨等結(jié)構(gòu)，其影響因素眾多，年齡、激素含量甚至是生活中炊具材質(zhì)等都會影響其發(fā)病。目前治療上普遍都是對癥治療以延緩疾病進(jìn)展速度，晚期受損嚴(yán)重者多行手術(shù)治療，上述方法均有其自身局限性，故臨床仍在積極尋求既能緩解癥狀，又能盡可能減少藥物及手術(shù)損傷的治療方法，一些諸如軟骨修復(fù)再生與重建技術(shù)漸露頭角，本研究采用口服藥物聯(lián)合脈沖射頻術(shù)應(yīng)用于臨床，觀察緩解疼痛及改善膝關(guān)節(jié)功能的效果，并探討其對炎癥水平的影響機制[6]。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎最常見的臨床癥狀即為疼痛和關(guān)節(jié)運動功能障礙，疼痛不能有效控制除加重病情以外還會造成痛性殘疾，嚴(yán)重影響身體健康。KOA 發(fā)生機制復(fù)雜不明，通常認(rèn)為包含軟骨細(xì)胞代謝活動失衡導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退行性病理改變，承重區(qū)域改變和創(chuàng)傷后軟骨損傷缺失導(dǎo)致生物力學(xué)改變，軟骨對機械破壞敏感性增強，再進(jìn)一步加速關(guān)節(jié)軟骨的丟失，導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬疼痛，影響關(guān)節(jié)功能；軟骨細(xì)胞受損后會產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子刺激新生血管生長，侵襲關(guān)節(jié)軟骨，刺激原本無血管神經(jīng)的關(guān)節(jié)軟骨生長出感覺神經(jīng)，同時軟骨細(xì)胞釋放基質(zhì)降解酶逐步水解軟骨基質(zhì)，刺激周圍組織釋放白介素、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)并自循環(huán)，導(dǎo)致感覺神經(jīng)及周圍組織繼發(fā)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生疼痛。其次是滑膜炎性病變，這是骨關(guān)節(jié)炎的共同特點，滑膜纖維化增生、基質(zhì)血管化，滑膜細(xì)胞同樣釋放降解酶及炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步加重滑膜損傷及炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生疼痛感，而且還會刺激滑膜上的感覺神經(jīng)釋放神經(jīng)肽增加對痛覺的敏感性[7-8]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后VAS 評分、WOMAC 評分均降低，膝關(guān)節(jié)Lysholm 評分升高，且觀察組變化幅度大于對照組，實驗室指標(biāo)IL-1、IL -7R、TNF -α 及IGF 水平均較治療前降低，且觀察組水平低于對照組，表明口服塞來昔布聯(lián)合脈沖射頻術(shù)可降低炎癥反應(yīng)程度，有效減輕疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，效果優(yōu)于單純用藥治療。

非甾體抗炎藥是臨床用來治療KOA 的一線用藥，通過抑制前列腺素合成誘導(dǎo)酶COX-2 來抵抗炎癥反應(yīng)，塞來昔布是COX-2 特異性抑制劑，其機制是抑制TLR4 信號通路活性來減少該通路下游重要物質(zhì)NF-κB mRNA 表達(dá)水平，NF-κB 基因參與調(diào)控多種炎癥免疫反應(yīng)過程，TLR4 也調(diào)節(jié)炎癥因子的合成與釋放，從而有效減少TNF -α 及白介素等炎癥因子含量，抗炎止痛，減少對關(guān)節(jié)軟骨及邊緣骨質(zhì)的破壞，改善關(guān)節(jié)功能，相關(guān)研究也證明其療效確切，但長期用藥會對消化系統(tǒng)等產(chǎn)生一定程度不良反應(yīng)[9]。

脈沖射頻術(shù)是一種調(diào)整神經(jīng)電活動且不損傷神經(jīng)的臨床技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于抑制癌痛及各種神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域，它通過能量調(diào)節(jié)控制射頻針溫度，向特定部位釋放脈沖波改變神經(jīng)電活動，破壞負(fù)責(zé)慢性疼痛信號傳導(dǎo)的神經(jīng)C 纖維，纖維細(xì)胞中特定細(xì)胞器形狀結(jié)構(gòu)改變甚或消失，從而抑制疼痛感覺，恢復(fù)關(guān)節(jié)運動功能[10]。脈沖射頻局部高強度電磁場能有效減少IGF-I mRNA表達(dá)水平，從而減少合成IGF，減緩骨細(xì)胞的有絲分裂及增殖，骨基質(zhì)降解及基質(zhì)中膠原合成相應(yīng)減少，降低骨膜細(xì)胞的損傷程度，還可作用于免疫細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)免疫功能，阻礙合成前列腺素和花生四烯酸，有效減少細(xì)胞炎性因子的產(chǎn)生及釋放，從而降低患者血液中的血清炎性因子含量達(dá)到抗炎緩解疼痛恢復(fù)關(guān)節(jié)功能的目的，這也與卓澤銘等[11]研究結(jié)果一致。

除上述原理之外，還有相關(guān)研究表明[4]，脈沖射頻還可以通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片類前體包括腦啡肽原、阿黑皮素原等的mRNA 轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)生成相關(guān)阿片肽來達(dá)到鎮(zhèn)痛的臨床效果，通過聯(lián)動調(diào)節(jié)以上細(xì)胞因子，刺激更大程度上的級聯(lián)反應(yīng)，避免惡性循環(huán)，阻止放大炎癥反應(yīng)，建立起長期緩解疼痛的良性循環(huán)機制，膝關(guān)節(jié)運動功能相應(yīng)改善[12]。盡管脈沖射頻因其微創(chuàng)方式具有傷害小、風(fēng)險低的優(yōu)勢，應(yīng)用過程中也需要注意局部皮膚反應(yīng)及感染可能。雖然取得一定研究成果，但仍存在局限性，比如雖然針對結(jié)果結(jié)合查閱大量研究資料，推斷出一些可能的鎮(zhèn)痛抗炎機制，但是對于確切的疼痛來源臨床尚無定論，骨骼、周圍組織或者滑膜都會影響，另外隨訪期到3 個月也并不能評價射頻脈沖的長期影響，希望可在未來的研究中進(jìn)一步完善[13]。

綜上所述，口服塞來昔布膠囊聯(lián)合脈沖射頻術(shù)能夠通過降低炎性細(xì)胞因子水平、破壞神經(jīng)纖維疼痛信號傳導(dǎo)等機制，有效減輕炎癥反應(yīng)程度，緩解疼痛，促進(jìn)患者膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，效果確切，有較好的臨床推廣價值。