張妍楠 張孟媛 洪秀琴 王佳 李璟 曾丹 王淑玲 朱慧果

摘要：目的通過(guò)meta分析定量評(píng)價(jià)呼出氣一氧化氮對(duì)哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的鑒別診斷價(jià)值。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索關(guān)于呼出氣一氧化氮鑒別診斷哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2021年10月31日，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行采用QUADAS-2標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Stata16.0軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果最終納入9個(gè)研究，合計(jì)843名患者。meta分析結(jié)果顯示，呼出氣一氧化氮對(duì)ACOS和COPD鑒別診斷的合并靈敏度為0.73[95%CI（0.63，0.80）]，合并特異度為0.79[95%CI（0.72，0.85）]，合并陽(yáng)性似然比為3.48[95%CI（2.50，4.78）]，合并陰性似然比為0.35[95%CI（0.23，0.55）]，合并診斷比值比為9.96[95%CI（5.56，17.82）]，SROC曲線下的面積為0.83[95%CI（0.79，，0.86）]。結(jié)論呼出氣一氧化氮對(duì)鑒別哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征與慢性阻塞性肺疾病有較好的價(jià)值，可作為臨床上鑒別哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者的重要措施之一。

關(guān)鍵詞：呼出氣一氧化碳;哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征;慢性阻塞性肺疾病;Meta分析

【中圖分類號(hào)】 R256.12 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）07--03

慢性阻塞性肺疾?。ê?jiǎn)稱慢阻肺）與支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）在臨床中較為常見(jiàn)，其共同點(diǎn)是都是以呼氣性呼吸困難為主，部分患者的臨床表現(xiàn)具有慢阻肺與哮喘共同的特點(diǎn)[1-3]。隨著對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)的加深，在2014年全球哮喘處理和預(yù)防策略中，GOLD與GINA科學(xué)委員會(huì)共同制定了有關(guān)ACOS的指南[4]。呼出氣一氧化氮（FeNO）能夠由氣道細(xì)胞產(chǎn)生，是反應(yīng)氣道炎癥的一項(xiàng)氣體指標(biāo)，其濃度與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥程度具有很強(qiáng)的相關(guān)性，能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)創(chuàng)來(lái)反映氣道炎癥情況，在臨床實(shí)踐中得到了充分廣泛的應(yīng)用，但在其哮喘慢阻肺重疊綜合征患者中的研究目前尚缺乏有效證據(jù)[1]，故本次采用meta分析來(lái)定量評(píng)價(jià)呼出氣一氧化氮對(duì)ACOS和COPD鑒別的診斷價(jià)值，為今后的臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。

1文獻(xiàn)與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese National Knowledge Infrastructure，CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Sci-Tech eriodical Full-Text Database，VIP）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索截止2021年10月公開(kāi)發(fā)表的呼出氣一氧化氮對(duì)ACOS和COPD鑒別診斷的中、英文文獻(xiàn)，末次檢索日期為2020年2月31日。中文檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘、呼出氣一氧化氮和哮喘慢阻肺重疊綜合征等，英文檢索詞包括fractional exhaled nitricoxide、asthma-COPD overlap syndrome、Chronic obstructive pulmonary disease等，同時(shí)輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯法收集更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）試驗(yàn)組是ACOS患者且有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）對(duì)照組為COPD患者且具有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）文獻(xiàn)中提供檢測(cè)FENO的方法;（4）可直接或間接地獲得FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）等數(shù)據(jù);（5）可直接或間接獲得FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的陽(yáng)性閾值;（6）原創(chuàng)性研究。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非原創(chuàng)性研究;（2）小樣本研究（<20例）;（3）研究對(duì)象僅包括ACOS或COPD患者;（4）研究結(jié)果中不含有同時(shí)也無(wú)法通過(guò)計(jì)算得到真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）等數(shù)據(jù);（5）文獻(xiàn)綜述、會(huì)議摘要和meta分析。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者按照上述標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)，篩選文獻(xiàn)

時(shí)首先閱讀題目和摘要，對(duì)可能納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，在篩選文獻(xiàn)過(guò)

程中如遇分歧則通過(guò)討論協(xié)商解決或交由第三者協(xié)助判斷。最終提取的資料包括：第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、研究對(duì)象的樣本量、FENO檢測(cè)方法、FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、真陰性（TN）、假陰性的值（FN）以及鑒別二者的陽(yáng)性閾值。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的診斷準(zhǔn)確性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（QUADAS-2），共涉及11個(gè)條目（具體條目詳見(jiàn)結(jié)果部分偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖的標(biāo)注），評(píng)價(jià)結(jié)果分為“高風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”，交叉核對(duì)后，如意見(jiàn)不一-致仍通過(guò)討論解決和第三方協(xié)助判斷。所有條目評(píng)價(jià)完成后，用Revman5.4軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖[7]。

1.5統(tǒng)計(jì)方法

采用STATA 16.0及Revman 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先判斷是否存在閾值效應(yīng)，計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)，如P<0.05，提示存在閾值效應(yīng)，若存在閥值效應(yīng)，則不進(jìn)行合并分析。對(duì)合并后數(shù)據(jù)采用合并受試者工作特征（SROC）曲線分析，計(jì)算曲線下面積（AUC）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)。發(fā)表偏倚分析采用Deeks法。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)251篇（其中中文171篇，英文80篇），追溯參考文獻(xiàn)后未補(bǔ)充新的相關(guān)文獻(xiàn)。通過(guò)網(wǎng)站和手工查找，共去除重復(fù)文獻(xiàn)81篇，閱讀題目和摘要初篩后，共去除與此次Meta分析不相關(guān)的文獻(xiàn)95篇，接著對(duì)剩余的75篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，再次排除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)66篇，最終納入9篇文獻(xiàn)（中文6篇，英文3篇）。具體流程圖見(jiàn)圖1。

2.2納入文獻(xiàn)基本信息

納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1。納入的9篇研究均為病例對(duì)照研究，發(fā)表的時(shí)間從2016年到2019年，納入的信息包括第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、ACOS例數(shù)、COPD例數(shù)、FENO檢測(cè)方法、真陽(yáng)性（TP）、假陽(yáng)性（FP）、真陰性（TN）、假陰性（FN）。共納入843例患者，其中試驗(yàn)組457例，均為確診的ACOS患者，對(duì)照組485例，均為確診的COPD患者，納入的研究均可直接獲得或通過(guò)文中資料間接計(jì)算出FENO用于鑒別診斷ACOS與COPD患者的相關(guān)數(shù)據(jù)以及FENO用于鑒別二者的陽(yáng)性閾值。

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

所有納入的研究均采用QUADAS-2的條目評(píng)價(jià)質(zhì)量，結(jié)果提示：“避免了病例對(duì)照研究”這一條中，大部分研究均采用的是病例對(duì)照研究，部分研究對(duì)此均未提及。對(duì)于剩余的9項(xiàng)條目，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1合并效應(yīng)量

呼出氣一氧化氮對(duì)哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的鑒別診斷試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示。詳情見(jiàn)圖3-7。

2.4.2異質(zhì)性檢驗(yàn)

本研究采用敏感性對(duì)數(shù)與（1-特異性）對(duì)數(shù)的相關(guān)性來(lái)評(píng)價(jià)閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，結(jié)果顯示不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性（r=-0.348，P=0.561，P>0.05），且SROC曲線示散點(diǎn)不呈肩臂狀分布（圖4）;CochransQ檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)提示靈敏度和特異度合并結(jié)果存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性（P<0.05），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2.4.3敏感性分析

逐個(gè)剔除所納入的研究，重新進(jìn)行meta分析，來(lái)觀察I2及合并指標(biāo)的波動(dòng)情況。結(jié)果顯示每項(xiàng)研究對(duì)效應(yīng)量的變化較小，說(shuō)明本次研究的結(jié)果較穩(wěn)健。

2.4.4發(fā)表偏倚

本次研究采用漏斗圖（Deeks檢驗(yàn)）來(lái)評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖基本對(duì)稱（t=1.71，P=0.132），表明本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

3討論

本次研究納入9篇文獻(xiàn)，合計(jì)843名患者。meta分析結(jié)果顯示，由于存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，呼出氣一氧化氮對(duì)ACOS和COPD鑒別診斷的合并靈敏度為0.73[95%CI（0.63，0.80）]，漏診率為27%;合并特異度為0.79[95%CI（0.72，0.85）]，漏診率為21%;，合并陽(yáng)性似然比為3.48[95%CI（2.50，4.78）]，F(xiàn)ENO診斷ACOS陽(yáng)性是單純COPD的3.48倍;合并陰性似然比為0.35[95%CI（0.23，0.55）]，F(xiàn)ENO診斷ACOS陰性是單純COPD的0.35倍;合并診斷比值比為9.96[95%CI（5.56，17.82）]，SROC曲線下的面積為0.83[95%CI（0.79，，0.86）]，曲線面積接近1，診斷價(jià)值較好，使用FENO可有效鑒別診斷ACOS和COPD，在臨床上具有重要的意義。

閾值效應(yīng)分析結(jié)果提示，不存在閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，行非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果提示各研究間存在一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。

綜上所述，F(xiàn)ENO對(duì)于ACOS與COPD兩種疾病的鑒別診斷價(jià)值，結(jié)果表明FENO對(duì)二者的鑒別有較好的價(jià)值，可作為臨床上在COPD人群中篩查ACOS患者的重要措施之一。

參考文獻(xiàn)：

1.熱依拉·牙合甫，努爾阿米娜·鐵力瓦爾，楊燁，宮蕊.ACOS綜合征患者血清IL-13和FeNO水平檢測(cè)及其臨床意義.標(biāo)記免疫分析與臨床.2019;（10）：1680-3.

2.李波，郭智勇.呼出氣一氧化氮在哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征診斷及治療效果評(píng)價(jià)中的應(yīng)用.慢性病學(xué)雜志.2020;（09）：1419-22.

3.熊國(guó)富，陳科伶.呼出氣一氧化氮檢測(cè)診斷肺部疾病的研究進(jìn)展.吉林醫(yī)學(xué).2020;（05）：1210-2.

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作者簡(jiǎn)介：張妍楠，碩士，湖南師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)。

通訊作者：洪秀琴。