阿司匹林聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床療效及患者Hcy、hs-CRP、IL-6等指標(biāo)情況觀察

摘要：目的：探討阿司匹林聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死（ACI）的療效及安全性。方法：選取我院在2016年2月至2017年1月收治的54例急性腦梗死患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法平均分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予奧扎格雷鈉80mg靜脈滴注，qd;阿司匹林腸溶片首劑300mg，口服，qd，而后以100mg口服，qd，維持治療;觀察組在此基礎(chǔ)上給予尤瑞克林15PNA，靜脈滴注，qd;14天為一療程;觀察兩組患者臨床療效，治療前后Barthel、NIHSS評(píng)分，Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平，不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：（1）觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（p<0.05）;（2）神經(jīng)功能缺損及生活能力評(píng)分：兩組患者治療后NIHSS及Barthel與治療前比較改善明顯（p<0.05）;觀察組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)評(píng)分明顯高于對(duì)照組（p<0.05）;（3）相關(guān)因子水平：治療后兩組患者Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于治療前（p<0.05）;觀察組Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于對(duì)照組（p<0.05）;（4）不良反應(yīng)情況：治療后觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異不大（p>0.05）。結(jié)論：阿司匹林聯(lián)合尤瑞克林在治療急性腦梗死中療效顯著，安全可靠，能夠有效保護(hù)血管內(nèi)皮，值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞：阿司匹林;尤瑞克林;急性腦梗死;臨床療效;安全性分析

【中圖分類號(hào)】 R743 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）07--02

前言

急性腦梗死（ACI）又稱急性缺血性腦卒中，是指腦組織因缺血、缺氧引起的壞死軟化導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損綜合征，占全部腦卒中的60%～70%[1]。隨著我國人口老齡化的加劇，ACI發(fā)病率逐年升高，調(diào)查顯示[2]，青年腦卒中發(fā)病率約為6/10萬～20/10萬，40歲以下的腦卒中患者占全部腦卒中的10%～20%。ACI的高死亡率、高致殘率嚴(yán)重影響著患者的健康及生活質(zhì)量。臨床上急性腦梗死的治療原則是[3]盡早使閉塞血管再通，改善血流灌注狀態(tài)，挽救缺血半暗帶，避免神經(jīng)功能缺損。一旦腦組織發(fā)生缺血梗死，而梗死灶會(huì)引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，研究表明[4]，缺血后的腦組織會(huì)產(chǎn)生多種炎癥因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和白細(xì)胞激活等，并促進(jìn)黏附因子的表達(dá)，多種因素共同作用促成了缺血性損傷向炎癥性損傷的轉(zhuǎn)變，進(jìn)而導(dǎo)致梗死灶擴(kuò)大，加重神經(jīng)功能缺損。在治療急性期腦梗死的藥物中，抗血小板聚集藥物阿司匹林和溶栓藥物重組組織纖溶酶原激活劑（rt-PA）已被各國指南推薦為A類證據(jù)，I級(jí)推薦使用的藥物[5]，其他藥物尚達(dá)不到A級(jí)證據(jù)、I類推薦水平，阿司匹林具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集的作用，在體內(nèi)能夠很好的抑制血小板活化因子的活性，降低血液粘稠度，已被廣泛應(yīng)用于臨床。但rt-PA作為美國食品及藥品管理局（FDA）證實(shí)批準(zhǔn)應(yīng)用于急性腦梗死治療有效的藥物，由于其應(yīng)用時(shí)間窗的限制及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，無法很好的消除機(jī)體炎癥反應(yīng)及促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[6]。近年來，尤瑞克林作為我國自主研發(fā)的對(duì)抗腦梗死的新藥，在改善梗死灶血供、減輕炎癥反應(yīng)方面展現(xiàn)出良好的效果[7]。報(bào)道表明[8]，其能夠有效擴(kuò)張缺血部位的細(xì)小動(dòng)脈，提升腦組織缺血區(qū)血流量。但由于其應(yīng)用于臨床時(shí)間較短，國內(nèi)針對(duì)尤瑞克林的有效性、安全性研究較少，本研究選取我院收治的急性腦梗死患者，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，觀察尤瑞克林在治療急性腦梗死中的臨床療效和安全性，報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1臨床資料選取我院在2016年2月至2017年1月收治的54例急性腦梗死患者，男39例，女15例，年齡41～73歲，平均年齡（60.3±4.9）歲，發(fā)病時(shí)間6～24h，平均（10.7±2.5）h，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];均經(jīng)顱腦MRI證實(shí)為缺血性腦卒中;均為首次發(fā)病;NIHSS評(píng)分在4～20分之間;患者及家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫性腦缺血發(fā)作者;既往腦梗死遺留神經(jīng)功能障礙者;合并顱腦腫瘤、感染、腦出血、腦外傷等疾病者;合并嚴(yán)重的心肝肺腎功能障礙者;2周內(nèi)服用ACEI類藥物者;合并凝血功能障礙者;對(duì)尤瑞克林過敏者;患者及家屬不同意做此研究者。本研究上報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)并獲得批準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各27例，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、NIHSS評(píng)分等基線資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），具有可比性，見表1。

1.2方法兩組患者均給予營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)血管、降顱壓等處理，對(duì)合并高血壓、高脂血癥、糖尿病患者給予控制血壓、降血脂、控制血糖等治療;對(duì)照組給予奧扎格雷鈉（山西恒大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20067342，規(guī)格：40mg/支）80mg靜脈滴注，qd;阿司匹林腸溶片（德國拜耳公司，國藥準(zhǔn)字：J20080078，規(guī)格：100mg/片）首劑300mg，口服，qd，而后以100mg口服，qd，維持治療;觀察組在此基礎(chǔ)上給予注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20052065，規(guī)格：15PNA/瓶）15PNA，靜脈滴注，qd;兩組均14天為一療程。

1.3觀察指標(biāo)（1）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、日常生活能力指數(shù)（Barthel）分別于治療前后對(duì)患者神經(jīng)功能缺損情況、日常生活能力進(jìn)行評(píng)分;（2）于治療前、后早晨6：00，空腹采集患者靜脈血5ml，EDTA抗凝劑抗凝，采用ELISA法測定白介素-6（IL-6）、單核趨化蛋白-I（MCP-I）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），采用熒光偏振免疫法檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）;設(shè)備與試劑：低溫高速離心機(jī)（Eppendorf公司），全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：Dxc600，美國貝爾曼庫爾特公司），ELISA試劑盒（上海酶研生物科技有限公司）;（3）不良反應(yīng)情況：記錄患者在治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、頭暈耳鳴、胸悶心慌、皮膚黏膜出血、皮膚過敏等情況。

1.4療效判定[10]采用四級(jí)評(píng)定制，痊愈：治療后NIHSS評(píng)分減少91%～100%，臨床癥狀全部消失，生活能夠自理;顯效：治療后NIHSS評(píng)分減少46%～90%，臨床癥狀基本消失，患者日常生活大部分能夠自理;有效：治療后NIHSS評(píng)分減少18%～45%，臨床癥狀和體征部分改善，日常生活部分自理;無效：治療后NIHSS評(píng)分減少0%～17%，臨床癥狀體征改善不明顯，日常生活不能自理。臨床總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.05，p<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效對(duì)比

觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組（p<0.05），見表2。

2.2兩組患者NIHSS、Barthel評(píng)分比較

兩組患者治療后NIHSS及Barthel與治療前比較改善明顯（p<0.05）;觀察組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，Barthel指數(shù)評(píng)分明顯高于對(duì)照組（p<0.05），見表3。

2.3兩組患者炎癥因子水平比較

治療后兩組患者Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于治療前（p<0.05）;觀察組Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于對(duì)照組（p<0.05），見表4。

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組差異不大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），見表5。

3.討論

2015年中國腦卒中防治報(bào)告指出，腦卒中已成為我國居民死亡的首位原因，在世界范圍內(nèi)，缺血性腦卒中是威脅人類生命安全的第三大因素，其高致殘率、高死亡率一直以來嚴(yán)重影響著患者的生命安全和生活質(zhì)量。目前臨床上對(duì)于缺血性腦卒中治療的辦法不多，雖然2010年中國腦血管病防治指南明確指出抗血小板和溶栓治療在ACI中具有可靠療效，但由于溶栓治療時(shí)間窗窄，以及溶栓帶來的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)極大的限制了溶栓藥物的應(yīng)用范圍，對(duì)于發(fā)病時(shí)間超過6h的患者，在經(jīng)歷早期抗血小板聚集、抗凝、清除自由基、改善循環(huán)等治療后，仍遺留較多的神經(jīng)功能缺損癥狀[12]。另一方面，大量研究表明[13]，腦組織在缺血后會(huì)發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大缺血半暗帶的范圍，加重神經(jīng)功能缺損情況。這一系列炎癥反應(yīng)包括內(nèi)皮細(xì)胞-白細(xì)胞粘附分子和蛋白水解酶的激活、細(xì)胞因子的釋放、促炎細(xì)胞因子和趨化因子的生成，多種因素共同作用產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重腦組織損傷。其中主要的炎癥因子有：（1）單核趨化因子-I（MCP-I），為主要的致炎癥細(xì)胞因子，其主要生物學(xué)功能史趨化并激活單核巨石細(xì)胞，并使之在腦梗死核心部位聚集;MCP-I還可通過活化NF-KB信號(hào)通路進(jìn)一步促使其他炎癥因子和細(xì)胞粘附因子聚集，增強(qiáng)已有的炎癥反應(yīng);（2）IL-6、hs-CRP：調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子信號(hào)通路可介導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活、增生，以及外周免疫細(xì)胞募集至梗死部位，另外還可與小膠質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞共同激活相關(guān)炎癥因子IL-6、IL-8等，加重腦組織損傷;研究表明[14]，超敏C反應(yīng)蛋白可以加速急性腦梗死病情的進(jìn)展。研究一種能夠改善患者血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)及促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的藥物是臨床亟需解決的問題。

尤瑞克林是我國自主研發(fā)治療急性腦梗死的一類新藥，經(jīng)《中國急性缺血性腦卒中診治指南（2010年版）》推薦用于腦梗死急性期治療，近年來廣泛應(yīng)用于臨床。尤瑞克林其本質(zhì)為從新鮮人尿液中提取的一種由238個(gè)氨基酸組成的蛋白水解酶，稱為人尿激肽原激，能夠在體內(nèi)將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。國外研究表明[10]，尤瑞克林能夠有效舒張離體小動(dòng)脈，抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力和氧解離能力。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[11]，對(duì)麻醉后的狗注射尤瑞克林后可以明顯增加其椎間、頸總、股動(dòng)脈的血流量，舒張腦血管、增加腦血液中血紅蛋白含量;對(duì)家兔頸內(nèi)動(dòng)脈中注入玻璃珠人為造成腦損傷后，靜注尤瑞克林顯示，其可降低腦損傷面積的擴(kuò)展，改善損傷組織葡萄糖攝取能力和氧攝取能力，減輕炎癥損傷。分析尤瑞克林的作用機(jī)制為：（1）組織型激肽原酶是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原釋放具有舒血管效應(yīng)的激肽，選擇性擴(kuò)張缺血腦組織微血管，具有改善局部腦血流量，減少缺血半暗帶作用;（2）尤瑞克林通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移、分化，在一定程度上起到神經(jīng)修復(fù)的作用;（3）尤瑞克林能夠增強(qiáng)纖溶活性、抑制血小板聚集反應(yīng)，抗氧化，改善內(nèi)皮功能，抑制單核細(xì)胞趨化因子蛋白水平升高和相關(guān)炎癥因子水平。

本研究結(jié)果數(shù)據(jù)說明：尤瑞克林能夠有效改善神經(jīng)功能缺損情況，提高患者生活自理能力;其次，觀察組Hcy、hs-CRP、IL-6、MCP-I水平明顯低于對(duì)照組，國內(nèi)研究表明[15]，HCY≥10μmol/L是引起動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈硬化又是導(dǎo)致急性腦梗死的直接原因，所以應(yīng)用尤瑞克林降低Hcy水平能夠降低ACI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);藥物安全性方面，觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），說明使用尤瑞克林在治療錯(cuò)過溶栓最佳時(shí)間窗的急性腦梗死患者方面是安全有效的。但我們應(yīng)看到本研究自身存在的缺陷：（1）樣本量較小，結(jié)果存在一定局限性;（2）本研究為隨機(jī)開放對(duì)照研究，沒有設(shè)置單雙盲對(duì)照，患者可能會(huì)因心理因素對(duì)最終評(píng)分產(chǎn)生一定偏移;（3）本研究時(shí)間為14d，對(duì)于其遠(yuǎn)期的神經(jīng)功能恢復(fù)情況及側(cè)支循環(huán)建立情況的效果尚無研究。

綜上所述，在常規(guī)阿司匹林治療基礎(chǔ)上聯(lián)合尤瑞克林治療急性腦梗死，能夠有效提高臨床療效，改善患者神經(jīng)功能缺損，減輕缺血腦組織炎癥反應(yīng)，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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作者簡介：黃靚（1992-09-），女，廣東惠州人，碩士，研究方向;腦血管，工作單位。