樊航,曹穎莉,肖立康,肖賀方,劉晨晨,李朝成,鄭稼*
(1.河南大學(xué)人民醫(yī)院,河南省人民醫(yī)院骨科,河南 鄭州 450003;2.南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院,天津 300192;3.鄭州大學(xué)人民醫(yī)院,河南 鄭州 450003)
人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty,THA)是目前治療髖關(guān)節(jié)終末期骨病最有效的方法,不僅能夠消除疼痛,矯正髖關(guān)節(jié)畸形,重建髖關(guān)節(jié)功能,還能夠降低致殘風(fēng)險(xiǎn)[1],提高患者生活質(zhì)量。但是THA疼痛度較高,術(shù)后往往出現(xiàn)持續(xù)性的中、重度疼痛[2],會(huì)導(dǎo)致患者有意回避或消極對(duì)待術(shù)后早期康復(fù)訓(xùn)練,延遲康復(fù),增加并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),延長(zhǎng)住院時(shí)間,影響治療效果和患者滿意度。因此,有效控制術(shù)后疼痛是促進(jìn)患者THA術(shù)后加速康復(fù)(enhanced recovery after surgery,ERAS)最為重要的環(huán)節(jié)。超前鎮(zhèn)痛(preemptive analgesia,PEA)在手術(shù)疼痛生成之前阻斷傷害性刺激的傳入,抑制外周和中樞疼痛神經(jīng)沖動(dòng)敏化,提高患者對(duì)疼痛感知的閾值,改善術(shù)后疼痛程度[3]。昔布類藥物(cyclooxygenase-2 selected inhibitors,COXIBs),對(duì)炎癥因子具有高選擇性,在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí),減少對(duì)心血管、胃腸道等的相關(guān)損害。已有研究證實(shí)[4-6]COXIBs在THA超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用中的有效性和安全性,但關(guān)于超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用的時(shí)機(jī)鮮有論及。本研究選用COXIBs帕瑞昔布作為T(mén)HA超前鎮(zhèn)痛藥物,探討COXIBs不同應(yīng)用時(shí)機(jī)的鎮(zhèn)痛療效,為ERAS理念下THA臨床COXIBs超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用方案的優(yōu)化提供參考。
本試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究,嚴(yán)格遵循醫(yī)學(xué)研究倫理自愿、受益和最小風(fēng)險(xiǎn)的原則,并承諾對(duì)所收集的全部資料均履行保密程序,且僅用于本研究。本研究方案已通過(guò)中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)倫理審查并批準(zhǔn)(文號(hào):ChiECRCT20210189)。所有患者均已簽署《知情同意書(shū)》。
1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)既往無(wú)髖關(guān)節(jié)手術(shù)史;(2)ASA分級(jí)為Ⅰ級(jí)至Ⅲ級(jí);(3)常規(guī)檢查未見(jiàn)明顯異常,無(wú)嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙及精神疾病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有酗酒史及藥物濫用病史;(2)對(duì)COXIBs、磺胺類、阿片類藥物過(guò)敏;(3)有感染性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾?。?4)糖尿病、高血壓、肺心病等慢性疾病控制不佳者;(5)醫(yī)囑依從性差、病例資料不全及失訪者。
1.2 一般資料 根據(jù)前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果得出術(shù)前1天和術(shù)前2 h使用帕瑞昔布超前鎮(zhèn)痛,術(shù)后12 h疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analog scale,VAS)分別是(2.35±0.17)分、(2.57±0.23)分,采用β=0.20,檢驗(yàn)效能=80%,α=0.05(雙側(cè)),納入PASS軟件分析得出所需樣本量為23例。假定研究對(duì)象的脫落率為10%,本研究每組所需樣本量應(yīng)為26例,共2組,因此,最終本研究所需樣本量為52例。
選取2020年5月至2021年1月在河南省人民醫(yī)院骨科擬行單側(cè)THA且符合納排標(biāo)準(zhǔn)的52例患者,應(yīng)用COXIBs超前鎮(zhèn)痛方案。其中男19例,女33例;左側(cè)20例,右側(cè)32例;年齡53~79歲,平均(69.85±5.94)歲;身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)為(26.20±1.24)kg/m2;按美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists,ASA)分級(jí),Ⅰ級(jí)1例,Ⅱ級(jí)23例,Ⅲ級(jí)28例;術(shù)前VAS:靜息時(shí)(5.45±0.39)分,活動(dòng)時(shí)(6.99±0.29)分。按完全隨機(jī)原則隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組各26例。A組為術(shù)前一晚組,B組為術(shù)前2 h組。本研究從患者入組、用藥、數(shù)據(jù)記錄、結(jié)果評(píng)價(jià)都保持盲態(tài),受試患者和臨床記錄員對(duì)使用藥物均不知情。
1.3 方法
1.3.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前1天訪視患者,介紹VAS評(píng)分表及使用方法,向患者說(shuō)明本次研究的目的,消除患者緊張、焦慮等負(fù)面情緒,使患者積極配合治療和功能鍛煉,促進(jìn)術(shù)后ERAS實(shí)現(xiàn)。
1.3.2 超前鎮(zhèn)痛方案 兩組均使用COXIBs帕瑞昔布進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛,將帕瑞昔布40 mg加入0.9%氯化鈉溶液,通過(guò)已有靜脈通路給藥。A組術(shù)前1天21:00給予帕瑞昔布40 mg,B組術(shù)前1天21:00給予等量0.9% 氯化鈉溶液;B組術(shù)前2 h給予帕瑞昔布40 mg,同時(shí)A組給予等量0.9% 氯化鈉溶液。
1.3.3 手術(shù)及術(shù)后鎮(zhèn)痛方案 所有手術(shù)均由同一醫(yī)師組完成,均采用全身麻醉,從患側(cè)髖部外側(cè)入路行THA。術(shù)后兩組均進(jìn)行常規(guī)鎮(zhèn)痛,術(shù)后3 h給予帕瑞昔布40 mg一次,后改為口服艾瑞昔布0.1 g Bid,聯(lián)合應(yīng)用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(patient self-controlled intravenous analgesia,PCIA),統(tǒng)一選用無(wú)線PCIA系統(tǒng)一次性專用儲(chǔ)液盒配比如下:100 μg右美托咪定注射液+8 mg酒石酸布托啡諾注射液+240 mg酮咯酸氨丁三醇注射液+10 mg托烷司瓊注射液+0.9%氯化鈉至100 mL。持續(xù)輸注量2 mL/h,患者自控鎮(zhèn)痛量為2 mL/次,鎖定時(shí)間15 min,MAX量:8 mL/h。
1.3.4 術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛方案 當(dāng)疼痛難以忍受或術(shù)后靜息VAS達(dá)4分時(shí),給予補(bǔ)救鎮(zhèn)痛:加羅寧注射液5 mg肌注,MAX量:20 mg/次,120 mg/d。
1.4 觀察指標(biāo)與數(shù)據(jù)收集
1.4.1 術(shù)后靜息和活動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分 采用VAS評(píng)分法,由患者自行評(píng)分。評(píng)價(jià)患者在評(píng)分時(shí)間段靜息和活動(dòng)狀態(tài)下關(guān)節(jié)局部疼痛的最值情況[7],本試驗(yàn)共進(jìn)行6次評(píng)分:手術(shù)前1天及術(shù)后6 h、12 h、24 h、48h、72 h各1次。
1.4.2 患者24 h內(nèi)PCIA鎮(zhèn)痛有效按壓次數(shù)和補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù) (1)記錄術(shù)后24 h內(nèi)PCIA有效按壓頻次;(2)記錄術(shù)后24 h內(nèi)補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)。
1.4.3 患者24 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄術(shù)后24 h內(nèi)患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。
2.1 兩組患者基線資料情況 兩組患者均有較好的依從性,無(wú)脫落病例產(chǎn)生,全部納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。兩組基線資料平衡,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見(jiàn)表1)。
表1 兩組患者基線資料比較
2.2 兩組患者VAS評(píng)分結(jié)果
2.2.1 兩組患者在靜息狀態(tài)下術(shù)后的VAS評(píng)分 72 h時(shí)兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其余各時(shí)點(diǎn)A組均低于B組(P<0.05,見(jiàn)表2)。
表2 兩組術(shù)后靜息狀態(tài)下VAS評(píng)分比較分)
2.2.2 兩組患者在活動(dòng)狀態(tài)下的VAS評(píng)分 術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h和72 h各時(shí)點(diǎn)的VAS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見(jiàn)表3)。
表3 兩組術(shù)后活動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分比較分)
2.3 兩組患者24 h內(nèi)PCIA鎮(zhèn)痛有效按壓次數(shù)、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生情況
2.3.1 PCIA鎮(zhèn)痛應(yīng)用統(tǒng)計(jì) 術(shù)后24 h內(nèi)使用PCIA有效按壓次數(shù):A組為(1.65±0.98)次,B組為(2.69±1.29)次,(95%CI:0.473~1.604,P=0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.3.2 補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù) 術(shù)后24 h內(nèi)補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù):A組2例,占比7.7%,B組12例,占比46.2%,(95%CI:0.103 ~0.666,P=0.009),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 術(shù)后24 h內(nèi)兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。
ERAS倡導(dǎo)經(jīng)優(yōu)化措施加速患者的術(shù)后康復(fù),使患者獲取最大醫(yī)療效益[8]。但是THA患者術(shù)后常因懼怕疼痛,消極對(duì)待髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的早期鍛煉,有意減少甚至逃避訓(xùn)練,不僅延緩關(guān)節(jié)功能恢復(fù),也易導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)生[9],影響THA預(yù)后,阻抑ERAS實(shí)現(xiàn)。因此,術(shù)后有效鎮(zhèn)痛是THA療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。術(shù)后鎮(zhèn)痛常規(guī)使用阿片類或非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)[11],阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果好,但惡心、嘔吐等副作用明顯,臨床使用量在逐漸減少[12-14]。NSAIDs抑制COX活性,減少炎性介質(zhì)前列腺素和白三烯的轉(zhuǎn)化合成,阻斷致痛因子釋放[15-16],緩解或消除疼痛。傳統(tǒng)NSAIDs常會(huì)有胃腸道并發(fā)癥[17],COXIBs高選擇抑制COX-2活性,而較少抑制COX-1基礎(chǔ)表達(dá)[18-19],保持其黏膜保護(hù)和血小板調(diào)節(jié)能力,避免胃腸道、心血管等的相關(guān)損害。超前鎮(zhèn)痛術(shù)前預(yù)先干預(yù),阻止外周傷害刺激傳向中樞神經(jīng),防止痛感神經(jīng)敏化,降低患者對(duì)手術(shù)疼痛的反應(yīng)度,提升鎮(zhèn)痛效果。Zhu[20]對(duì)100例THA超前鎮(zhèn)痛試驗(yàn)分析后指出,超前鎮(zhèn)痛能夠有效減少術(shù)后疼痛和患者總體評(píng)估。臨床常用COXIBs藥物有帕瑞昔布輸注液、塞來(lái)昔布口服劑和艾瑞昔布口服劑。
本研究超前鎮(zhèn)痛使用COXIBs帕瑞昔布。帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥,伐地昔布具有高選擇性地適度抑制COX-2的作用,可以在阻斷炎性介質(zhì)轉(zhuǎn)化合成的同時(shí)減少抑制過(guò)度產(chǎn)生的副作用[21]。帕瑞昔布進(jìn)入人體后迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布,并在0.5~1.0 h內(nèi)達(dá)到藥物濃度峰值,鎮(zhèn)痛效果顯著且迅速。帕瑞昔布通過(guò)靜脈輸注給藥,避免了口服藥物對(duì)術(shù)前禁食水時(shí)限和術(shù)后蘇醒時(shí)長(zhǎng)的限制。但帕瑞昔布連續(xù)應(yīng)用最長(zhǎng)時(shí)限為3 d,故本研究術(shù)后常規(guī)鎮(zhèn)痛待患者完全蘇醒后改為艾瑞昔布口服。
本研究在術(shù)前應(yīng)用COXIBs帕瑞昔布進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛,預(yù)先阻斷手術(shù)傷害刺激向痛感中樞的傳導(dǎo),抑制中樞痛覺(jué)敏化,結(jié)果顯示不同的應(yīng)用時(shí)機(jī)對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果影響差異明顯,術(shù)前一晚應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于術(shù)前2 h應(yīng)用。在兩組術(shù)后靜息VAS比較中,術(shù)后6 h、12 h、24 h、48 h各時(shí)點(diǎn)比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中術(shù)后6 h靜息VAS受到麻醉藥物代謝殘留的影響,對(duì)疼痛的敏感性尚未完全恢復(fù),統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著,(95%CI:0.007~0.216,P=0.037);術(shù)后72 h靜息VAS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.007~0.253,P=0.055),表明靜息時(shí)A、B兩組超前鎮(zhèn)痛效果差異持續(xù)至72 h,而后逐漸趨于一致。兩組術(shù)后活動(dòng)VAS比較中,6 h、12 h、24 h、48 h、72 h各時(shí)點(diǎn)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中術(shù)后72 h (95%CI:0.012~2.259,P=0.033),活動(dòng)VAS仍存在差異,對(duì)比術(shù)后72 h靜息VAS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,顯示術(shù)后72 h由于活動(dòng)、位移等手術(shù)創(chuàng)傷之外因素刺激而產(chǎn)生的疼痛耐受差異仍然存在,這表明A、B兩組患者對(duì)于疼痛的敏感度仍存在差異,即A組患者的疼痛閾值提升程度高于B組患者,A組在72 h對(duì)疼痛的耐受度仍具有優(yōu)勢(shì)??梢?jiàn),術(shù)前一晚應(yīng)用COXIBs超前鎮(zhèn)痛,患者的疼痛閾值經(jīng)過(guò)相對(duì)較長(zhǎng)的提升期,比術(shù)前2 h應(yīng)用的疼痛閾值提升得更高,對(duì)疼痛的耐受度也更強(qiáng)。
本研究?jī)山M24 h內(nèi)PCIA鎮(zhèn)痛有效按壓次數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95%CI:0.473 ~1.604,P=0.001),A組明顯少于B組,顯示了A組術(shù)前一晚應(yīng)用鎮(zhèn)痛方案的優(yōu)越性。24 h內(nèi)阿片類補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)A組低于B組(95%CI:0.103 ~0.666,P=0.009),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明A組較早時(shí)間應(yīng)用超前鎮(zhèn)痛效果對(duì)患者疼痛閾值的提升更具優(yōu)勢(shì),減少了阿片類藥物緊急補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的需求。兩組在24h內(nèi)均未發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)情況,表明A、B兩組超前鎮(zhèn)痛,對(duì)于減少阿片類藥物的副作用具有趨同效應(yīng)。
本研究入組病例數(shù)量有限,且隨訪時(shí)間較短,兼有患者個(gè)體對(duì)于疼痛敏感度的差異,都會(huì)使最終結(jié)果受到一定的影響。接下來(lái)的研究將擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,進(jìn)一步地深入探究,以獲取更加精確的應(yīng)用時(shí)機(jī)界值。
綜上所述,COXIBs藥物在THA超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用中,術(shù)前一晚使用較術(shù)前2 h使用的術(shù)后鎮(zhèn)痛療效具有明顯優(yōu)勢(shì)。術(shù)前一晚應(yīng)用對(duì)患者術(shù)后疼痛的控制作用更持久,效果更充分,有利于促進(jìn)患者術(shù)后早期關(guān)節(jié)功能鍛煉,實(shí)現(xiàn)ERAS目標(biāo),提升患者的醫(yī)療滿意度。