郭靜， 金娟， 康文清

圍生期窒息所致的新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒圍生期死亡和后期神經發(fā)育異常的重要原因[1]。亞低溫治療已被證實是治療HIE的安全有效手段，可改善患兒遠期預后[2-3]。亞低溫治療HIE的最佳治療時間是缺氧缺血后6 h內[4]。然而，臨床上缺氧缺血性腦損傷6 h以后方能轉入可以進行亞低溫治療的醫(yī)療機構的患兒也較多。如果窒息6 h后進行亞低溫治療仍然有效，將會使更多的患兒受益。但目前尚缺乏相關的研究。本研究以窒息后6～24 h的HIE患兒為研究對象，通過治療前后振幅整合腦電圖(amplitude-integrated electroencephalography，aEEG)改變、生后第3、5、7天神經學評分、生后第7、14、28天新生兒神經行為測定及生后3、6個月發(fā)育商測定，探討延遲亞低溫治療對HIE的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2019年12月鄭州大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科收治的生后6～24 h的HIE患兒為研究對象，應用抽簽法隨機分為觀察組和對照組各45例。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量、剖宮產比例、Apgar評分、aEEG評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組新生兒一般資料比較

1.2 診斷標準 參照《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》中HIE的診斷標準[5]。

1.3 納入標準 (1)胎齡≥35周，出生體質量>2 000 g，入院日齡6～24 h；(2)出生后1 min Apgar≤3分，或5 min Apgar≤5分；(3)臍帶血或出生后1 h內動脈血氣分析pH≤7.0或堿剩余≤-16.0 mmol/L；(4)有新生兒HIE臨床表現或aEEG腦功能監(jiān)測異常的證據。

1.4 排除標準 (1)初始aEEG監(jiān)測正常；(2)存在嚴重的先天性畸形，如膈疝、先天性染色體病、青紫型先天性心臟病、顱腦創(chuàng)傷或中重度顱內出血；(3)出血傾向或血小板<50×109/L。

1.5 治療方法 對照組采用常規(guī)治療及重組人促紅細胞生成素500 U/(kg·次)靜脈推注，每周3次，療程2周。觀察組在對照組治療基礎上行全身亞低溫治療[6]，應用HGT-200 Ⅳ型亞低溫治療儀(珠海和佳醫(yī)療設備股份有限公司)，持續(xù)肛溫監(jiān)測，治療開始1 h內確保肛溫達到33.5～34.5 ℃。持續(xù)亞低溫治療72 h，治療期間需監(jiān)測血壓、心率、血氣分析、循環(huán)灌注及凝血情況等指標。

1.6 觀察指標 所有患兒治療前和治療3 d后應用腦功能監(jiān)護儀(NicoletOne Monitor，美國尼高力公司)行aEEG監(jiān)測，用Burdjalov等[7]創(chuàng)建的綜合評分系統(tǒng)對圖形進行分析。從aEEG圖形的周期性、電壓連續(xù)性、上下邊界值及窄帶寬度等進行評估。

1.6.1 新生兒神經行為評分 應用鮑秀蘭建立的新生兒神經行為評定法[8]，20項滿分40分；≥35分為正常；<35分為異常。于生后7 d、14 d、28 d由專業(yè)醫(yī)師評定。

1.6.2 神經學評分 參照Thompson等[9]制定的9項臨床癥狀評分系統(tǒng)，對生后3 d、5 d、7 d的療效進行評定。

1.6.3 發(fā)育商測定 在生后3、6個月進行隨訪。采用首都兒科研究所修訂的兒童心理量表，由受過培訓的專業(yè)醫(yī)師測定神經運動發(fā)育商。發(fā)育商<80或有神經異常癥狀如癲癇、腦性癱瘓等者，均屬預后不良。

2 結果

2.1 兩組治療前后aEEG比較 兩組患兒治療前aEEG評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組治療3 d后aEEG評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后aEEG比較分)

2.2 兩組神經學評分比較 兩組患兒生后3 d的神經學評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組生后5 d、7 d的神經學評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組新生兒神經學評分比較分)

2.3 兩組新生兒神經行為評分比較 觀察組患兒生后7 d、14 d、28 d的新生兒神經行為評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組新生兒神經行為評分比較分)

2.4 兩組發(fā)育商測定結果比較 觀察組患兒生后3個月和6個月的發(fā)育商均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組發(fā)育商測定結果比較

3 討論

新生兒HIE是指圍生期缺氧窒息導致的腦缺氧缺血性損害，多種發(fā)病機制交互作用，逐漸導致不可逆的腦損傷，并在臨床上出現一系列腦病的表現，目前公認的發(fā)病機制包括能量的衰竭、神經細胞的凋亡、自由基損傷、細胞內鈣超載及興奮性氨基酸的神經毒性作用[2,10]，大量的動物實驗已經證實了亞低溫能通過降低能量代謝，抑制神經細胞凋亡，抑制興奮性氨基酸釋放和一氧化氮的釋放而明顯降低缺血后腦損傷的程度和改善預后[10-11]。目前，國內外已開展了亞低溫治療新生兒缺氧缺血性的多中心臨床研究，已證實亞低溫治療的臨床有效性和安全性[3,12-13]，其作用機制主要包括：降低腦組織氧耗量，保護血腦屏障，抑制乙酰膽堿、兒茶酚胺及興奮性氨基酸等內源性毒性物質對腦細胞的損害，減少腦細胞結構蛋白的破壞，從而起到保護腦細胞的作用，但目前亞低溫治療的窗口期為窒息后的6 h內[4]，即在繼發(fā)性能量衰竭前進行，持續(xù)48～72 h，從而起到保護腦細胞的效果，對于窒息腦損傷6 h后亞低溫治療的臨床療效和安全性還存在著爭議，因此對于腦損傷6 h后進行亞低溫治療是否有效尚不能確定。

本研究對生后6～24 h HIE患兒應用全身亞低溫治療，通過治療前后aEEG改變、生后3 d、5 d、7 d神經學評分、生后7 d、14 d、28 d新生兒神經行為測定及生后3、6個月發(fā)育商測定，探討延遲亞低溫治療對HIE的臨床療效治療，通過研究發(fā)現亞低溫結束后觀察組患兒的振幅整合腦電圖評分顯著低于對照組，生后5 d、7 d觀察組神經學評分均低于對照組，新生兒神經行為評分結果與神經學評分結果一致，即觀察組患兒生后7 d、14 d、28 d的新生兒神經行為評分均高于對照組，提示生后6～24 h進行全身亞低溫治療能促進神經系統(tǒng)癥狀的早期恢復。在生后3、6個月發(fā)育商的隨訪中發(fā)現，觀察組發(fā)育商明顯高于對照組，提示亞低溫治療對腦損傷患兒的神經系統(tǒng)發(fā)育有遠期影響。通過本研究可以得出對于新生兒HIE，生后6～24 h開始給予的延遲全身亞低溫治療能促進HIE患兒神經功能的早期恢復，但目前尚樣本量尚少，缺乏多中心的臨床研究，需要進行長期的預后觀察。