JAK/STAT信號通路對慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)的影響及中藥干預(yù)的研究進展

張玉 吳兆豐 楊秀芳 廖連娟 岑星宇 詹繼紅 潘立軍

摘要：JAK/STAT是參與人體生理活動中最重要的細胞信號通路之一，JAK/STAT細胞信號通路不僅對細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有著重要作用，并且以該通路作為靶點的在研藥物眾多，適應(yīng)證范圍較廣，其中就包括免疫、炎癥和抗癌。CKD患者發(fā)病率高，并發(fā)癥多，目前大部分西藥只能對癥治療，還存在毒副作用、費用高、免疫紊亂等問題。中醫(yī)藥治療可以抑制炎癥因子的表達，改善CKD患者的微炎癥狀態(tài)，然而，目前仍欠缺對中醫(yī)藥治療CKD患者炎癥狀系統(tǒng)性的研究，有必要進一步加強對CKD患者微炎癥的中醫(yī)藥研究論證，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療CKD患者微炎癥的療效。在能夠?qū)AK/STAT 信號通路進行干預(yù)調(diào)控的中藥、復(fù)方以及其治療腎臟相關(guān)疾病的研究方面，國內(nèi)已經(jīng)有相關(guān)的文獻報道。通過收集相關(guān)文獻，進行整理分析，旨在為該領(lǐng)域的研究工作提供系統(tǒng)信息。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟病;微炎癥狀態(tài);JAK/STAT信號通路;中醫(yī)藥

中圖分類號：R692?? 文獻標(biāo)志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2022）05-0087-06

細胞外的分子向細胞膜內(nèi)傳遞生物信號，從而使細胞內(nèi)能發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)，主要通過蛋白來執(zhí)行相應(yīng)的生理功能的通路被稱為細胞信號通路。磷酸化的信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（STAT）可以直接導(dǎo)致基因的表達，與其他信號通路相對而言，Janus激酶（JAK）所參與的白介素（IL）/JAK/STAT 信號通路可以更加直接地介導(dǎo)胞外的細胞因子信號以及胞內(nèi)的基因表達。慢性腎臟病（CKD）在臨床上被認為是一系列的臨床表現(xiàn)并伴隨著代謝紊亂的一種綜合癥，其特征是各種疾病引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能的進行性惡化或不可逆轉(zhuǎn)的損害[1]。全身性炎癥與CKD有關(guān)，有證據(jù)表明持續(xù)性炎癥（和氧化應(yīng)激）在腎功能衰竭過程早期就開始了[2]。微炎癥狀態(tài)是指患者并沒有存在全身性或局部急性感染的臨床體征，但由于非病原性微生物的長期感染而處于一種低水平的持續(xù)性發(fā)炎狀態(tài)，在全身循環(huán)中存在炎癥，又因為細胞因子的不斷升高而致使患者長期處于非顯性炎癥狀態(tài)，從而伴有各種并發(fā)癥。這是持續(xù)性和隱匿性的，其實質(zhì)就是免疫炎癥[3]。持續(xù)性而非偶發(fā)的炎癥預(yù)示著透析患者的死亡[4]，最終會導(dǎo)致患者發(fā)生各種并發(fā)癥，影響腎臟疾病的進展和預(yù)后，進一步加重了腎臟疾病的惡化[5]。在中醫(yī)看來CKD的發(fā)生是由于各種慢性腎臟病遷延不愈，脾腎虛衰，水液、濕濁、痰瘀等毒邪內(nèi)蘊，損傷腎絡(luò)演變而來，CKD以本虛標(biāo)實為基本病機;本虛有氣、血、陰、陽之不同，標(biāo)實有濕、熱、瘀、毒等差異。中醫(yī)學(xué)雖無“微炎癥狀態(tài)”的病名，但從微炎癥狀態(tài)的病理物質(zhì)是炎癥因子不同程度增高來看，可歸屬為中醫(yī)學(xué)“濁毒”、“瘀血”等范疇。在相關(guān)體外和動物的實驗研究中大都顯示出，JAK/STAT 信號通路其調(diào)節(jié)功能可以多靶點影響腎臟生理病理狀態(tài)，加速 CKD 進展。在中醫(yī)藥干預(yù)JAK/STAT通路的作用領(lǐng)域，已有研究學(xué)者做了一些初步工作，并且在現(xiàn)有中醫(yī)藥靶向治療的研究熱浪中，JAK/STAT 信號通路日益受到重視，已經(jīng)成為研究的熱點之一。筆者對相關(guān)文獻進行如下綜述報道。

1 JAK/STAT信號通路結(jié)構(gòu)與機制

近年發(fā)現(xiàn)的JAK-STAT信號通路是一條由多種細胞因子刺激作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，廣泛參與了細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等眾多重要的生物學(xué)過程，該通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT三個成分組成[6]。

Janus 激酶被公認為是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可以在眾多細胞因子的作用下而活化，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子啟動下游靶基因，從而發(fā)揮其細胞生物功能的調(diào)控作用。目前發(fā)現(xiàn)的JAK家族成員，大約130kDa，主要包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2（non-receptor Protein Tyrosine Kinase-2），其中JAK1、JAK2和TYK2大量存在于體內(nèi)各種細胞和組織中，而JAK3主要存在于NK細胞、胸腺細胞、骨髓細胞還有活化的B、T淋巴細胞中?；贘AK激酶家族各亞型的功能特征和特殊的組織分布，JAK1已經(jīng)成為免疫預(yù)防、炎癥控制、癌癥防治等多疾病領(lǐng)域的新靶點;JAK2則成為治療和預(yù)防血液系統(tǒng)疾病的一個確切的作用目標(biāo);JAK3則是成為治療自身免疫性疾病的熱門靶點[7]。

STATS蛋白主要由5個區(qū)域構(gòu)成：DNA結(jié)合區(qū)域、N-末端保存區(qū)域、SH3 區(qū)域、SH2區(qū)域以及C-末端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域。

JAK/STAT通路的基本信號傳遞過程：各種配體及其受體，包括細胞因子、激素和生長因子，負責(zé)激活JAK/STAT信號通路，配體結(jié)合就可以誘導(dǎo)受體亞基群在細胞內(nèi)激活。對于一些配體（如紅細胞生成素和生長激素），受體的構(gòu)型與二聚體結(jié)合，而對于另一些配體（如干擾素和白介素），受體的構(gòu)型則是雜聚體。兩個受體亞基的細胞質(zhì)部分必須與JAK酪氨酸激酶結(jié)合才能發(fā)出信號。配體結(jié)合可引起受體分子的聚合，與受體結(jié)合的JAK相互接近并可通過酪氨酸磷酸化被激活，激活的JAK隨后被磷酸化到其他靶點，包括受體和STAT。不同的JAK和STAT由不同的配體激活，諸如生長激素、促紅細胞生成素和血栓生成素類激素通常會刺激JAK2以及STAT3和5的激活。磷酸化的STATs通過依賴于ImportinAlpha-5的機制以及Ran入核通路進入細胞核。一旦在細胞核中，二聚質(zhì)就可以結(jié)合到激活或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄的特定調(diào)控序列中，因此，JAK/STAT級聯(lián)通路提供了一種直接機制，可以將細胞外信號轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[8]。

JAK/STAT通路與炎癥因子之間存在著相當(dāng)緊密的關(guān)系，炎癥因子的作用可以激活JAK/STAT信號通路，而炎癥因子的表達又會受到JAK/STAT途徑轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的影響。研究表明，JAK/STAT途徑在進化過程中高度保守，基因突變和異常表達會導(dǎo)致炎癥、免疫缺陷和腫瘤等多種疾病[9-10]

2 JAK-STAT信號通路與慢性腎臟疾病中的微炎癥

2.1 與糖尿病腎病過程中的微炎癥 糖尿病腎?。―N）是發(fā)達國家和發(fā)達地區(qū)終末期腎病的首要原因之一，這已經(jīng)是眾識，其患病率與糖尿病的患病率呈正相關(guān)[11]。糖尿病是一種由機體糖分代謝紊亂而引起全身性炎癥反應(yīng)的疾病，這種慢性炎癥的發(fā)生使DN的發(fā)病進一步加速?？梢姡装Y反應(yīng)是 DN 的發(fā)生過程中的重要因素[12]。大多數(shù)炎癥細胞因子是人體免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生的具有免疫活性的分子[13]。 這些炎性細胞因子可以激活成纖維細胞并促進膠原蛋白、纖連蛋白的生長，細胞外基質(zhì)成分，如層粘連蛋白的分泌最終導(dǎo)致DN的發(fā)展。其中 TGF-β1、MCP-1兩者相互作用，加重了DN 炎癥反應(yīng)的程度[14]。相關(guān)研究表明[15]，在高血糖的作用下，血管緊張素Ⅱ會升高，使JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活，介導(dǎo)腎小球系膜細胞增殖，從而促進了TGF-β 分泌，進一步增加了 ECM 生成，引發(fā)腎臟的損害。靶向JAK2、JAK3、STAT和STAT3的選擇性化合物抑制DN患者高血糖誘導(dǎo)的細胞反應(yīng)，使腎臟損傷得以改善[16]。另有一些研究者通過系膜細胞的培養(yǎng)實驗[17-18]中觀察到，磷酸化的 JAK2激活下游底物的能力加強，能夠促使活性氧增多，很有可能會引起血糖上升。所以，如果想要延緩DN的發(fā)生發(fā)展的進程，可以通過調(diào)節(jié) JAK/STAT 信號通路來抑制炎癥細胞因子在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。

2.2 與IgA腎病過程中的微炎癥 IgA 腎病屬于常見的原發(fā)腎小球疾病之一，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，常合并系膜增生和基質(zhì)增多的組織學(xué)改變，其中腎間質(zhì)纖維化是其主要病理特征，但是目前其病因和發(fā)病機制仍不被了解[19]。有體外證據(jù)表明，抑制STAT信號傳導(dǎo)可以減少IgA腎病中pSTAT刺激[20]。動物研究發(fā)現(xiàn)，尿毒癥能激活 JAK2/STAT3 信號通路，引起磷酸化的JAK2 和 STAT3 蛋白表達增加，促進 IL-6 分泌，增加上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，誘發(fā)腎臟纖維化的發(fā)生[21]。抑制 miNA-21 可改善 IgA 腎病大鼠腎組織損傷，其機制可能與調(diào)節(jié) JAK2/STAT3信號通路和 TGF-1、MMP-9 蛋白表達有關(guān)[22]。

2.3 與狼瘡性腎炎過程中的微炎癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種具有適應(yīng)性免疫激活特征的自身免疫性疾病[23]。腎臟是最易感的器官之一，表現(xiàn)為狼瘡性腎炎，特征是免疫復(fù)合物和補體在腎小球內(nèi)沉積，同時有大量炎癥細胞浸潤腎小球[24]。LN患者和狼瘡模型MRL/lpr小鼠和NZM2328小鼠的腎臟中有CD8+CD103+T細胞。其中，CD8+ trmccells是活性效應(yīng)細胞，可導(dǎo)致狼瘡性腎炎患者和MRL/lpr小鼠腎臟炎癥的增強和腎臟損害的增加。楊念生等[25]研究表明，MRL/lpr小鼠腎臟CD8+ trmccells對JAK/STAT信號通路的抑制敏感。抑制JAK/STAT信號通路可降低腎臟CD8+ trmccells，并對改善小鼠的腎功能有幫助。

綜上所述，JAK/STAT在腎臟相關(guān)疾病中應(yīng)用前景較好，具有進一步深入研究和挖掘的潛力，以該信號通路為靶點進行干預(yù)有望成為CKD微炎癥治療的新途徑。

3 中藥及復(fù)方干預(yù)JAK/STAT信號通路治療慢性腎臟病微炎癥

3.1 單味藥

3.1.1 黃芪 黃芪的多種主要活性成分在基礎(chǔ)研究中被證明可在腎病炎癥狀態(tài)的治療中發(fā)揮作用[26-27]。對于在不同濃度的葡萄糖溶液中進行培養(yǎng)人腎小管上皮細胞，黃芪多糖能下調(diào)高糖引起的腎小管上皮細胞JAK/STAT信號通路的高表達，促進細胞增殖，抑制凋亡和轉(zhuǎn)化[28]

3.1.2 白芍 芍藥苷是白芍中具有抗炎作用的有效成分[29]。張廷敏等[30]的研究表明，芍藥苷能抑制糖尿病腎病模型小鼠的炎癥反應(yīng)。在此研究的基礎(chǔ)上，李新宇等[31]人深入探討了JAK2/STAT3信號通路在芍藥苷抗炎過程中的作用，發(fā)現(xiàn)芍藥苷對糖尿病腎病的抗炎作用與該通路的抑制作用密切相關(guān)。

3.1.3 丹參 李均等[32]發(fā)現(xiàn)，丹酚酸能顯著降低模型組大鼠β2微球蛋白水平，同時降低JAK2、STAT1、STAT3蛋白的表達水平，表明丹參有效物質(zhì)可以調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路，保護腎功能，抑制腎臟纖維化過程。

3.1.4 雷公藤 由于黎磊石發(fā)表論文證實雷公藤對腎炎有確切療效[33]，這種傳統(tǒng)中藥現(xiàn)在被廣泛用于治療腎臟疾病。雷公藤多苷是從雷公藤去皮根中提取的總苷。它具有很強的抗炎作用。由于療效顯著，毒性低，已成為治療慢性腎臟病炎癥的熱門藥物。其抗炎機制也得到了深入研究。大量文獻表明，調(diào)控JAK/STAT信號通路在改善慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)方面發(fā)揮重要作用[34-35]。

3.1.5 山茱萸 徐艷艷等[36]研究發(fā)現(xiàn)山茱萸水提物可以下調(diào)IL-6-induced腎小球系膜細胞JAK/STAT3的表達，防止腎臟纖維化的發(fā)展。

3.1.6 蛹蟲草 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，蛹蟲草具有抗炎、抗氧化、降血糖等藥理作用[37-38]。陳丹丹等[39]用蛹蟲草多糖對糖尿病模型小鼠進行給藥，發(fā)現(xiàn)蛹蟲草多糖能降低炎癥因子水平，抑制JAK/STAT信號通路的表達，增強細胞自噬。

3.2 復(fù)方

3.2.1 復(fù)方魚腥草 王海穎等[40]用復(fù)方魚腥草的水提取物、醇提取物、揮發(fā)油及完整成分對糖尿病腎損傷小鼠進行灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受到復(fù)方魚腥草成分灌胃的小鼠腎損傷程度均明顯降低，各反映腎損傷的指標(biāo)都得到了改善，其中p-JAK2、p-STAT3的表達均較模型組降低，但SOCS-1的表達卻有提高。提示復(fù)方魚腥草通過SOCS負反饋調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路有關(guān)

3.2.2 丹蛭降糖膠囊 丹蛭降糖膠囊的主要成分有太子參、菟絲子、生地黃、澤瀉、牡丹皮、水蛭。李艷等[41]的研究表明，丹蛭降糖膠囊能下調(diào)糖尿病大鼠IL-6，降低SOCS3的表達，負反饋抑制JAK2/STAT3信號通路，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，從而發(fā)揮對腎臟的保護作用，減少DN的發(fā)生及發(fā)展。

3.2.3 芪術(shù)膠囊 芪術(shù)膠囊主要由黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸等組成。陳曦等[42]用芪術(shù)膠囊對糖尿病腎病大鼠進行灌胃，結(jié)果表明，芪術(shù)膠囊能降低模型大鼠BUN、Cys-c、Scr、24hPro含量，減輕腎組織的炎性破壞。同時芪術(shù)膠囊組大鼠p-JAK2、p-STAT1、p-STAT3水平下降顯著，這提示芪術(shù)膠囊可能一定程度抑制JAK/STAT信號通路，減輕腎臟炎性破壞。

3.2.4 清腎顆粒 清腎顆粒主要由黃連、大黃、扁豆、茯苓、薏苡仁、白花蛇舌草、白術(shù)、丹參等組成。對72只大鼠進行分組、造模、給藥后表明，清腎顆?？梢允勾笫竽I組織中OB-R、p-JAK2、p-STAT3、NF-kBp65、MCP-1蛋白含量顯著降低，尤以清腎顆粒中劑量組效果最佳。提示清腎顆?？赡芡ㄟ^抑制瘦素介導(dǎo)的JAK/STAT信號通路，進而降低NF-κB活性及其誘導(dǎo)的炎癥效應(yīng)，從而抑制腎小管EMT，以減輕腎纖維化程度[43]。

3.2.5 益腎膠囊 益腎膠囊主要由黃芪、澤瀉、當(dāng)歸、紅景天、芡實等組成，全方具有調(diào)節(jié)和增強免疫力的作用。丁武杰等[44]進行的動物實驗中，益腎膠囊可以使DN模型大鼠24h尿蛋白定量、尿素氮、肌酐、腎組織p-JAK2、p-STAT3、α-SMA、FN的表達顯著降低，提示益腎膠囊可能通過影響JAK/STAT信號通路來發(fā)揮保腎作用。

3.2.6 益糖康 益糖康由黃芪、黃精、黃連等14味中藥組成，李進[45]的實驗表明中藥復(fù)方益糖康能夠延緩糖尿病腎損傷進程、修復(fù)受損腎組織，其治療機制與干預(yù)抑制JAK2、STAT3的磷酸化，進而抑制JAK2/STAT3信號通路表達，遏制DM腎臟炎癥發(fā)展的態(tài)勢有關(guān)。

3.2.7 參地補腎膠囊 參地補腎膠囊由人參、熟地黃、白術(shù)、茯苓、甘草、大黃等15味藥組成。安娜[46]發(fā)現(xiàn)參地補腎膠囊能夠使RIF大鼠的一般狀態(tài)顯著改善，減輕RIF大鼠腎臟的病理學(xué)改變，下調(diào)腎組織p-JAK2、p-STAT3水平的表達，提示參地補腎膠囊抗腎間質(zhì)纖維化主要與調(diào)控JAK/STAT信號通路有關(guān)。

3.2.8 扶元散 扶元散由人參、當(dāng)歸、白術(shù)、黃芪、白芍、山藥、熟地黃、茯神、甘草、石菖蒲組成。姚玉紅等[47]人將180例Ⅱ、Ⅲ期糖尿病腎病患者分為對照組和觀察組，分別給予扶元散加減聯(lián)合耳穴壓豆、氯沙坦鉀治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)扶元散聯(lián)合耳穴壓豆能顯著改善體內(nèi)菌群組成和氧化應(yīng)激狀態(tài)，提高腎運送血液的能力，同時能減少JAK、STAT蛋白的磷酸化，表明扶元散可能通過影響JAK/STAT信號通路蛋白，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子表達，以增強細胞外基質(zhì)代謝，修復(fù)受損腎組織。

3.2.9 芪石腎舒膠囊 芪石腎舒膠囊由黃芪、生地黃、益母草、苦參、水蛭、石韋、紫蘇葉等多種藥物組成。唐小玲[48]將50只SD雄性大鼠中除對照組后余下的40只進行誘導(dǎo)，建立糖尿病腎病大鼠模型，并將其中除的一部分大鼠用不同劑量的芪石疏肝散灌胃。持續(xù)8周后檢測各項指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)芪石舒腎膠囊能使大鼠的體重下降，降低ACR及24h尿蛋白定量，改善腎組織的炎性破壞，保護腎臟組織，其機制可能與使JAK/STAT/SOCS通路中p-JAK2、p-STAT3表達下調(diào)，使SOCS-1、SOCS-3的表達上調(diào)有關(guān)

4 小結(jié)

綜上所述，JAK/STAT信號通路作為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要信號通路之一，它在腎臟疾病的多種發(fā)病機制中扮演著重要角色，中醫(yī)藥動物實驗應(yīng)用靶向調(diào)節(jié)JAK/STAT通路的方式來抑制炎癥的反應(yīng)，從而達到改善CRF患者微炎癥的狀態(tài)，進而起到延緩 CRF的進展的作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，中醫(yī)藥已使CRF的發(fā)生、發(fā)展得到較大程度的延緩，在減少CRF患者各種并發(fā)癥的發(fā)生率中，擁有靶點特定和安全性較高的優(yōu)勢。同時相對西醫(yī)而言，西醫(yī)的治療比較偏向于“治標(biāo)”，而中醫(yī)向來遵循辨證治療的理論，更加側(cè)重于“治本”。從康復(fù)治療的目的來看，中醫(yī)藥在改善腎功能方面具備獨特的優(yōu)勢[49]。所以也許可以通過對中醫(yī)藥的研究找到更好的和副作用更低的針對CRF的有效治療方式和突破口。目前醫(yī)學(xué)通過干預(yù)JAK/STAT通路治療疾病的措施有限且罕有理想的療效，中醫(yī)藥在此信號通路的運用方面已做了一些初步工作，雖然存在研究面窄，研究指標(biāo)較為一，研究方法尚待提高、完善等問題，但相信通過對JAK/STAT信號通路各個環(huán)節(jié)深入探究，能協(xié)助人們理解身體中的多種生理變化過程和一些疾病的發(fā)生、發(fā)展機制，并有助于對臨床中一些難治性疾病找到新的治療方式、治療靶點。

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（收稿日期：2021-10-08）