新型抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分析及藥學(xué)監(jiān)護

高君偉 程學(xué)芳 馮婷婷 汪碩聞 范國榮 劉皋林

通信作者：范國榮，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科主任、教授、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任中國藥師協(xié)會居家藥學(xué)服務(wù)藥師分會副主任委員；中國研究型醫(yī)院學(xué)會藥物評價專業(yè)委員會常務(wù)委員；海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員；中國藥理學(xué)會分析藥理學(xué)專業(yè)委員會常務(wù)委員；上海市藥學(xué)會藥物分析專業(yè)委員會主任委員；上海市藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究委員會主任委員等。主持完成科技部“重大新藥創(chuàng)制”專項、科技部863項目、科技部國際合作項目、國家自然科學(xué)基金項目等50余項。主持完成新藥研發(fā)包括藥物制劑生物利用度評價、臨床和臨床前藥代動力學(xué)研究80余項，獲新藥證書10余項；研究成果獲國家發(fā)明專利10余項，以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文140余篇，培養(yǎng)博士與碩士研究生80余名。

通信作者：劉皋林，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科學(xué)科帶頭人、主任藥師，教授，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生導(dǎo)師；現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院國家藥物臨床試驗機構(gòu)主任，上海交通大學(xué)藥學(xué)院兼職教授。中華醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)分會副主任委員；上海市藥理學(xué)會副理事長、常務(wù)理事；臨床藥理專業(yè)委員會名譽主任委員；上海市醫(yī)學(xué)會理事；上海市醫(yī)學(xué)會臨床藥學(xué)專業(yè)委員會前任主任委員。以第一申請人完成國家自然基金面上項目4項，國內(nèi)外發(fā)表文章280余篇，主編專著11部，科研成果獎多項。兩次榮立個人三等功、吳階平—楊森醫(yī)學(xué)獎（2000）、第三屆藥學(xué)“紫晶獎”（2019）。

摘要：隨著對腫瘤研究的不斷深入，新型抗腫瘤藥物在臨床中得到了廣泛應(yīng)用，展現(xiàn)了良好的臨床治療價值，但其所誘發(fā)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（ADR）、臟器損傷等也引發(fā)了越來越多的關(guān)注。本文圍繞實體腫瘤和血液腫瘤最新診療指南中推薦的新型抗腫瘤藥物，以藥理學(xué)作用機制為脈絡(luò)，對同類藥物所致共性ADR及上市后新的／嚴(yán)重ADR進行綜述，并闡述了藥學(xué)監(jiān)護要點與模式，以期為該類藥物的研究、臨床治療以及合理用藥提供借鑒。

關(guān)鍵詞：新型抗腫瘤藥物 藥物不良反應(yīng) 免疫治療相關(guān)不良反應(yīng) 藥學(xué)監(jiān)護

中圖分類號：R969；R979.1文獻標(biāo)志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0140—19

引用本文高君偉，程學(xué)芳，馮婷婷，等，新型抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分析及藥學(xué)監(jiān)護．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：140-158.

Analysis of adverse reactions of novel anti-tumor drugs and pharmaceutical care

GAO Junwei，CHENXuefang，F(xiàn)ENGTingting，WANGShuowen，F(xiàn)ANGuorong，LIUGaolin

（Department of Pharmacy，Shanghai General Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200090，China）

ABSTRACT With the deepening research，novel anti-tumor drugs have been widely used，showing good clinical therapeutic value，but the immune-related adverse reactionsand organ damage caused have also attracted more and more attention. Focus on the novel anti-tumor drugs recommended in the latest diagnosis and treatment guidelines for solid and hematologic tumors， according to theclassification by pharmacological mechanisms， this review is proposed to summarize common adverse reactions caused by the drugs and the new/serious adverse reactions reported. The key points and models of pharmaceutical care are also described in detail，to provide reference for the research，elinical treatment and reasonable medication of the novel anti-tumor drugs.

KEY WORDS novel anti-tumor drug; adverse drug reaction;immune-related adverse events;pharmaceutical care

藥品ADR（adverse drug reactions，ADR）是指合格藥品，在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)（?？鼓[瘤藥物的應(yīng)用涉及臨床多個學(xué)科，合理應(yīng)用抗腫瘤藥物是提高療效、降低ADR發(fā)生率以及合理利用衛(wèi)生資源的關(guān)鍵。根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》（-2），新型抗腫瘤藥物是指小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。這類藥物往往上市時間較短，臨床應(yīng)用經(jīng)驗不足。且對于新型抗腫瘤藥物而言，作用于同一機制通路的靶向抗腫瘤藥物，其臨床ADR呈一定的普遍性和特殊性。尤其，隨著各類免疫檢查點抑制劑的上市和臨床應(yīng)用的普及，對免疫檢查點療法的機制以及導(dǎo)致的免疫治療相關(guān)ADR（immune-related adverse events，irAEs）的關(guān)注也越來越多（3]。因此，有必要對不同類別的新型抗腫瘤藥物的ADR進行匯總分析。本文從實體腫瘤與血液腫瘤這兩個方面進行闡述，其中實體腫瘤按抗血管生成靶向藥物、表皮生長因子受體家族抑制劑、免疫檢查點抑制劑、ALK／ROS1／TRK抑制劑、MET抑制劑、細(xì)胞周期或DNA修復(fù)機制靶向抗腫瘤藥物、ADC類藥物，共七大類藥物進行分析；血液腫瘤則按蛋白酶體抑制劑、酪氨酸酶抑制劑、單抗類藥物和其他藥物等四大類進行分析評價。以新型抗腫瘤藥物不同的藥理學(xué)作用機制為脈絡(luò)，對同一類型的新型抗腫瘤藥物的共性常見ADR進行匯總分析，并對目前已報道的新的嚴(yán)重的ADR進行歸納總結(jié)，從而為這類于新型抗腫瘤藥物的真實世界臨床用藥安全性評價和臨床藥學(xué)監(jiān)護提供參考，提升新型抗腫瘤藥物的的臨床應(yīng)用水平。

1治療實體腫瘤的新型抗腫瘤藥物ADR分析1.1抗血管生成靶向藥物ADR分析

抗血管生成抑制劑是通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（VEGF receptor，VEGFR）通路，從而抑制腫瘤血管生成和發(fā)展。除此之外，成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblastgrowth factor，F(xiàn)GF）及其受體（FGF receptor， FGFR）、血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）及其受體（PDGF receptor，PDGFR）、血管生成素2（angiopoietin 2，Ang2）／TEK受體酪氨酸激酶（TEK receptor tyrosine kinase，Tie2）通路，也可作為抗血管生成藥物的靶點。迄今為止，國內(nèi)外批準(zhǔn)上市了一系列抗血管生成抑制劑，包括：①小分子多靶點血管生成抑制劑，如索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、樂伐替尼（lenvatinib）、阿帕替尼（apatinib）、安羅替尼（anlotinib）、呋喹替尼（fruquintinib）等；②大分子單靶點血管生成抑制劑，如貝伐珠單抗（bevacizumab）、雷莫蘆單抗（ramuciruma）、阿柏西普（aflibercept）等；③內(nèi)源性泛靶點血管生成抑制劑，如重組人內(nèi)皮細(xì)胞抑制素（endostar）；④FGFR抑制劑，如培米替尼（pemigatinib）、英非格拉替尼（infigratinib）。近幾年，抗血管生成抑制劑單用或聯(lián)合化療、放療、免疫抑制劑已成為晚期惡性腫瘤的一、二線治療方案。這些藥物均被證實在多種腫瘤如肝癌、腎癌、胃腸道腫瘤、卵巢癌、肺癌等的治療中有效阻斷了血管與淋巴的增生，抑制腫瘤的進展＋]。

抗血管生成藥物無論是小分子抗血管生成抑制劑，還是大分子抗血管生成抑制劑，其常見的藥物ADR包括高血壓、心臟毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃腸道穿孔、傷口愈合不良等，多數(shù)ADR為1級或2級，詳見表1。

不同血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）導(dǎo)致的ADR風(fēng)險比率不同。韓俊偉等[6]通過meta分析認(rèn)為腫瘤患者應(yīng)用VEGFR-TKI可增加嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生風(fēng)險，風(fēng)險大小為阿昔替尼＞安羅替尼＞卡博替尼≈凡德他尼≈舒尼替尼≈侖伐替尼≈索拉非尼≈帕唑帕尼＞瑞戈非尼＞呋喹替尼＞阿帕替尼。相較于小分子抗血管抑制劑，部分大分子抗血管生成抑制劑如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗和阿柏西普，導(dǎo)致的可逆性后部腦病綜合征（PRES）、腎病綜合征和超敏反應(yīng)（輸液反應(yīng)）等相關(guān)ADR更需臨床關(guān)注。通過文獻資料查詢發(fā)現(xiàn)，真實世界ADR的發(fā)生率要比臨床研究的發(fā)生率高很多。例如，王勇等（在2020年報道了安羅替尼致自發(fā)性氣胸2例；曲珍等[8]在2021年報道了2例安羅替尼導(dǎo)致垂體炎；Shu等9于2021年報道了1例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者口服fruquintiniba 2周后引起嚴(yán)重皮疹；藍(lán)燕等（10在2022年報道了1例貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑新輔助化療惡心卵巢癌導(dǎo)致腸道穿孔；吳小芳等在2019年報道了1例舒尼替尼致腎臟血栓性微血管病變及腎病綜合征；高彩云等（2]在2021年報道了1例腎癌晚期患者口服培唑帕尼致消化道出血；賈東麗3在2020年報道了1例瑞戈非尼致嚴(yán)重反應(yīng)遲緩；VEGF-TKI均可引起腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道事件，也有胰腺萎縮的報道，Hescot等4]在2013年報道了2例長期接受索拉非尼治療的患者發(fā)生了不可逆的胰腺萎縮，Shinagare等[15]在2016年也報道了1例舒尼替尼致胰腺萎縮的病例。靶向FGFR的培米替尼在治療過程中常見的ADR有高磷酸血癥、脫發(fā)、腹瀉、指（趾）甲毒性、疲乏等，常見的嚴(yán)重ADR為低鈉血癥和肌酐增高，眼器官疾病嚴(yán)重ADR為視網(wǎng)膜脫離（0.7％）、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病變（0.7％）和視網(wǎng)膜動脈閉（0.7％）；英非格拉替尼常見的ADR有高磷酸血癥、口腔炎、疲乏、脫發(fā)、干眼癥等，其中有13％的患者出現(xiàn)了漿液性視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜色素上皮脫離16]。Lacouture等在2020年報道FGFR抑制劑會引起許多影響皮膚的ADR，包括甲剝離、掌跖紅腫綜合征和口腔炎。

1.2表皮生長因子受體家族抑制劑ADR分析

人表皮生長因子受體基因（erbB基因）家族是編碼人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）的癌基因，該家族包括HER1（erbB1， EGFR）、HER2（erbB2， NEU）、HER3（erbB3）及 HER4（erbB4），屬于受體酪氨酸激酶家族，這類受體與配體或配體樣物質(zhì)結(jié)合后形成同種或異種二聚體，激活酪氨酸激酶，激活MAPK信號通路的RAS-RAF-MEK- ERK等，進而促進腫瘤細(xì)胞的增殖分化。由于多種腫瘤細(xì)胞中erbB家族／配體的基因和蛋白水平的異常，為腫瘤治療與抗腫瘤新藥研發(fā)提供了新的思路和策略。國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市了一系列HER家族抑制劑，包括：①小分子EGFR-TKI抑制劑，如吉非替尼（gefitinib）、阿法替尼（afatinib）奧希替尼（osimertinib）等；②EGFR單抗類藥物，如尼妥珠單抗（nimotuzumab）、西妥昔單抗（almonertinib）等；③HER2靶向藥物，如HER2小分子靶向藥物吡咯替尼（Pyrotinib）、等以及HER2單抗類靶向藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）、帕妥珠單抗（pertuzumab）等；④BRAFV600E抑制劑，如達拉非尼（dabrafenib）、康奈非尼（encorafenib）、維莫非尼（vemurafenib）等；⑤MEK抑制劑，如比美替尼（binimetinib）、考比替尼（cobimetinib）、曲美替尼（trametinib）等。

靶向藥物帶來良好治療效果的同時，亦伴隨著一些特有的ADR。EGFR-TKI常見ADR有皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔黏膜炎、肝損傷、間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallung disease，ILD）等；EGFR單抗類藥物尼妥珠單抗（nimotuzumab）常見ADR表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹等，罕見肌痛、嗜睡、定向障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高等ADR，其中1、2級ADR占多數(shù)，均可自行緩解或使用常規(guī)劑量的鎮(zhèn)痛藥和／或抗組胺藥對癥治療；西妥昔單抗和帕尼單抗常出現(xiàn)特征性的皮膚ADR，包括丘疹膿皰型皮疹（papulopustular eruption）、甲溝炎、頑固性皮膚干燥瘙癢、毛發(fā)異常、毛細(xì)血管擴張、結(jié)膜炎和黏膜炎等。根據(jù)指南[18-19]，不同EGFR-TKI和EGFR單抗類藥物產(chǎn)生的ADR譜不同，多數(shù)ADR是可防、可控的，停藥后這些ADR的級別可降低。文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，關(guān)于EGFR通路抑制劑類藥物新的或嚴(yán)重的ADR報道也是越來也多。例如Matsumoto等[20]在2018年報道了1例阿法替尼誘導(dǎo)的急性食管壞死病例；Patel等[2在2020年報道了1例奧希替尼在80mg／d的劑量下發(fā)生急性心肌病的病例；Ikebe等（22）在2020年也報道了1例奧西替尼誘導(dǎo)的心力衰竭伴QT延長和尖端扭轉(zhuǎn)性心動過速的病例，所以奧西莫替尼治療時應(yīng)考慮潛在的心臟毒性；Korkmaz等（23）在2022年報道了1例西妥昔單抗通過引起腎小球損傷而引發(fā)腎病綜合征的病例；Hane等[24在2022年報道了1例西妥昔單抗輸注引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)導(dǎo)致心臟驟停的病例；Chiang等[25]在2020年報道了1例西妥昔單抗引起的誘發(fā)獲得性穿孔性皮膚病罕見病例；Tsutsui等[26]在2021年報道了1例帕尼單抗引起的獲得性反應(yīng)性穿通性膠原生成癥；Yorulmaz等[27]在2021年報告了1例60歲轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者使用帕尼單抗后誘發(fā)甲狀腺炎的病例；Takamizawa等[28]也在2021年報告了1例帕尼單抗相關(guān)藥物誘導(dǎo)免疫血小板減少癥的罕見病例。

HER2抑制劑類藥物最常見ADR有心功能不全、輸液反應(yīng)、腹瀉、皮疹等。曲妥珠單抗治療期間的患者可能會發(fā)生嚴(yán)重、威脅生命或致命的ILD及出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥。帕妥珠單抗治療期可能會發(fā)生左心室功能障礙、胚胎-胎兒毒性、輸注相關(guān)反應(yīng)、過敏反應(yīng)／過敏反應(yīng)的嚴(yán)重ADR。美國黑框警告：帕妥珠單抗／曲妥珠單抗／透明質(zhì)酸酶可導(dǎo)致嚴(yán)重和致命的肺毒性。目前有因過敏反應(yīng)、血管性水腫、間質(zhì)性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）停用帕妥珠單抗／曲妥珠單抗／透明質(zhì)酸酶的相關(guān)報道。此外，有報道拉帕替尼會出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。在臨床試驗和上市后經(jīng)驗中觀察到肝毒性，且有嚴(yán)重肝毒性并導(dǎo)致死亡的病例報道。

目前為止，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)3種不同的BRAF抑制劑＋MEK抑制劑組合用于治療攜帶BRAF600突變的晚期黑色素瘤，分別為達拉非尼＋曲美替尼，維莫非尼＋考比替尼，以及康奈非尼＋比美替尼治療。BRAF抑制劑常見的ADR有角化過度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、乳頭狀瘤、脫發(fā)和掌跖紅腫疼痛綜合征。在用此類藥物治療過程中，患者還可能發(fā)生較嚴(yán)重的ADR，如皮膚鱗狀細(xì)胞癌、非皮膚鱗狀細(xì)胞癌、新發(fā)原發(fā)性黑色素瘤、胰腺炎、嚴(yán)重超敏反應(yīng)、放射性毒性增強、QT間期延長、葡萄膜炎等。MEK抑制劑藥物ADR較多，且發(fā)生嚴(yán)重ADR的概率較大，如原發(fā)惡性腫瘤、出血、靜脈血栓栓塞、心肌病、眼毒性、間質(zhì)性肺疾病、嚴(yán)重皮膚毒性、嚴(yán)重發(fā)熱反應(yīng)、高血糖等。Zaloum等29]在2020年報告了1例使用達拉非尼和曲美替尼后出現(xiàn)重癥肌無力的病例；Boutros等[30]于2020年報道了1例女性黑色素瘤患者使用達拉非尼加曲美替尼治療后，肩膀文身皮膚出現(xiàn)非干酪性肉芽腫伴發(fā)熱，停藥后好轉(zhuǎn)；一男性患者在使用達拉非尼和曲美替尼后，出現(xiàn)毛發(fā)畸形癥狀，局部頭皮多毛囊、毛發(fā)明顯變黑[3；另一患者在接受達拉非尼和曲美替尼治療4個月后，突發(fā)急性胰腺炎[2]。后2例均為不太常見的聯(lián)合抗BRAF和抗MEK治療的不良事件。

1.3免疫檢查點抑制劑ADR分析

ICIs治療是使用單克隆抗體靶向特定蛋白質(zhì)，例如CTLA4、PD-1及PD-L1，重建抗腫瘤反應(yīng)并防止腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進T細(xì)胞活化對抗癌癥的一種療法。迄今為止，國內(nèi)外注冊了一系列ICIs：①PD-1抑制劑，如帕博利珠單抗（pembrolizumab）、納武利尤單抗（nivolumab）、卡瑞利珠單抗（camrelizumab）、信迪利單抗（sintilimab）、替雷利珠單抗（tislelizumab）、特瑞普利單抗（toripalimab）等；②PD-L1抑制劑，如阿替利珠單抗（atezolizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）、阿維魯單抗（avelumab）等；③CTLA-4抑制劑，如替西木單抗（tremelimumab）和伊匹木單抗（ipilimumab）等。近幾年，ICIs單藥聯(lián)合或不聯(lián)合化療、雙聯(lián)ICIs、甚至雙聯(lián)ICIs聯(lián)合化療已成為晚期惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。這些藥物均被證實在多種腫瘤如血液腫瘤、黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌和尿路上皮癌等的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性。

然而，由這些藥物引起的不良事件，包括irAEs、輸液反應(yīng)和脫靶反應(yīng)，尤其是irAEs引起了公眾的關(guān)注。與其他全身療法如細(xì)胞毒性藥物截然不同，ICIs引起的irAE是免疫系統(tǒng)對宿主組織過度激活而引起的，可能涉及身體的任何器官或系統(tǒng)。根據(jù)指南，常見的irAE有皮膚毒性（皮疹／瘙癢等）、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥、內(nèi)分泌毒性（甲狀腺功能異常／垂體炎等）、肝臟毒性[谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和／或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高，伴或不伴有膽紅素升高]、胃腸毒性（腹瀉／結(jié)腸炎等）、胰腺毒性（胰腺炎）、肺毒性（肺炎）、骨關(guān)節(jié)與肌毒性（炎性關(guān)節(jié)炎／肌炎／肌痛等）、輸液反應(yīng)，詳見表2；而其他的，如神經(jīng)毒性（重癥肌無力／格林-巴利綜合征／無菌性腦膜炎／腦炎／橫斷性脊髓炎等）、血液毒性（自身免疫性溶血性貧血／再生障礙性貧血／免疫性血小板減少癥／獲得性血友病等）、腎臟毒性（急性腎損傷）、心臟毒性（冠狀動脈疾?。牧λソ撸募⊙椎龋┖脱鄱拘裕ㄆ咸涯ぱ祝柲ぱ椎龋╇m然少見，但同樣可能導(dǎo)致治療停止、永久性組織損傷，甚至是致命的結(jié)局[3，33-34]

不同ICIs產(chǎn)生的ADR譜不同，irAE的發(fā)生率因ICIs 的類別和劑量、癌癥類型以及與患者相關(guān)的因素而異，其中PD-1抑制劑免疫性肺炎、肌肉、關(guān)節(jié)痛、甲狀腺功能障礙更常見；CTLA-4抑制劑結(jié)腸炎、垂體炎、皮疹更常見。irAE發(fā)生率取決于治療類型，一般來說，接受抗PD-1或PD-L1抗體的患者任何級別irAE的發(fā)生率低于接受抗CTLA-4抗體治療的患者，而聯(lián)合用藥會增加irAE的發(fā)生率[35-36]。其中致命irAE發(fā)生率：抗PD-1為0.36％，抗PD-L1為0.38％，抗CTLA-4為1.08％，聯(lián)合用藥（抗PD-1／PD-L1＋抗CTLA-4）為1.23％[37]。目前針對ICIs，文獻報道的嚴(yán)重ADR包括但不限于：納武利尤單抗誘發(fā)的橫紋肌溶解癥3840]、嚴(yán)重血小板減少癥的案例，患者出現(xiàn)大面積肺出血并留下腦梗死（41]、誘發(fā)1型糖尿?。?2-3）、重癥肌無力／心肌炎致患者死亡的案例（44]等。帕博利珠單抗誘導(dǎo)的大皰性類天皰瘡的病例（45-46]抗磷脂綜合征引起的缺血性中風(fēng)、心包積液[48]、再生障礙性貧血[4]、重癥肌無力、眼肌炎和肝炎[50]等。替雷利珠單抗引起的THSD7A陽性膜性腎?。豢ㄈ鹄閱慰顾轮匕Y免疫相關(guān)性肝炎（52）；信迪利單抗引起糖尿病酮癥酸中毒（33]、心肌炎]；特瑞普利單抗治療導(dǎo)致累及小腦的抗GAD65抗體相關(guān)自身免疫性腦炎[55]表皮松解癥（56]等。阿特利株單抗誘發(fā)的雙側(cè)葡萄炎57]、溶血性貧血[58]、腫瘤溶解綜合征[59]、硬化性膽管炎[60]等。度伐利尤單抗致彌漫性肺泡出血[61]、抗y-氨基丁酸β型受體抗體相關(guān)腦炎（62]等。伊匹木單抗誘發(fā)Vogt-Koyanagi-Harada樣綜合征[63]、腎肉芽腫性動脈炎[64]等。

1.4 ALK／ROS1／TRK抑制劑藥物ADR分析

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）、c-ros原癌基因（ROS1）和神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶I（neurotrophic receptor kinasel， NTRK1）／NTRK2／NTRK3基因融合是多種實體惡性腫瘤發(fā)生的致病因子。目前國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的ALK／ROS1／TRK抑制劑有：①ALK抑制劑，如克唑替尼（crizotinib）、阿來替尼（alectinib）、塞瑞替尼（ceritinib）、勞拉替尼（lorlatinib）等；②ROS1抑制劑，如克唑替尼（crizotinib）、塞瑞替尼（ceritinib）等；③NTRK抑制劑，如恩曲替尼（entrectinib）、拉羅替尼（larotrectinib）等。

一般來說，相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，ALK抑制劑的總體耐受性良好。但在既往的研究中也發(fā)現(xiàn)各類ALK抑制劑都存在胃腸道ADR、藥物性肝損傷、心血管ADR、間質(zhì)性肺炎或貧血等共有的ADR；同時，不同的ALK抑制劑也存在著某些特有的ADR，如視力障礙等；某些ADR雖然少見，但造成的后果卻很嚴(yán)重，如心臟ADR（竇性心動過緩和心肌酶升高等），詳見表3。

查詢文獻資料發(fā)現(xiàn)，真實世界ADR的發(fā)生率要比臨床研究的發(fā)生率高很多。例如Wu等[6]于2018年報道了1例克唑替尼誘導(dǎo)的致死性間質(zhì)性肺炎病例。Amano等[66]于2022年報道了1例克唑替尼誘導(dǎo)的無菌性炎癥的病例。Guisier等[6]于2020年報告了1例由模擬骨轉(zhuǎn)移的ALK抑制劑誘導(dǎo)的骨炎，這是克唑替尼以前未描述的副作用。Makimoto等[68]于2021年報道了1例阿來替尼誘導(dǎo)的嚴(yán)重肝毒性并因此停藥換藥治療的病例。Wu等69于2021年，Lim等[20]于2018年分別報道了1例由塞瑞替尼誘導(dǎo)的機化性肺炎。Harrison等7于2022年報道了1例由勞拉替尼誘導(dǎo)的藥物性肺炎的病例，這是一種潛在致命但尚不了解的ADR，目前文獻中并未廣泛記載。

1.5 MET抑制劑藥物ADR分析

MET全稱為間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal- epithelial transition factor，MET），在非小細(xì)胞肺癌中，最常見的是14號外顯子跳躍突變（METex14），發(fā)生率為3％～4％，MET基因異常在NSCLC的發(fā)生發(fā)展及耐藥、預(yù)后中均具有重要作用。EGFR抑制劑耐藥產(chǎn)生的MET擴增也非常常見，約占EGFR-TKI耐藥機制的5％～20％。目前已批準(zhǔn)的MET抑制劑有：①METex14抑制劑，如特泊替尼（tepotinib）、卡馬替尼（capmatinib）、賽沃替尼（savolitinib）等；②MET擴增，如卡馬替尼（capmatinib）。最常見的ADR（≥20％）為外周水腫、惡心、乏力、嘔吐、呼吸困難、食欲減退。

1.6靶向腫瘤細(xì)胞周期或DNA修復(fù)機制

1.6.1 CDK4／6抑制劑相關(guān)ADR分析

CDK4／6抑制劑為激素受體（HR）陽性HER2陰性乳腺癌患者的臨床管理模式帶來革新。目前全球上市的CDK4／6抑制劑包括阿貝西利（abemaciclib）、達爾西利（dalpiciclib）、哌柏西利（palbociclib），瑞博西利（ribociclib）等。

目前認(rèn)為，對于HR陽性HER2陰性局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，CDK4／6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑或氟維司群一線或二線及以上治療均可大幅度降低疾病進展或死亡風(fēng)險，且ADR可控[72]。CDK4／6抑制治療過程中常見的ADR有中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、腹瀉、疲勞”]。當(dāng)然不同藥物間的ADR發(fā)生率及類型存在略微不同，如哌柏西利出現(xiàn)感染相關(guān)ADR的發(fā)生率高達47.0％～60.0％，出現(xiàn)口腔炎的比率也高達30％；阿貝西利臨床中出現(xiàn)血清肌酐升高的比率為99.0％，值得臨床用藥過程中重點予以關(guān)注。使用阿貝西利、哌柏西利或其他細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑可能會發(fā)生嚴(yán)重、危及生命和／或致命的ILD或肺炎。ILD或肺炎的癥狀可能包括缺氧、咳嗽、呼吸困難或放射學(xué)檢查中的間質(zhì)浸潤。但應(yīng)排除感染性、腫瘤性和其他引起肺毒性的原因。瑞博西利上市后報道過Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松解癥等嚴(yán)重ADR。

1.6.2 mTOR抑制劑相關(guān)ADR分析

研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR）抑制劑可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和侵襲轉(zhuǎn)移。目前有2種mTOR抑制劑用于治療癌癥，即替西羅莫司（temsirolimus）和依維莫司（everolimus），兩者受到臨床關(guān)注并廣泛應(yīng)用于泌尿、生殖系統(tǒng)腫瘤等。這類藥物ADR主要分布在代謝與營養(yǎng)疾病、感染與侵襲性疾病、呼吸系統(tǒng)、腎臟與泌尿系統(tǒng)、血液及淋巴系統(tǒng)等方面4]。Mach等[75]在2014年報道了1例在盆腔放療過程中患者因使用替西羅莫司導(dǎo)致腸穿孔。McDevitt等[76]在2018年報道了1例依維莫司誘發(fā)的骨髓水腫。Halamkova等[”在2020年報道了1例依維莫司誘發(fā)的單側(cè)腹部水腫。

1.6.3 PARP抑制劑相關(guān)ADR分析

多項研究證實PARP抑制劑維持治療可以顯著延長新診斷或鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的生存期，已經(jīng)成為卵巢癌治療的新模式。此外，其主要適應(yīng)證還包括乳腺癌和原發(fā)性腹膜癌等。目前國內(nèi)外已上市的PARP抑制劑包括奧拉帕利（olaparib）、氟唑帕利（fluzoparil）、尼拉帕利（niraparib）等。隨著PARP抑制劑的在臨床上的廣泛應(yīng)用，相關(guān)的藥物ADR也引起了公眾的關(guān)注。PARP抑制劑常見的ADR包括血液毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性、疲勞等，每種藥物還有其特定的毒性反應(yīng)，多數(shù)ADR為1級或2級[78]，詳見表4。

除了以上這些ADR，在PARP抑制劑治療的患者中，有10%～20%可能發(fā)生呼吸道毒性，表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽或鼻咽炎；背痛和關(guān)節(jié)痛也偶有發(fā)生。每種藥物還有其特定的毒性反應(yīng)，比如氣唑帕利可能導(dǎo)致色素沉著[79;瑞卡帕布和他拉唑帕尼會導(dǎo)致ALT/AST升高， 瑞卡帕布還會引起味覺障礙（40%）[801。3級或更高級別的嚴(yán)重ADR事件常見于血液系統(tǒng)貧血。由于PARP抑制劑可以干擾DNA修復(fù)途，這可能誘發(fā)嚴(yán)重的AML/MDS，臨床研究顯示， PARP抑制劑導(dǎo)致的AML/MDS發(fā)生率約為1%，所有發(fā)生MDS和AML的患者都曾接受過含鉑化療藥物和/或其他DNA損傷藥物治療（81。與之相關(guān)的死亡病例也有報道。

1.7 ADC類藥物相關(guān)ADR分析

ADC是一類通過特定的連接頭將靶標(biāo)特異性的單克隆抗體與高殺傷性的細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)起來的靶向生物藥劑，以單克隆抗體為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中。迄今為止，全球已有14種ADC藥物獲批，其中我國有3種ADC藥物獲得批準(zhǔn)使用。全球獲批的ADC藥物包括維布妥昔單抗（brentuximab/Vedotin）、恩美曲妥珠單抗（trastuzumab/ Emtansine）奧英珠單抗（inotuzumab/Ozogamicin）等；經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的包括維布妥昔單抗（brentuximab/Vedotin）、恩美曲妥珠單抗（trastuzumab/Emtansine）和維迪西妥單抗。ADC類藥物是一類具有獨特作用機制的抗腫瘤創(chuàng)新藥物，既往的臨床數(shù)據(jù)顯示， ADC類藥物在腫瘤治療中具有較好的療效和安全性。由于抗體和細(xì)胞毒性藥物不同，不同ADC藥物的ADR也不同。ADC藥物的ADR取決于非腫瘤組織靶標(biāo)的生理功能和陽性率、連接頭的性質(zhì)、細(xì)胞毒性藥物的數(shù)量和類型以及旁觀效應(yīng)等多種因素，需要特別關(guān)注的ADR按照影響器官組織分類為血液毒性、輸注相關(guān)反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肝毒性、肺毒性、消化道毒性、心臟毒性、感染、皮膚和皮下組織疾病、腫瘤溶解綜合征、代謝性毒性、眼部疾病和中樞毒性等[82]。通過文獻資料查詢發(fā)現(xiàn)，真實世界ADR的發(fā)生率要比臨床研究的發(fā)生率高很多。例如Gandhi等（在2014年總結(jié)了8例維布妥昔單抗誘發(fā)的胰腺炎人口學(xué)特征和實驗室數(shù)據(jù)，所有患者均表現(xiàn)為劇烈腹痛和惡心并伴有脂肪酶升高，其中2例患者因胰腺炎而出現(xiàn)多器官器官功能障礙，最終死亡; Purwanto等（84]在2020報道1例經(jīng)維布妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱作為四線藥物治療6個周期后，患者出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓（50 mmHg/36 mm Hg），伴有上肢和下肢瘀點和水腫； Kim等[）在2019年報道了1例由恩美曲妥珠單抗導(dǎo)致的淚水引流系統(tǒng)狹窄的病例； Kwon等6在2016年報道了1例恩美曲妥珠單抗治療后導(dǎo)致的毛細(xì)血管擴張和肺動脈高壓的女性患者；Maristany等（7）在2022年報道了1例可能因使用奧英妥珠單抗繼發(fā)卵巢功能不全的病例； Guest等（在2017年報道了吉妥珠單抗在兒童腫瘤學(xué)中的結(jié)果，在誘導(dǎo)期間（Ind 1期）死亡的8名嬰兒中，有3名可能死于與治療相關(guān)的毒性。Bansal等（報道了1例恩諾單抗導(dǎo)致的致命性中毒性皮膚松解癥； Chuang （0等在2022年報告了1例瑪貝妥單抗相關(guān)角膜微囊樣上皮改變的男性患者。

2治療血液腫瘤的新型抗腫瘤藥物ADR分析

2.1蛋白酶體抑制劑相關(guān)ADR發(fā)生情況

PIs是治療多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）的一線用藥，如砌替佐米、伊沙佐米等。藥物治療相關(guān)，周圍神經(jīng)病變是一代PIs翻替佐米的常見ADR，既往報道發(fā)生率約為40%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及治療依從性。靜脈注射改為皮下注射后，3級或以上毒性的發(fā)生率可降低13%[92）。在早期安全性研究中，含伊沙佐米方案的治療，相關(guān)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率低于砌替佐米（93]，其均為2級或以下，癥狀多在用藥后1～2d顯著并逐漸減輕。PIs其他常見的ADR為骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)和皮疹，其引起的多系統(tǒng)嚴(yán)重ADR，表現(xiàn)為后可逆性腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES）、心肌梗死、急性呼吸窘迫綜合征、Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮壞死癥、腫瘤溶解綜合征和血栓性血小板減少性紫癲。查閱文獻資料發(fā)現(xiàn)，砌替佐米的使用與發(fā)生雙側(cè)臉板腺慢性炎癥肉芽腫（bilateral chalazion）[4]、心包心肌炎[95）、運動神經(jīng)病變有關(guān)（%）。

2.2酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)ADR發(fā)生情況

2.2.1抑制BCR-ABL激酶

TKI抑制BCR-ABL基因，改善慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myelocytic leukemia， CML）患者長期生存（97]。 CML 患者使用TKI早期出現(xiàn)ADR較輕，可對癥處理或自行恢復(fù)，較嚴(yán)重時可考慮更換TKI。常見的TKI包含第一代伊馬替尼，以及隨后出現(xiàn)的達沙替尼、尼洛替尼等，對酪氨酸ABL激酶結(jié)構(gòu)域突變出現(xiàn)伊馬替尼耐藥的患者同樣有效982。該類藥物引起的血液學(xué)ADR主要為骨髓抑制，包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血。骨髓抑制通常出現(xiàn)在治療后的早期，隨著病情的緩解，骨髓抑制得到恢復(fù)。伊馬替尼（400 mg qd）、達沙替尼（100 mg qd）、尼羅替尼（300 mg bid）及氣馬替尼（600 mg qd）導(dǎo)致3級以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為17%、29%、12%和17%，3級以上血小板減少的發(fā)生率分別為9%、22%、10%和24%，3級以上貧血的發(fā)生率分別為4%、13%、4%和5%，與伊馬替尼相比，達沙替尼的3級或4級血液學(xué)毒性發(fā)生率更高[100]。非血液學(xué)ADR主要有心血管毒性、肺毒性、液體豬留、肝膽胰ADR、皮膚ADR、腎毒性、骨酷肌ADR以及高血糖高血脂事件（101

2.2.2抑制 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）

BTK是B細(xì)胞相關(guān)腫瘤的治療靶點，BTK抑制劑作為小分子靶向藥物，目前已經(jīng)被批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和華氏巨球蛋白血癥等的治療，主要有一代的伊布替尼（Ibrutinib）和二代的澤布替尼（zanubrutinib）。伊布替尼最常報告的不良事件為腹瀉、疲乏、惡心、咳嗽、貧血、發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少癥，偶有乙肝病毒再激活的報道。腹瀉是最常見的ADR，多為輕癥，少數(shù)患者（<5%）為>3級腹瀉，晚上服用伊布替尼可減少胃腸道ADR [102]。伊布替尼用藥后曲霉菌的感染率高于預(yù)期（103）。伊布替尼可導(dǎo)致室性快速心動過速（1.0%）、房顫（9%）、房撲（1.4%）。11.8%的受試者因不良事件中止治療，以感染、呼吸衰竭和硬膜下血腫最常見。服用第1年后，3級及以上不良事件發(fā)生率下降，且在第2、3年期間保持穩(wěn)定。澤布替尼相對于伊布替尼，心臟毒性、出血等ADR較小，常見的3級或以上ADR為中性粒細(xì)胞減少癥（27.4%）、血小板減少癥（11.3%）、感染性肺炎（10.1%）以及貧血（8.4%）。此外，C?mert等[104）報道了伊布替尼引起的多神經(jīng)病、漿液性黃斑脫離（105）、甲溝炎和甲周肉芽形成（106]； Zhu等107報道了1例伊布替尼致遲發(fā)慢性心臟毒性和心力衰竭的報告；Sachanas等（108報告1例17 p缺失的CLL患者在依布替尼治療下被診斷為膀胱馬拉卡斑，在治療期間發(fā)生嚴(yán)重的低丙種球蛋白血癥。Atallah等（1報道了1例使用澤布替尼30個月后引起嚴(yán)重的肝損傷。

2.2.3抑制JAK激酶

JAK激酶（一種細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族）抑制劑可選擇性抑制JAK酶，阻斷JAK/STAT通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。蘆可替尼（ruxolitinib）作為首個獲得批準(zhǔn)上市的Janus激酶抑制劑，可以有效緩解全身癥狀并減少脾腫大、延緩病情進展、降低等位基因負(fù)荷并提高患者生活質(zhì)量及生存率[111-113）。由于正常細(xì)胞的生物學(xué)過程也依賴JAK-STAT通路（14），因此其不可避免地抑制正，常造血，引起貧血、血小板和中性粒細(xì)胞減少，實驗室結(jié)果異常包括肝酶異常和膽固醇水平升高，其他ADR包括頭暈、頭痛、惡心、腹痛、體重增加、停藥后癥狀加重以及繼發(fā)第二腫瘤，同時也會導(dǎo)致貧血、血小板減少、感染等，還會導(dǎo)致深靜脈血栓的風(fēng)險增加（115119]。

2.3單抗類藥物

利妥昔單抗（rituximab）是第一個被批準(zhǔn)用于腫瘤治療的單克隆抗體，我國批準(zhǔn)的適應(yīng)證為NHL、CLL和RA。目前，利妥昔單抗還被用于治療獲得性血小板減少，性紫癲、難治性腎病綜合征及結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病等，超說明書用藥越來越多，顯示出其多種治療效果。臨床試驗中利妥昔單抗單藥/維持治療常見ADR包括（120-121]：細(xì)菌/病毒感染、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血管性水腫、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等；3級以上的心肌梗死及其他心臟疾患發(fā)生率<10%。嚴(yán)重的ADR包括輸液相關(guān)反應(yīng)、嚴(yán)重的黏膜皮膚反應(yīng)、腫瘤溶解綜合征、感染、暴發(fā)性肝炎再次激活、腸梗阻及腸穿孔以及神經(jīng)系統(tǒng)的進行性多灶性腦白質(zhì)病。自該藥在中國上市后的20余年間，產(chǎn)品安全性特征譜已經(jīng)較為清晰，風(fēng)險信號在說明書中已得到了詳細(xì)描述。查閱近5年文獻資料，有個案報道利妥昔單抗還可能導(dǎo)致多發(fā)性動脈夾層、川崎病、骨壞死、彌散性血管內(nèi)凝血樣反應(yīng)、瘤樣脫髓鞘病、危及生命的低血鐘等說明書之外的新的嚴(yán)重ADR（122-127]

貝林妥歐單抗（blinatumomab）是美國安進公司研發(fā)的全球首個同時靶向T細(xì)胞標(biāo)記物CD3和B細(xì)胞標(biāo)志物CD19的雙靶點抗體藥物，其通過與B-ALL細(xì)胞表面表達的CD19和T細(xì)胞表面表達的CD3結(jié)合，介導(dǎo)T細(xì)胞和靶細(xì)胞之間溶細(xì)胞突觸的形成，激活T細(xì)胞釋放蛋白水解酶，殺死表達CD19的增殖和靜息靶細(xì)胞，適用于成人和兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。辉趪膺€獲批用于CR1或CR2伴微小殘留病灶陽性的成人及兒童前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病患者。貝林妥歐單抗治療期間觀察到的絕大多數(shù)不良事件為一過性且完全可逆，最常見的為發(fā)熱、寒戰(zhàn)和頭痛。在貝林妥歐單抗治療期間觀察到的最具醫(yī)學(xué)意義的不良事件為2級或3級的神經(jīng)學(xué)事件以及3級或4級的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。兒童比成人人群中更頻繁的ADR包括發(fā)熱、高血壓、貧血、輸液相關(guān)反應(yīng)、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥以及體重增加。一項TOWER研究（128）顯示：貝林妥歐單抗常見ADR有發(fā)熱（55%）、中性粒細(xì)胞減少癥（31%）、輸液相關(guān)反應(yīng)（30%）、未名病原體的感染（28%）、貧血（25%）、頭痛（23%）、血小板減少（21%）；3級以上的CRS及2級以上的神經(jīng)學(xué)事件發(fā)生率<5%。查閱文獻資料發(fā)現(xiàn)，上市后貝林妥歐單抗還被發(fā)現(xiàn)可引起血管炎、短期記憶障礙及書寫障礙、骨髓壞死癥、盲襟綜合征等（129-132]。在上市后環(huán)境中接受貝林妥歐單抗還有致死性心臟衰竭、致死性胰腺炎及嚴(yán)重顱神經(jīng)疾病等報告[128， 133]

2.4其他

西達本胺是全球首個口服的亞型選擇性組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑，屬于全新抗腫瘤作用機制的表觀遺傳調(diào)控劑類藥物，被批準(zhǔn)用于既往至少接受過1次全身化療的復(fù)發(fā)難治外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）患者[134-135）。西達本胺單藥最常出現(xiàn)血液學(xué)ADR，多發(fā)生在首次服藥后6周內(nèi)，相較于其他傳統(tǒng)化療藥物，其血液學(xué)毒性的ADR略輕（136）；其胃腸道反應(yīng)、肝臟毒性等ADR，多數(shù)在對癥支持下緩解[137

沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑也應(yīng)用廣泛。沙利度胺具有抗血管生成、細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)的特性；來那度胺是沙利度胺的衍生物，與沙利度胺相比療效更好，毒性更小；泊馬度胺是繼來那度胺、沙利度胺后的新一代免疫調(diào)節(jié)劑類藥物（IMiDs），可為高?；颊邘砼R床獲益，已被國內(nèi)外權(quán)威指南推薦為復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）的骨架藥物。該類藥物最突出的藥物ADR為致出生缺陷或胚胎-胎兒毒性，還會導(dǎo)致靜脈血栓形成、肺栓塞以及心肌梗死和中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險增加。一項I期臨床研究顯示，約6%的患者在接受來那度胺治療期間發(fā)生肺損傷，7例肺損傷患者中，最常見的臨床癥狀是咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難及低氧（85.71%）；從開始治療到出現(xiàn)癥狀的時間間隔是120～480 d （71.43%）；支氣管肺泡灌洗結(jié)果通常表現(xiàn)為相對的淋巴細(xì)胞增多；最常見的影像學(xué)特征為磨玻璃樣陰影，其他特征包括實變、間質(zhì)改變、纖維化等[138]

維奈克拉（venetoclax）是全球首個具有高親和性靶向腫瘤細(xì)胞凋亡獨特作用機制的口服Bcl-2抑制劑，2020年12月2日，我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)維奈克拉聯(lián)合阿扎胞昔用于治療因合并疾病不適合接受強誘導(dǎo)化療或年齡>75歲的AML成年患者。維奈克拉最常見的ADR為惡心、腹瀉、便秘、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、外周水腫、嘔吐、疲勞、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、皮疹和貧血（139]。已經(jīng)確定的重要風(fēng)險包括腫瘤溶解綜合征（發(fā)生率8%～13%）[140-142），中性粒細(xì)胞減少和嚴(yán)重感染。

3藥學(xué)監(jiān)護要點與模式

監(jiān)測毒性與評價療效同樣重要，藥物ADR的預(yù)防和管理對于抗腫瘤藥物治療連續(xù)性及患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸極為重，要。因此，應(yīng)盡可能全面認(rèn)識不同抗腫瘤藥物可能發(fā)生的不良事件，早期檢測并預(yù)防，監(jiān)測治療期間患者各項癥狀和指標(biāo)的變化，及時采取合理有效的治療措施；治療結(jié)束后的一段時間內(nèi)，同樣定期或不定期通過對某些檢驗指標(biāo)和臟器功能進行檢測，從而能及時發(fā)現(xiàn)一些延，遲出現(xiàn)的毒性。隨著臨床藥師參與臨床診療以及藥學(xué)監(jiān)護工作的不斷深入，根據(jù)患者病情發(fā)展情況，患者身體，狀況等，實施適合的用藥治療方案，并跟蹤監(jiān)護患者，了解患者用藥，根據(jù)ADR發(fā)生情況，對癥處理并及時調(diào)整用藥治療方案。此外， ADR管理還需要跨學(xué)科專家共同參與，對于常規(guī)治療無法緩解的不良事件，應(yīng)及時聯(lián)合專科醫(yī)生進行會診，實施多學(xué)科綜合管理，從而保障患者的生命安全。

臨床藥師可充分依托閉環(huán)式藥學(xué)服務(wù)模式，緊緊圍繞入院-在院-出院的所有環(huán)節(jié)，對患者、醫(yī)師及護士做好藥學(xué)監(jiān)護。用藥前，了解患者藥物過敏史、既往用藥史、基礎(chǔ)疾病等，評估化療禁忌。用藥中，根據(jù)藥物理化特性，確保溶媒配制正確，關(guān)注輸注方式，以使藥物療效最大化；輸注初期，觀察患者是否發(fā)熱、有無寒戰(zhàn)、呼吸困難、低血壓或心跳加快等輸液反應(yīng)（潮紅、寒戰(zhàn)性發(fā)抖、發(fā)熱、呼吸困難、低血壓或心跳加快）。用藥后，關(guān)注血液學(xué)、肝腎功能等指標(biāo)，對可能出現(xiàn)的病毒、細(xì)菌感染情況予以必要預(yù)防治療并對患者出院進行宣教與指導(dǎo)。以部分新型抗腫瘤藥物的常見或特殊ADR為例，闡述藥學(xué)監(jiān)護要點：

3.1血液學(xué)ADR的藥學(xué)監(jiān)護

骨髓抑制是抗腫瘤藥物最常見的共同ADR，主要包括血小板計數(shù)降低、白細(xì)胞計數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、血紅蛋白降低?；诓煌饔脵C制，抗腫瘤藥物對血小板、白細(xì)胞或血紅蛋白的影響不一。出現(xiàn)血液學(xué)ADR時，應(yīng)首先進行ADR分級評估，根據(jù)患者臨床情況，綜合判斷和衡量，決定是否停藥或在嚴(yán)密觀察檢測下酌情減量繼續(xù)用藥，同時予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組血小板生成素或者血小板、紅細(xì)胞等輸注成分血支持治療，并密切臨床觀察隨訪和進行實驗室檢查。

3.2非血液學(xué)ADR的藥學(xué)監(jiān)護

腹瀉、厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)是諸如 VEGFR-TKI等常見的毒性反應(yīng)，嚴(yán)重胃腸道事件常導(dǎo)致治療方案不能順利實施而影響療效，在《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識》[18]中對于EGFR-TKI引起的腹瀉建議收集患者用藥前6周的大便信息；進行治療前收集患者同時服用的其他藥物與其他臨床癥狀；治療期間對于飲食、藥物的宣教；出現(xiàn)腹瀉癥狀，應(yīng)密切觀察，監(jiān)測電解質(zhì)、每日飲用水量，避免脫水等。

與細(xì)胞毒性藥物截然不同，免疫檢查點抑制劑、貝林妥歐單抗等引起的irAEs、輸液反應(yīng)和脫靶反應(yīng)，尤其是irAEs引起了公眾的關(guān)注。由于免疫系統(tǒng)對宿主組織過度激活而引起的，可能涉及身體的任何器官或系統(tǒng)，常見的有細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性、皮膚毒性、內(nèi)分泌毒性、肝臟毒性、腎臟毒性、心臟毒性等。治療時，需要識別高危人群、考量是否使用劑量爬坡的初始給藥方案，是否予以糖皮質(zhì)激素預(yù)防等。以免疫檢查點抑制劑為例，可參考2021年CSCO 《免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，在每次隨訪時均應(yīng)進行臨床癥狀及不良事件癥狀的評估，包括體格檢查（含神經(jīng)系統(tǒng)檢查）、排便習(xí)慣、關(guān)注皮膚異常情況等；輔助檢驗檢查，如血液學(xué)檢查、生化常規(guī)、心肌酶譜、血漿皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、血氧飽和度、心電圖、甲狀腺功能檢查等；影像學(xué)檢查，包括復(fù)查胸、腹、盆腔CT等。

mTOR抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等具有免疫抑制作用，會增加患者病毒或細(xì)菌感染的風(fēng)險，在開始治療前應(yīng)徹底治療已經(jīng)存在的侵入性真菌感染，治療過程中警惕感染的癥狀和體征，監(jiān)測病毒DNA拷貝數(shù)，必要時予以預(yù)防或搶先治療。利妥昔單抗引起乙肝病毒再激活在部分淋巴瘤患者中可出現(xiàn)爆發(fā)性肝病、肝衰竭及死亡，所以在開始利妥昔單抗治療前應(yīng)對所有患者進行乙肝病毒的篩查，并在用藥期間及停藥后數(shù)月監(jiān)測肝炎或乙肝病毒再激活的臨床和實驗室體征。

使用有生殖毒性的抗腫瘤藥物時，應(yīng)告知育齡期女性對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡期女性在治療期間和末次給藥后至少4個月內(nèi)使用有效的非激素避孕措施。建議有生育能力女性伴侶的男性在治療期間和末次給藥后至少3個月內(nèi)采取有效的避孕措施。

除以上血液學(xué)和非血液學(xué)的藥學(xué)監(jiān)護要點，還應(yīng)關(guān)注藥物相互作用對ADR發(fā)生情況的影響。西達本胺、蘆可替尼等藥物與伊曲康唑、伏立康唑等強效CYP3A4抑制劑聯(lián)用時，應(yīng)注意減少給藥劑量；還應(yīng)盡量避免同時聯(lián)用胺碘酮等抗心律失常藥和其他已知QT間期延長的，藥物。也須關(guān)注老年人、兒童、妊娠及哺乳期婦女、肝腎功能受損者等特殊人群在治療中藥物劑量的處理。

4總結(jié)

目前隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和癌癥精準(zhǔn)治療的突飛猛進，腫瘤治療的理念不斷更新，藥物經(jīng)歷了傳統(tǒng)化療、靶向治療、免疫治療等演變，抗腫瘤藥物日新月異，新的靶向藥物和免疫藥物不斷上市，開啟了一個又一個的里程碑，給癌癥患者帶來了新希望。但反應(yīng)停事件讓我們清楚的認(rèn)識到藥物的安全性和療效并重，需要權(quán)衡，療效不能凌駕在安全性之上。因此，國家食品藥品監(jiān)督管理局強調(diào)在批準(zhǔn)藥物前，必須提供確切的療效證據(jù)的同時，對新藥上市前的安全審查提出了明確需求，需嚴(yán)，格審查藥品的安全性和有效性。

隋朝名醫(yī)孫思邈的《備急千金藥方》自序中講到“是藥三分毒”，腫瘤治療不能因噎廢食。藥品說明書是藥品安全性信息最主要的載體，是指導(dǎo)安全、合理使用藥品的重要法定文件，本文科學(xué)、全面、清晰、簡潔地總結(jié)了目前已上市的新型抗腫瘤藥物說明書呈現(xiàn)的常見與嚴(yán)重ADR，另收集分析了新的和嚴(yán)重藥品ADR報道，使臨床醫(yī)師、藥師、護師及患者家屬對于藥物ADR發(fā)生類型、頻率、嚴(yán)重程度和重要ADR的特征及轉(zhuǎn)歸有更加深入和充分的了解，正視藥物ADR的出現(xiàn)，正確應(yīng)對ADR；最后從藥學(xué)服務(wù)的角度，探討臨床藥師如何對新型抗腫瘤藥物ADR實施藥學(xué)監(jiān)護，確保臨床治療安全有效。

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（收稿日期：2022-09-19）