1502 例類風濕關(guān)節(jié)炎患者蛋白代謝變化及相關(guān)性分析

周琴　劉健　孫艷秋　張先恒　陳曉露　丁香

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法探究類風濕關(guān)節(jié)患者蛋白代謝變化與炎癥、免疫、代謝指標的相關(guān)性、關(guān)聯(lián)性及危險因素。方法：整理類風濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，研究其實驗室指標，運用SPSS 22.0、SPSS Clementine 11.1 Aprior等統(tǒng)計學軟件對指標進行相關(guān)性分析、關(guān)聯(lián)性分析、二元Logistic回歸分析。結(jié)果：共納入1502例類風濕關(guān)節(jié)炎患者，其中白蛋白（ALB）與年齡、紅細胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）呈負相關(guān)（P < 0.01），與低密度脂蛋白（LDL-C）、補體C4呈正相關(guān)。白球比（A/G）與補體C4呈正相關(guān)（P < 0.05）?？偟鞍祝═P）與ESR呈負相關(guān)（P < 0.05），與IgA呈正相關(guān)（P < 0.05）。關(guān)聯(lián)性分析顯示，ALB降低與hs-CRP、ESR、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、類風濕因子（RF）升高呈強關(guān)聯(lián)；TP、A/G降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高呈強關(guān)聯(lián)；前白蛋白降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有明顯關(guān)聯(lián)性。二元Logistic回歸分析得出，ALB與ESR、hs-CRP、IgA、HDL-C呈負相關(guān)（P < 0.01），與補體C3、補體C4呈正相關(guān)（P < 0.05）；其中補體C3、補體C4是ALB的危險因素（OR > 1）。TP與hs-CRP、HDL-C、LDL-C呈正相關(guān)（P < 0.05），hs-CRP、HDL-C、LDL-C是TP的危險因素（OR > 1）。前白蛋白與LDL-C呈負相關(guān)（P < 0.05）。結(jié)論：類風濕關(guān)節(jié)炎患者的ALB及其相關(guān)參數(shù)的下降，與炎癥、免疫、代謝指標的升高具有相關(guān)性，且部分指標呈有效的強關(guān)聯(lián)性；ESR、hs-CRP、IgA升高可作為ALB及其相關(guān)參數(shù)值降低的危險因素，參與了類風濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及活動，具體機制有待進一步研究。

【關(guān)鍵詞】 類風濕關(guān)節(jié)炎；低蛋白血癥；相關(guān)性分析；關(guān)聯(lián)規(guī)則；數(shù)據(jù)挖掘

Analysis of Protein Metabolism and Its Correlation in 1502 Patients with Rheumatoid Arthritis

ZHOU Qin，LIU Jian，SUN Yan-qiu，ZHANG Xian-heng，CHEN Xiao-lu，DING Xiang

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between protein metabolism changes and inflammatory，immune and metabolic indicators in patients with rheumatoid arthritis and the risk factors based on data mining methods.Methods：The medical records of inpatients with rheumatoid arthritis were collated，and their laboratory indicators were studied.Statistical softwares such as SPSS 22.0 and SPSS Clementine 11.1 April were used to make correlation analysis and binary logistic regression analysis.Results：A total of 1502 patients

with rheumatoid arthritis were enrolled.Albumin（ALB）was negatively correlated with age，erythrocyte sedimentation rate（ESR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），immunoglobulin A（IgA），and immunoglobulin M（IgM）（P < 0.01），and positively correlated with low-density lipoprotein（LDL-C）and complement C4.The white bulb ratio（A/G）was positively correlated with complement C4（P < 0.05）.Total protein（TP）was negatively correlated with ESR（P < 0.05）and positively correlated with IgA（P < 0.05）.Correlation analysis showed that the decrease of ALB was strongly associated with the increase of hs CRP，ESR，anti cyclic citrullinated peptide antibody（anti CCP antibody）and rheumatoid factor（RF）;The decrease of TP and A/G was strongly correlated with the increase of hs CRP，ESR，anti CCP antibody and RF;The decrease of prealbumin was significantly associated with the increase of hs CRP，ESR，anti CCP antibody and RF.Binary logistic regression analysis showed that ALB was negatively correlated with ESR，hs-CRP，IgA and HDL-C（P < 0.01），and positively correlated with complement C3 and C4（P < 0.05）;Complement C3 and C4 are risk factors of ALB（OR > 1）;TP was positively correlated with hs CRP，HDL-C and LDL-C（P < 0.05）.hs CRP，HDL-C and LDL-C were risk factors of TP（OR > 1）.Prealbumin was negatively correlated with LDL-C（P < 0.05）.Conclusion：The decrease of ALB and its related parameters in patients with rheumatoid arthritis is related to the increase of inflammatory，immune and metabolic indexes，and some of them are effectively and strongly related.The increase of ESR，hs-CRP，IgA can be regarded as a risk factor for the decrease of ALB and its related parameters，and it is involved in the pathogenesis and activities of rheumatoid arthritis.The specific mechanism needs further study.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;hypoalbuminemia;correlation analysis;association rules;data mining

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的可累及全身多系統(tǒng)的疾病。隨著疾病的發(fā)展，侵蝕破壞關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)，造成關(guān)節(jié)畸形或功能喪失［1-2］。RA常伴有不同程度的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，通常認為免疫調(diào)節(jié)對體內(nèi)血清白蛋白（ALB）的影響并不顯著［3］；但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，RA患者常伴隨低蛋白血癥。本文通過整理RA患者的病歷資料，探究蛋白代謝與活動期RA患者各臨床指標的相關(guān)性、關(guān)聯(lián)性及危險因素，研究結(jié)果可指導(dǎo)臨床重視對低蛋白血癥的預(yù)防及治療，并為判斷RA預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 共納入1502例RA患者，均來自安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科。

1.2 檢查指標 選取患者入院后首次檢查的實驗室指標。代謝指標：ALB、總蛋白（TP）、白球比（A/G）、前白蛋白（PA）。炎癥指標：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、紅細胞沉降率（ESR）。免疫指標：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、補體C3（C3）、補體C4（C4）。脂代謝指標：高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。

1.3 診斷標準 按照2010年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）共同提出的RA分類標準［4］。低蛋白血癥指血清TP和ALB的減少，具體指血清TP < 60 g·L^-1或者ALB < 35 g·L^-1。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘 ALB、TP及PA降低取值定為T，正常和升高設(shè)定為F。A/G降低取值定為F，正常和升高設(shè)定為T。其他實驗室指標：免疫炎癥指標（ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、RF），代謝指標（LDL-C、HDL-C）正常及降低取值定為F，升高取值定為T。進一步篩除缺失、錯誤數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為80%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，采用兩獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以四分位數(shù)間距M（P₂₅，P₇₅）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ²檢驗；指標間相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般情況 共納入資料完整的RA患者1502例，將血清TP < 60 g·L^-1或者ALB < 35 g·L^-1設(shè)為異常組，其余為正常組。其中正常組993例，異常組509例。2組患者一般資料比較，見表1。2組患者免疫炎癥指標中，RF、抗CCP抗體、IgG、C3比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）；hs-CRP、ESR、IgA、IgM、LDL-C、HDL-C、C4比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 RA患者ALB及其相關(guān)參數(shù)情況 1502例RA患者ALB及其相關(guān)參數(shù)與正常參考值比較，ALB降低、正常、升高分別有388例（25.84%）、1112例（74.03%）、2例（0.13%）；TP降低、正常、升高分別有121例（8.06%）、1201例（79.96%）、180例（11.98%）；A/G降低、正常、升高分別有656例（43.68%）、841例（55.99%）、5例（0.33%）。

2.3 低蛋白血癥相關(guān)蛋白與其他實驗室指標的

相關(guān)性分析 ALB與年齡、ESR、hs-CRP、IgA、IgM、HDL-C呈負相關(guān)（P < 0.01），與LDL-C、C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與RF、抗CCP抗體、IgG無相關(guān)性（P > 0.05）。A/G與C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與其他指標無相關(guān)性（P > 0.05）。TP與ESR呈負相關(guān)（P < 0.05），與IgA呈正相關(guān)（P < 0.05）。PA與各實驗室指標無相關(guān)性（P > 0.05）。見表3。

2.4 低蛋白血癥相關(guān)蛋白與其他實驗室指標的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定前項為ALB及其相關(guān)參數(shù)（ALB、TP、A/G、PA），后項為其他實驗室指標（hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF），設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為80%。經(jīng)Aprior模塊分析，ALB降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高呈強關(guān)聯(lián)；TP、A/G降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有關(guān)聯(lián)；PA降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有明顯關(guān)聯(lián)性。以上關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度均 > 20%，置信度均 > 80%。見表4。

2.5 低蛋白血癥相關(guān)蛋白參數(shù)與其他實驗室指標的二元Logistics回歸分析 其他實驗室指標包括RF、抗CCP抗體、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、LDL-C、HDL-C、C3、C4設(shè)為自變量X，參數(shù)值降低和正常設(shè)為F，升高設(shè)為T。低蛋白血癥相關(guān)蛋白設(shè)為因變量Y，ALB、A/G、TP、PA參數(shù)值降低設(shè)為T，正常和升高設(shè)為F，所有因素同時引入二元Logistic回歸模型。分析結(jié)果顯示，ALB與hs-CRP、IgA、HDL-C呈負相關(guān)（P < 0.01），與C3、C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與其他指標不相關(guān)（P > 0.05）；其中C3、C4是ALB的危險因素（OR > 1）。TP與hs-CRP、HDL-C、LDL-C呈正相關(guān)（P < 0.05），與其他指標不相關(guān)（P > 0.05），其中hs-CRP、HDL-C、LDL-C是TP的危險因素（OR > 1）。PA與LDL-C呈負相關(guān)（P < 0.05），與其他指標不相關(guān)（P > 0.05）。綜上可知，ALB及其相關(guān)參數(shù)的危險指標集中于ESR、hs-CRP。見表5。

3 討 論

RA是一種自身免疫性疾病，發(fā)病機制尚不明確。本研究通過整理1502例RA患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)有509例合并不同程度的低蛋白血癥，發(fā)生率為33.89%，可見部分RA患者伴有低蛋白血癥。低蛋白血癥的原因，總體考慮為蛋白的來源缺乏或消耗過多［5］。有研究表明，RA患者疾病活動期伴有低蛋白血癥可能與滑膜細胞的高度活躍狀態(tài)有關(guān)［6］，可消耗血清ALB；而炎癥關(guān)節(jié)伴隨的特異性屏障通透性的改變，也會導(dǎo)致ALB過多的代謝或流失［7-8］。這些因素均可使RA患者發(fā)生低蛋白血癥。章豫等［9］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，RA患者存在蛋白質(zhì)代謝和血脂異常，主要表現(xiàn)在TP、A/G、HDL、Treg水平顯著下降，其變化與貧血程度等密切相關(guān)。陳家佳等［10］發(fā)現(xiàn)，RA患者常伴隨低蛋白血癥。RA伴隨低蛋白血癥的患者可見炎癥指標升高，炎癥活動性較高，處于活躍狀態(tài)的炎癥滑膜細胞攝取血清ALB。

在RA治療方面，臨床上常用的非甾體抗炎藥、改善病情抗風濕藥、中藥雷公藤等能緩解癥狀，但藥物不良反應(yīng)也隨之出現(xiàn)［11-12］。?？。?3］發(fā)現(xiàn)，運用甲氨蝶呤治療RA會引起全血細胞減少癥。李波等［14］發(fā)現(xiàn)，雷公藤治療RA，對多系統(tǒng)有明確的損害，極大地限制了雷公藤的應(yīng)用。藥物不良反應(yīng)引起肝腎損害，影響蛋白質(zhì)的攝入，并且影響合成分泌能力，進而導(dǎo)致甚至加重低蛋白血癥［15］。RA作為慢性消耗性炎癥疾病，病程長，病情反復(fù)，伴隨體內(nèi)蛋白代謝紊亂，是一個惡性循環(huán)過程。本研究立足于RA伴隨低蛋白血癥，分析低蛋白血癥與RA疾病進展的關(guān)聯(lián)。

本研究結(jié)果表明，ALB與年齡、ESR、hs-CRP、IgA、IgM、HDL-C呈負相關(guān)（P < 0.01），與HDL-C、C4呈正相關(guān)（P < 0.05）；A/G與C4呈正相關(guān)（P < 0.01），TP與ESR呈負相關(guān)（P < 0.05）?？梢奟A患者蛋白的改變與各免疫炎癥指標的改變有一定相關(guān)性。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則反映ALB及其相關(guān)參數(shù)與RA患者各免疫炎癥指標之間的聯(lián)系［16］，并且設(shè)置支持度均 > 20%，置信度 > 80%，提升度 > 1；選擇生成的結(jié)果中所有支持度和置信度都大于最小設(shè)定值，最后得出強關(guān)聯(lián)的結(jié)果［17］。結(jié)果顯示，ALB降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高呈強關(guān)聯(lián)，TP降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF高呈強關(guān)聯(lián)，A/G降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有明顯關(guān)聯(lián)性。以上表明，免疫、炎癥、代謝異常的升高與RA患者RBC及其相關(guān)參數(shù)的降低有強關(guān)聯(lián)。說明蛋白質(zhì)代謝情況與RA的活動情況相關(guān)，提示RA患者有一定程度的蛋白質(zhì)代謝紊亂。二元Logistic回歸分析進一步發(fā)現(xiàn)，ALB及其相關(guān)參數(shù)的危險指標集中于ESR、hs-CRP等炎癥指標。綜上所述，活動期RA低蛋白血癥相關(guān)蛋白參數(shù)的降低與免疫炎癥指標的異常改變具有一定相關(guān)性，且部分呈有效的強關(guān)聯(lián)性。部分可作為危險因素參與低蛋白血癥發(fā)展，并提示疾病活動程度。蘇培培［18］認為，RA患者多并存慢性疾病，對RA患者治療效果產(chǎn)生不同程度的影響。因此，分析RA合并低蛋白血癥的病因，及其對疾病發(fā)展危險因素的影響，有一定意義。

本研究認為，作為RA合并低蛋白血癥的監(jiān)測因素用于指導(dǎo)臨床，重視對低蛋白血癥的預(yù)防及治療，對臨床診治RA，評估疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有一定意義，其發(fā)病機制有待進一步研究。

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