氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對難治性精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善作用

韋星妹 孫春波 韋珍華

【摘要】目的：探討氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對難治性精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善作用。方法：將2020年1月至2021年1月在本院精神科治療的92例難治性精神分裂癥患者隨機(jī)分為兩組，對照組使用氯氮平口腔崩解片治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組使用丙戊酸鎂緩釋片治療，對比兩組的臨床療效、陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、改良版威斯康星卡片分類測試（M-WSCT）、神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（RBANS）、不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組治療有效率為93.48%，明顯高于對照組的73.91%（P <0.05）;觀察組治療后一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀以及PANSS 總分明顯低于對照組（P <0.05）;觀察組治療后正確數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、正確分類數(shù)等M-WSCT評分明顯高于對照組，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)等M-WSCT評分明顯低于對照組（P <0.05）;觀察組治療后注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等RBANS評分明顯高于對照組（P <0.05）;兩組在嗜睡、乏力、便秘、椎體外系反應(yīng)等不良反應(yīng)上相當(dāng)（P >0.05）。結(jié)論：氯氮平口腔崩解片、丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)用治療難治性精神分裂癥的效果更好，能提高對精神癥狀的控制力，改善認(rèn)知及心理狀態(tài)，具有積極的臨床意義。

【關(guān)鍵詞】難治性精神分裂癥;氯氮平口腔崩解片;丙戊酸鎂緩釋片;療效;認(rèn)知功能

【中圖分類號(hào)】R749.3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-5249（2022）15-0005-04

精神分裂癥是一種慢性精神疾病，發(fā)病機(jī)制未明，病情呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，部分患者可發(fā)展為難治性精神分裂癥（TRS），病情更為復(fù)雜、棘手，不僅存在明顯的行為、情感等障礙，而且可伴隨明顯的社會(huì)、認(rèn)知等功能損害，出現(xiàn)自傷、他傷、自殺等嚴(yán)重行為，陰性及養(yǎng)心癥狀持續(xù)存在難以緩解，給患者個(gè)人及家庭均帶來明顯傷害[1-2]。目前，TRS 尚無特效治療藥物，氯氮平是臨床公認(rèn)的治療 TRS 療效較好的藥物，具有較好鎮(zhèn)靜、催眠作用，明顯減輕精神癥狀，但存在明顯不良反應(yīng)，特別是可進(jìn)一步損傷患者的認(rèn)知功能、社會(huì)功能，甚至造成精神衰退、殘疾，反而造成病情惡性循環(huán)[3]。丙戊酸鎂緩釋片屬于心境穩(wěn)定藥物，不僅能提高對攻擊性行為的控制效果，而且可穩(wěn)定情緒，強(qiáng)化抗精神癥狀效果[4]。氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂治療，有助于協(xié)同增效，提高用藥的安全性，但對于認(rèn)知功能的保護(hù)作用仍存在爭議[5]。本研究進(jìn)一步分析氯氮平口腔崩解片的基礎(chǔ)上加用丙戊酸鎂緩釋片對TRS 患者認(rèn)知功能的改善作用，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2020年1月至2021年1月在本院精神科治療的92例 TRS 患者隨機(jī)分為兩組。觀察組46例中男32例，女14例，年齡23～68（45.3±11.6）歲，病程3～20（9.6±3.7）年;對照組46例中男34例，女12例，年齡25～69（45.8±12.1）歲，病程3～22（10.1±4.2）年;對比兩組的一般資料無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合《國際疾病分類第10版（ICD-10）》[6]中 TRS診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分≥60分;（3）既往采用≥3種不同抗精神病藥物治療仍效果不佳;（4）入組前未使用過本研究擬用藥物治療;（5）治療依從性好，患者均知情，且同意加入研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如癲癇、智力障礙、老年癡呆等;（2）合并其他精神疾病;（3）對本研究藥物過敏;（4）嚴(yán)重心腦血管疾病或系統(tǒng)性疾病;（5）治療依從性差或中途退出。

1.2 方法

對照組使用氯氮平口腔崩解片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100105，規(guī)格25 mg×10片×5板/盒）治療，起始劑量25mg/次，分早晚2次服用，逐漸增加劑量，3周內(nèi)達(dá)到500mg/d，最大不超過600 mg/d，并根據(jù)效果及不良反應(yīng)情況靈活調(diào)節(jié)劑量。

在此基礎(chǔ)上，觀察組使用丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20030537，規(guī)格0.25 g ×48片/瓶）治療，起始劑量250 mg/d，在1周內(nèi)增量至500～1000mg/d，最大劑量1500mg/d，并維持這一劑量長期治療[7]。兩組均治療12周判定療效。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù) PANSS 減分率判定治療效果。分為治愈、顯效、有效、無效，分別代表 PANSS 評分減分率≥75%、50%～74%、25%～49%、<25%[8]。

評估 PANSS 評分，分三個(gè)維度，陽性癥狀（7項(xiàng)）、陰性癥狀（7項(xiàng)）、一般精神病理（16項(xiàng)），共30項(xiàng)，以及3個(gè)補(bǔ)充項(xiàng)用于評定攻擊性，得分與精神癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

評估改良版威斯康星卡片分類測試（M-WSCT），反映認(rèn)知功能，分為正確數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、正確分類數(shù)與認(rèn)知功能呈正相關(guān)，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)呈負(fù)相關(guān)

評估神經(jīng)心理狀態(tài)評定量表（RBANS），反映精神心理狀態(tài)，分為注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等4個(gè)維度，得分均呈正相關(guān)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)情況，包括嗜睡、乏力、便秘、椎體外系反應(yīng)等，評估用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用 SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件（x（—）± s ）處理數(shù)據(jù)。表示計(jì)量資料，[ n （%）]表示計(jì)數(shù)資料，分別行χ2及 t 檢驗(yàn)。以 P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療有效率為93.48%，明顯高于對照組的73.91%（ P <0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后PANSS評分比較

治療前，兩組 PANSS 評分中一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀以及 PANSS 總分相比均差異不明顯（ P >0.05），觀察組治療后一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀以及 PANSS 總分明顯低于對照組（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后M-WSCT評分比較

治療前兩組對比 M-WSCT 評分中正確數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、正確分類數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)等指標(biāo)均無明顯差異（P>0.05），觀察組治療后正確數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、正確分類數(shù)等 M-WSCT 評分明顯高于對照組，持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)等 M-WSCT 評分明顯低于對照組（ P <0.05），見表3。

2.4 兩組治療前后RBANS評分比較

治療前，兩組在注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等 RBANS 評分上差異不顯著（P>0.05），觀察組治療后注意力、語言、即刻記憶、延遲記憶等 RBANS 評分明顯高于對照組（P<0.05），見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

觀察組中共發(fā)生2例嗜睡、2例乏力、便秘1例、椎體外系反應(yīng)1例，共發(fā)生6例（13.04%）;對照組中發(fā)生1例嗜睡、2例便秘、1例乏力、1例椎體外系反應(yīng)，共發(fā)生5例（10.87%）;組間差異不明顯（χ2=0.103，P =0.748）。

3 討論

TRS 屬于難治性精神疾病范疇，多為病情控制不佳、長期遷延所致，此時(shí)患者陰性及陽性癥狀持續(xù)存在難以緩解，伴隨認(rèn)知及社會(huì)功能損害，對自身及社會(huì)均有潛在危害。臨床統(tǒng)計(jì)顯示[9]，約10%的 TRS 患者存在沖動(dòng)、攻擊行為，且發(fā)病突然，危害性大，其中暴力行為是最為極端和殘忍的形式，可造成不可挽回的后果，是臨床防治的關(guān)鍵。目前，臨床缺乏特效治療手段根治率較低，治療棘手。臨床治療本病仍以抗精神藥物為主，口服精神類藥物過通過影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞達(dá)到抗精神癥狀的目的，短期療效尚可，有助于控制癥狀發(fā)作，但長期用藥可進(jìn)一步損害認(rèn)知功能，繼而影響社會(huì)功能，降低患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前，臨床對 TRS 患者認(rèn)知及社會(huì)功能損傷的影響因素尚未完全明確，有研究認(rèn)為 TRS 陰性癥狀是損害社會(huì)功能的主要原因，導(dǎo)致患者無法恢復(fù)社會(huì)角色[10]。因此，臨床治療的主要方向?yàn)榭刂脐栃约瓣幮园Y狀，保護(hù)認(rèn)知功能，輔助改善社會(huì)功能。

病理研究顯示[11]，TRS 患者存在5羥色胺（5-HT）功能紊亂、前額葉多巴胺（DA）活性下降，這可參與陰性癥狀的發(fā)生，而中腦邊緣系統(tǒng) DA 活性增強(qiáng)是引發(fā)陽性癥狀的重要原因。根據(jù)這一病理特點(diǎn)，非典型抗精神病藥可選擇性抑制神經(jīng)突觸在攝入5-HT 和去甲腎上腺素（NE），對改善陽性及陰性癥狀的效果更好[12]。氯氮平是代表性非典型抗精神病藥，可阻斷DA、5-HT 等多種受體，發(fā)揮較強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，對陽性癥狀、陰性癥狀均有較強(qiáng)控制力，減少患者攻擊行為，也可改善情感、認(rèn)知狀態(tài)，是治療 TRS 的有效藥物[13]。但該藥不良反應(yīng)明顯，可產(chǎn)生心動(dòng)過速、低血壓、流涎等多種不良反應(yīng)，長期應(yīng)用反而會(huì)損傷認(rèn)知功能，不利于病情的長期緩解。因此，單純應(yīng)用氯氮平對難治性精神分裂癥的效果有限，仍無法強(qiáng)效控制陽性及陰性癥狀，特別對存在暴力傾向或認(rèn)知、社會(huì)功能受損的患者，無法達(dá)到滿意療效。

近年來，聯(lián)合用藥，在減少氯氮平用量的基礎(chǔ)上，使用丙戊酸鎂治療，取得了較好的療效。丙戊酸鎂可競爭性抑制γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶，提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量，并抑制5-HT 和 DA 受體，增加5-HT 和 DA 的傳遞，能強(qiáng)化療效，減輕肌肉興奮性，穩(wěn)定緊張情緒，協(xié)同發(fā)揮較好的精神癥狀控制效果。臨床研究證實(shí)，氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂，能發(fā)揮分子生物學(xué)效應(yīng)，改變?chǔ)?氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶的傳遞，抑制其活性，提高γ-氨基丁酸含量，從而改善認(rèn)知功能[14]。氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂能夠協(xié)同發(fā)揮各自優(yōu)勢，一方面通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)的船體，抑制神經(jīng)突觸再攝取5-HT 和NE，增加大腦間隙中5-HT 濃度，達(dá)到抗精神癥狀作用。另一方面能協(xié)同促進(jìn)5-HT 和 DA 的傳遞，強(qiáng)化抗精神癥狀療效，并發(fā)揮情緒、認(rèn)知功能穩(wěn)定作用，抑制暴力傾向，有助于患者提高認(rèn)知及社會(huì)功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在療效、PANSS 評分、 M-WSCT 評分、RBANS 評分上均優(yōu)于對照組（ P <0.05）;而兩組不良反應(yīng)相當(dāng)（ P >0.05）。充分證明 TRS 協(xié)同氯氮平和丙戊酸鎂治療，能提升療效及安全性，增強(qiáng)對陽性及陰性癥狀的控制效果，改善認(rèn)知功能，調(diào)節(jié)心理狀態(tài)，也有助于減少氯氮平所致不良反應(yīng)，對病情的長期控制提供了有效治療手段。同時(shí)，采用崩解片及緩釋片制劑能促進(jìn)藥物成分的穩(wěn)步釋放，維持較為恒定的血藥濃度，也有助于提升療效。

綜上所述，氯氮平口腔崩解片、丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合治療 TRS 效果確切，對精神癥狀及認(rèn)知功能的改善好，值得推廣使用。

參考文獻(xiàn)

[1]? 王守宇.氯氮平口腔崩解片聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對難治性精神分裂癥患者治療效果的影響[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2020，11（19）：103-105.

[2]? 韓紅娥.小劑量丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合奧氮平治療急性期精神分裂癥患者的效果觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2020，32（1）：93-94.

[3] 徐良雄，高卉，劉祖松，等.奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)[J].四川精神衛(wèi)生，2016，29（1）：46-50.

[4]? 徐良雄，劉祖松，曾德志，等.氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療難治性精神分裂癥對患者認(rèn)知功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（11）：1786-1789.

[5] 董會(huì)艷 . 奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉治療難治性精神分裂癥的效果 [J]. 國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2018，24（18）：2822-2824.

[6] 戴云飛，肖澤萍 . 中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3 版與國際疾病分類第10版的比較[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（6）：426-427.

[7] 林劍峰，鄒錦山 . 奧氮平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療精神分裂癥急性期的臨床觀察 [J]. 臨床合理用藥，2018，11（11A）：51-52.

[8] 張飛 . 喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療精神分裂癥攻擊行為的效果及臨床價(jià)值研究 [J]. 醫(yī)學(xué)食療與健康，2021，19（10）：46-47.

[9] 李丹，徐保鋒 . 丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合奧氮平治療伴攻擊行為的男性精神分裂癥 [J]. 河南科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，35（1）：58-59.

[10] 徐良雄，曾德志，曹文韜，等 . 聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片對 60例精神分裂癥患者認(rèn)知功能的療效改善觀察 [J]. 中國民康醫(yī)學(xué)，2015，27（18）：26-27.

[11] 劉威 . 氯氮平聯(lián)合丙戊酸鎂對難治性精神分裂癥患者精神及認(rèn)知功能的影響 [J]. 黑龍江醫(yī)藥，2021，34（6）：1354-1356.

[12] 王錫萍 . 氯氮平聯(lián)合阿立哌唑片治療精神分裂癥患者的效果及其對認(rèn)知功能的影響 [J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2021，19（33）：118-121.

[13] 蔣志浩，陶領(lǐng)鋼，李啟斌，等 . 齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平對男性難治性精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響 [J].中國健康心理學(xué)雜志，2015，23（6）：810-814.

[14] 湯斌華 . 小劑量丙戊酸鎂聯(lián)合氯氮平治療難治性精神分裂癥的臨床觀察 [J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2020，31（21）：3411-3412.

（收稿日期：2021-10-25）