阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉右坎醇治療急性缺血性腦卒中患者的療效分析

袁丹

【關(guān)鍵詞】依達(dá)拉奉右坎醇;急性缺血性腦卒中;阿托伐他汀

急性缺血性腦卒中是我國(guó)最常見的腦卒中類型，具有恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，預(yù)后不佳的特點(diǎn)，致殘和致死率超過30%[1]。GBD的調(diào)查數(shù)據(jù)提示，中國(guó)缺血性腦卒中的發(fā)病率不斷上升，由2005年112/10萬上升至2017年156/10萬，整體呈上升趨勢(shì)[2]。臨床研究認(rèn)為自由基損傷是造成患者腦損傷的重要機(jī)制，而造成該病的主要原因包括腦供血?jiǎng)用}閉塞、狹窄。所以目前臨床上對(duì)該病采取的治療措施主要包括及時(shí)恢復(fù)腦缺血區(qū)域的供血、清除自由基、降血脂以及控制血管內(nèi)炎性反應(yīng)等[3]。靜脈溶栓是有效治療時(shí)間窗內(nèi)的最重要的治療手段，在我國(guó)最常用的藥物是阿替普酶和尿激酶。此外，他汀類藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物等也被臨床應(yīng)用改善患者的神經(jīng)功能和預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，特別是對(duì)于發(fā)病前已經(jīng)服用他汀類藥物的患者應(yīng)繼續(xù)使用[4]。而神經(jīng)保護(hù)藥物最常用的依達(dá)拉奉注射液，作為一種自由基清除劑和抗氧化劑，并且具有降低缺血再灌注損傷的作用，目前已在多項(xiàng)研究中被發(fā)現(xiàn)可以改善患者的神經(jīng)功能[5-6]。2001年依達(dá)拉奉在日本被批準(zhǔn)用于治療急性缺血性中風(fēng)患者。此外，2015年發(fā)布的日本腦卒中管理指南對(duì)依達(dá)拉奉治療急性缺血性腦卒中給出了B級(jí)推薦[7]。2020年7月1日，我國(guó)自主研發(fā)的依達(dá)拉奉右莰醇注射液被批準(zhǔn)上市，依達(dá)拉奉右莰醇是在既往依達(dá)拉奉的基礎(chǔ)上增加了右莰醇的復(fù)方多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑，然而其療效是否優(yōu)于依達(dá)拉奉注射液尚不明確，因此本研究收集本院急性缺血性腦卒中患者的臨床數(shù)據(jù)，對(duì)比分析了依達(dá)拉奉右莰醇注射液/依達(dá)拉奉注射液聯(lián)合阿托伐他汀治療急性缺血性腦卒中患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性選取2018年1月至2022年1月在本院救治的急性缺血性腦卒中患者239例，其中2018年1月至2020年9月都是使用依達(dá)拉奉注射液的患者，共128例作為對(duì)照組，之后都是使用依達(dá)拉奉右莰醇注射液的患者，共111例作為觀察組。對(duì)照組，男性62例，年齡（56.25±5.23）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（24.38±3.58）kg/m2，病程（172.39±31.13）min;觀察組，男性53例，年齡（55.78±5.19）歲，BMI（24.57±3.61）kg/m2，病程（174.35±33.28）min。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為急性缺血性腦卒中，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》[8];（2）入院時(shí)都在靜脈溶栓有效治療時(shí)間窗，并且行靜脈溶栓;（3）靜脈溶栓后使用阿托伐他汀片、依達(dá)拉奉右坎醇注射液/依達(dá)拉奉注射液。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非首次發(fā)作急性缺血性腦卒中;（2）在入院后14d未評(píng)估美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS量表）[9];（3）依達(dá)拉奉右坎醇注射液/依達(dá)拉奉注射液治療時(shí)間小于7d;（4）合并嚴(yán)重肝腎功能不全。

1.2方法

所有患者入院后在靜脈溶栓有效治療時(shí)間窗內(nèi)采用注射用阿替普酶或尿激酶粉針行靜脈溶栓，靜脈溶栓后都使用阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407，規(guī)格10mg×7片），10mg/次，1次/d。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上使用依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050280，規(guī)格20mL∶30mg），30mg/次，2次/d;觀察組在此基礎(chǔ)上使用依達(dá)拉奉右莰醇注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī)格依達(dá)拉奉10mg與右坎醇2.5mg/5mL），15mL/次，2次/d。所有患者使用阿托伐他汀片和依達(dá)拉奉右坎醇注射液/依達(dá)拉奉注射液治療時(shí)間大于等于7d。

1.3觀察指標(biāo)

治療前后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，總分為42分，分?jǐn)?shù)越低代表神經(jīng)功能越好;Barthel指數(shù)，總分100分，分?jǐn)?shù)越高代表日常生活能力越好;治療前、后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平;住院期間顱內(nèi)出血發(fā)生率;藥物不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS28.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以（x—±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);分類變量以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)比較

兩組患者治療前NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)比較無明顯差異，治療后兩組患者NIHSS評(píng)分都明顯降低，Barthel指數(shù)明顯增加，且觀察組幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者治療前后TNF-α和IL-1β水平

兩組患者治療前TNF-α和IL-1β水平比較無明顯差異，治療后兩組患者TNF-α和IL-1β水平都明顯降低，且觀察組幅度更大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者住院期間顱內(nèi)出血發(fā)生情況

對(duì)照組有3例發(fā)生顱內(nèi)出血，顱內(nèi)出血率為2.34%，觀察組共有2例發(fā)生顱內(nèi)出血，顱內(nèi)出血率為1.80%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組有7例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.47%;觀察組共有4例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.60%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

急性缺血性腦卒中作為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，其發(fā)病機(jī)制是由于腦的供血?jiǎng)用}發(fā)生狹窄或閉塞導(dǎo)致的腦組織壞死，繼而導(dǎo)致大腦缺血缺氧，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），雖然機(jī)體本身有一定清除自由基的功能，但是急性缺血性腦卒中導(dǎo)致的ROS會(huì)超出機(jī)體的清除能力，從而造成不可逆地?fù)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元[10]?？梢詫?dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙、感覺障礙、語言障礙，甚至發(fā)生死亡的嚴(yán)重不良事件。目前對(duì)應(yīng)缺血性腦卒中患者的急性期主要是應(yīng)用西藥治療[11]，其中溶栓藥物最為常用[12]。溶栓藥物可以溶解相關(guān)病灶處血栓，從而恢復(fù)血供，改善缺血組織的供氧。通過靜脈溶栓可以盡快恢復(fù)供血和供養(yǎng)，但是活性氧仍然會(huì)存在，所以不少學(xué)者認(rèn)為急性缺血性腦卒中需要應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥物并且認(rèn)為神經(jīng)保護(hù)治療急性缺血性腦卒是除了緩解急性缺血治療之外的另一種有效的措施。神經(jīng)保護(hù)藥物治療急性缺血性中風(fēng)已有幾十年的研究歷史，主要是通過神經(jīng)因子來修復(fù)受損的神經(jīng)元，并且還能激活相關(guān)神經(jīng)元酶的活性，從而促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，依達(dá)拉奉是目前唯一被廣泛用于臨床的藥物。距今為止，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)項(xiàng)臨床試驗(yàn)來評(píng)估依達(dá)拉奉對(duì)急性缺血性腦卒中患者的療效，這些試驗(yàn)大多證明依達(dá)拉奉對(duì)大腦功能預(yù)后具有良好的影響。例如，一項(xiàng)納入11508名急性缺血性腦卒中患者的回顧性觀察研究結(jié)果顯示，早期使用依達(dá)拉奉與出院時(shí)良好的功能結(jié)局、更低的住院死亡率和入院后腦出血的減少顯著相關(guān)[13]。另外一項(xiàng)源于日本中風(fēng)數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果同樣表明依達(dá)拉奉對(duì)急性缺血性腦卒中患者具有顯著的有益作用[14]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)、TNF-α和IL-1β水平比較無明顯差異，治療后NIHSS評(píng)分、TNF-α和IL-1β水平都明顯降低，Barthel指數(shù)明顯增加，且觀察組幅度更大，說明依達(dá)拉奉右莰醇注射液上較依達(dá)拉奉注射液神經(jīng)保護(hù)功能作用和提高日常生活能力作用更明顯。本研究也觀察了兩組患者住院期間的顱內(nèi)出血和不良反應(yīng)發(fā)生率情況，結(jié)果顯示兩組無明顯差異，說明依達(dá)拉奉右莰醇注射液上較依達(dá)拉奉注射液的安全性相當(dāng)。依達(dá)拉奉是通過清除ROS，抑制脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。依達(dá)拉奉以陰離子形式在體內(nèi)存在可以捕捉ROS，清除自由基。研究發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉注射液可以降低炎癥水平，減輕腦水腫，改善患者預(yù)后[15]。依達(dá)拉奉右莰醇注射液作為一種新型的神經(jīng)保護(hù)劑，是我國(guó)自主研發(fā)的I類創(chuàng)新藥物，由依達(dá)拉奉與右坎醇以4∶1的比例構(gòu)成的多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑，右坎醇具有抗炎作用，能夠抑制TNF-α、環(huán)氧合酶2、誘導(dǎo)型-氧化鈉合酶（iNOS）等炎性細(xì)胞因子，聯(lián)合使用的增效機(jī)制是發(fā)揮依達(dá)拉奉和莰醇在保護(hù)神經(jīng)功能方面的協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)右莰醇在腦缺血損傷的各個(gè)時(shí)期都可以發(fā)揮作用，右莰醇可以提高患者對(duì)ROS和自由基的清除能力，改善腦部的缺血缺氧，提高NO合酶的活性，抑制Ca2+超載，抑制炎癥水平，并且還可以促進(jìn)腦血管和神經(jīng)元的損傷修復(fù)[16]。2021年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）官方期刊STROKE雜志正式發(fā)表了依達(dá)拉奉右莰醇治療急性缺血性卒中Ⅲ期臨床研究結(jié)果，這是一項(xiàng)來自中國(guó)本土的多中心、隨機(jī)雙盲、陽性對(duì)照Ⅲ期臨床研究[17]，研究結(jié)果顯示相比于依達(dá)拉奉，依達(dá)拉奉右莰醇顯著提高了急性缺血性腦卒中患者90天功能獨(dú)立的比例。2021年張黎賓等[18]對(duì)阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇治療急性缺血性腦卒中的療效進(jìn)行了對(duì)比分析，他們納入了山西省大同市第五人民醫(yī)院的80例急性缺血性腦卒中患者，對(duì)比使用阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉和阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇治療急性缺血性腦卒中，研究結(jié)果顯示阿替普酶聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇在急性缺血性腦卒患者中能夠有效降低TNF-α、IL-1β、iNOS等細(xì)胞因子水平，顯著改善神經(jīng)功能，且更為安全。

依達(dá)拉奉和右莰醇聯(lián)合以后從理論上可以進(jìn)一步提高神經(jīng)功能保護(hù)作用，使急性缺血性卒中患者能夠獲得一個(gè)良好的預(yù)后。雖然在目前的一些臨床研究中顯示具有良好的療效，但是在急性缺血性卒中患者中使用依達(dá)拉奉右莰醇的大規(guī)模隨機(jī)臨床研究還比較少，因?yàn)橐肋_(dá)拉奉右莰醇注射液上市時(shí)間還比較短，仍有待進(jìn)一步的研究，提供更多的臨床證據(jù)。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合依達(dá)拉奉右坎醇治療急性缺血性腦卒可以改善神經(jīng)功能、提高日常生活能力和降低炎癥水平，安全性與依達(dá)拉奉注射液相當(dāng)，值得臨床推廣。