冠狀動脈造影評價(jià)魚油對預(yù)防冠狀動脈再造再狹窄效果Meta分析

賈笑冬, 閆承慧， 那 堃， 宋海旭， 任 麗， 侯晶津， 梅 竹， 于海波

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽110016；2.中國醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 沈陽 110122

近年來，全球心血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段[1-2]，因此，預(yù)防和治療冠心病(coronary artery disease，CAD)的問題刻不容緩[3]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)作為阻塞性冠狀動脈疾病治療的一個(gè)重要的里程碑，能有效緩解心絞痛，甚至可以延長患者的生命[1]。PCI是CAD患者的常見治療方法，但在患者獲益的同時(shí)，也伴隨著支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)等PCI術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[4]。既往有研究報(bào)道，食用富含十二碳五烯酸(eicosapntemacnioc acid，EPA)/二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)的深海魚油有助于降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[5]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，EPA/DHA脂肪酸可有效改善小鼠心臟舒張功能，降低甘油三酯[6]、血壓以及延緩血小板聚集[7]。但目前通過影像學(xué)評價(jià)服用魚油后是否發(fā)生ISR的結(jié)果并不一致[8-10]。本研究通過檢索大量國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以冠狀動脈血管造影直徑作為指標(biāo)，通過薈萃分析評估魚油對預(yù)防PCI術(shù)后冠狀動脈ISR的效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國維普全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、The Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫起至2021年12月。同時(shí)為減低漏檢可能性，追蹤納入文獻(xiàn)中所涉及的參考文獻(xiàn)，尋查灰色文獻(xiàn)，并盡可能將其納入相關(guān)研究。中文檢索關(guān)鍵詞包括“魚油”并“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療”并“冠脈造影”并“隨機(jī)對照試驗(yàn)”；英文關(guān)鍵詞包括“fish oil”O(jiān)R“EPA”O(jiān)R“omega-3”O(jiān)R“DHA”AND“Percutaneous”AND“RCT”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)；研究對象為接受PCI的患者；干預(yù)組服用魚油或富含Omega-3的制劑；選用結(jié)局指標(biāo)中包含冠狀動脈造影評價(jià)冠狀動脈狹窄的研究指標(biāo)的文獻(xiàn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表；無法獲取全文；干預(yù)措施為魚油和其他藥物聯(lián)合使用；無明確的結(jié)局指標(biāo)與療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；非RCT試驗(yàn)；并不是通過冠狀動脈造影評價(jià)ISR指標(biāo)。

1.3 數(shù)據(jù)收集 去除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要的方式去除明顯無關(guān)聯(lián)與不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后通過閱讀全文篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對研究設(shè)計(jì)、基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、血管造影數(shù)據(jù)和患者血清生化指標(biāo)進(jìn)行了數(shù)據(jù)提取。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表來收集研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：(1)一般特征，文章第一作者姓氏及發(fā)表年份；(2)研究特征，研究對象的一般情況(年齡、性別、患者數(shù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、干預(yù)措施與方法、藥物使用劑量、結(jié)局指標(biāo))。本研究中所有研究數(shù)據(jù)的收集和分析均由2位研究員協(xié)同完成，若出現(xiàn)有分歧，可通過協(xié)商討論或由第3位研究者協(xié)助決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理與分析，效應(yīng)量為二分類變量標(biāo)準(zhǔn)差及95%可信區(qū)間。(1)異質(zhì)性檢驗(yàn)：最先分析各個(gè)納入研究的臨床異質(zhì)性，并運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。然后根據(jù)I2的不同來選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型，如果出現(xiàn)I2<50%則需運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)P>0.05，則表示各項(xiàng)研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。(2)發(fā)生偏移：利用RevMan 5.3軟件對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析，同時(shí)將結(jié)果以圖片的形式表達(dá)出來。(3)敏感性分析：對所納入的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析時(shí)，需排除以下3方面的研究結(jié)果，即質(zhì)量較低、權(quán)重很大、與其他研究有差異，然后再計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。最后將排除前的合并統(tǒng)計(jì)量與之比較，如果二者結(jié)果相同，則Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，反之則結(jié)果不穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 440篇，分別對每篇文獻(xiàn)進(jìn)行題目及摘要篩選，進(jìn)行整合，剔除7篇相同文獻(xiàn)，剔除動物性文獻(xiàn)837篇，剔除Meta分析文獻(xiàn)61篇，剔除非RCT文獻(xiàn)325篇，剔除結(jié)局不是血管造影的文獻(xiàn)126篇，最后通過全文瀏覽后最終納入7篇符合預(yù)定納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)[9-15]。文獻(xiàn)發(fā)表的最早時(shí)間1992年，最晚2002年，共納入1 538例患者，均符合納入標(biāo)準(zhǔn)。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

2.2 主要結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 ISR發(fā)生情況 分析納入的7篇文獻(xiàn)通過冠狀動脈影像學(xué)指標(biāo)評價(jià)是否發(fā)生ISR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I=35%<50%，且Q檢驗(yàn)的P=0.15，提示本研究的文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性。使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。7個(gè)匯總的相對危險(xiǎn)度值為1(95%可信區(qū)間0.89～1.13，P=0.95，Z=0.06)。森林圖提示，魚油對預(yù)防PCI后ISR并無明顯效果(圖1)。繪制漏斗圖顯示本次納入的文獻(xiàn)漏斗圖對稱，不存在發(fā)表偏倚。見圖2。

圖1 納入7篇文獻(xiàn)的干預(yù)組與常規(guī)組ISR發(fā)生情況森林圖

圖2 納入7篇文獻(xiàn)的干預(yù)組與常規(guī)組ISR發(fā)生情況漏斗圖

2.2.2 血清甘油三酯、高密度脂蛋白水平比較 森林圖顯示，服用魚油的干預(yù)組患者的血清甘油三酯(標(biāo)準(zhǔn)均值差=-0.48，95%可信區(qū)間-0.53～-0.43，P<0.01)和高密度脂蛋白(標(biāo)準(zhǔn)均值差=0.05，95%可信區(qū)間0.01～0.09，P<0.01)水平均低于常規(guī)組(圖3、4)，提示魚油對減低甘油三酯和高密度脂蛋白有積極影響。兩組患者的總膽固醇(標(biāo)準(zhǔn)均值差=-0.08，95%可信區(qū)間-0.17～0.01，P=0.09)及血小板計(jì)數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)均值差=-3.42，95%可信區(qū)間-7.48～0.65，P=0.10)比較，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是具有降低總膽固醇的趨勢。

圖3 納入7篇文獻(xiàn)的干預(yù)組與常規(guī)組血清甘油三酯水平森林圖

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然從影像學(xué)結(jié)果來看，魚油不能預(yù)防冠狀動脈ISR，在選擇性冠狀動脈成形術(shù)之前至少2周開始食用魚油(2.7 g/d EPA和2.3 g/d DHA)治療6個(gè)月后并不能預(yù)防ISR；但在降血脂和降低血清血小板方面具有明顯的作用。本研究結(jié)果與Khoukaz等[16]Meta分析結(jié)果一致，該薈萃分析結(jié)果表明，補(bǔ)充魚油對冠狀動脈ISR無影響。最初，魚被視為低飽和脂肪蛋白質(zhì)來源，后來被視為Omega-3脂肪酸的寶貴來源。有研究報(bào)道，Omega-3脂肪酸對其他心血管結(jié)局也具有普遍有利的影響[17]。魚油中的多不飽和n-3脂肪酸的含量高，尤其是EPA，當(dāng)給志愿者服用時(shí)，Omega-3可抑制血小板聚集并降低血清甘油三酯[18]。但由于報(bào)道這些結(jié)局的研究數(shù)量較少，因此無法得出明確的結(jié)論。雖然，本研究結(jié)果表明，魚油補(bǔ)充劑不會預(yù)防ISR，但是，短期補(bǔ)充魚油可以降低甘油三酯和血小板計(jì)數(shù)的水平，這可能是作為冠狀動脈再造再狹窄的二級預(yù)防的重要干預(yù)措施。

圖4 納入7篇文獻(xiàn)的干預(yù)組與常規(guī)組高密度脂蛋白水平森林圖

本研究結(jié)果存在一定的局限性。首先，本研究可能會受到發(fā)表偏倚的影響。其次，研究設(shè)計(jì)存在一些異質(zhì)性，包括使用的Omega-3脂肪酸劑量和患者人群。特別是，非處方制劑的效力和純度存在很大的不確定性，而專有制劑既昂貴又不常用于臨床研究。并且，大多數(shù)再狹窄研究僅提供完成隨訪血管造影的數(shù)據(jù)。因此，無法全面多方向的分析魚油對心血管的影響，需進(jìn)一步的研究來評估魚油對ISR的影響，特別是在ISR高風(fēng)險(xiǎn)的ACS患者中。

綜上所述，對于接受PCI治療的CAD患者，短期(4～8個(gè)月)內(nèi)額外補(bǔ)充魚油并未從影像學(xué)角度達(dá)到降低ISR風(fēng)險(xiǎn)的目的，但可以有效降低甘油三酯、血小板計(jì)數(shù)及總膽固醇的水平，對于預(yù)防PCI術(shù)后不良反應(yīng)具有一定臨床意義。未來的研究將通過其他評價(jià)指標(biāo)，多方面分析魚油對于PCI術(shù)后ISR的影響，同時(shí)明確魚油補(bǔ)充劑的劑量、頻率、給藥和持續(xù)時(shí)間。此外，應(yīng)該做更多的研究來確定可以從干預(yù)中受益的人群。