膽囊結(jié)石藥物治療現(xiàn)狀

馮 矗， 羅 浩， 萬(wàn)柳華， 李曉宇， 劉古月， 陳 飛

1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421099；2.上海普陀區(qū)人民醫(yī)院 普外科，上海 200060

膽囊結(jié)石是臨床上的一種常見(jiàn)病及多發(fā)病，多見(jiàn)于成年女性。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)膽囊結(jié)石患者占普外科住院患者的10%以上，且發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)[1-3]。目前，腹腔鏡下膽囊切除術(shù)是對(duì)膽囊結(jié)石患者創(chuàng)傷最小，最有效的治療“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。但臨床上許多患者(如圍術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)高的患者、兒童、孕婦等特定人群)并不適合手術(shù)[5]，需要其他輔助治療(如藥物治療、物理治療等)作為外科手術(shù)切除的補(bǔ)充方法。筆者對(duì)治療膽囊結(jié)石藥物的研究進(jìn)展作一綜述，以期為膽囊結(jié)石患者制訂個(gè)體化治療策略提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 膽囊結(jié)石的發(fā)生機(jī)制

膽囊結(jié)石按成分主要分為膽固醇結(jié)石、黑色素結(jié)石和混合性結(jié)石，其中，膽固醇結(jié)石及膽固醇成分為主的混合性結(jié)石占所有結(jié)石的80%以上。有研究發(fā)現(xiàn)，膽囊、膽總管、肝內(nèi)膽管等位置結(jié)石生成與人體中的膽固醇飽和度升高密切相關(guān)[6]。在膽汁飽和的情況下一旦出現(xiàn)膽固醇含量大于微膠粒溶解度上限，多余的膽固醇以單層磷脂泡溶解在膽汁中形成一種不穩(wěn)定的懸浮，易形成膽固醇結(jié)晶，逐漸形成膽固醇結(jié)石[7]。此外，膽囊功能性障礙、黏性蛋白質(zhì)大分子、腸道功能紊亂等因素為膽囊結(jié)石發(fā)生創(chuàng)造了有利條件。針對(duì)以上膽囊結(jié)石的發(fā)生機(jī)制，臨床可以通過(guò)不同類型的藥物干預(yù)改變膽囊結(jié)石發(fā)生的病理過(guò)程，以降低成石危險(xiǎn)。

2 藥物治療分類

2.1 溶石類藥物 溶石類藥物的主要作用原理是降低患者血液和膽汁中的膽固醇含量，繼而促進(jìn)人體膽囊內(nèi)的膽固醇結(jié)石及附著在膽囊壁上的膽固醇晶體消融。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是溶石類最具代表性的藥物之一，是一種多功能親水性膽汁酸，以膽酸、豬去氧膽酸、鵝去氧膽酸等起始用料化學(xué)合成[8]。UDCA的溶石效果受到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的肯定，經(jīng)過(guò)美國(guó)多中心、大病例數(shù)據(jù)的聯(lián)合研究后得到循證證據(jù)支持，在1997年被認(rèn)證為治療膽囊結(jié)石的臨床一線用藥。UDCA通過(guò)親水性特性膽汁中促進(jìn)形成特殊的液晶中間相來(lái)溶解膽固醇高結(jié)石，還可以通過(guò)抑制消化道吸收膽固醇進(jìn)一步減少人體膽固醇酯的飽和度，加快藥物溶解膽囊結(jié)石。國(guó)外研究報(bào)道，UDCA除以上功效外，還具有抗炎、抗凋亡的作用[9]。但是也有相關(guān)研究報(bào)道，使用UDCA溶石治療需要長(zhǎng)期使用，藥物適應(yīng)證范圍較窄，需慎重使用[10-11]。

2.2 他汀類藥物 目前，臨床治療膽囊結(jié)石最常用的一線他汀類藥物主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等，這些藥物均為 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)，他汀類藥物可以顯著降低人體膽汁中膽固醇的比例，有效地延長(zhǎng)附著在膽囊壁上的膽固醇結(jié)晶形成過(guò)程及成核時(shí)間，降低罹患膽囊結(jié)石的概率[11-12]。國(guó)外大型多中心回顧性流行病學(xué)研究顯示，他汀藥物通過(guò)提高人體血液中的高密度脂蛋白含量、抑制肝細(xì)胞合成膽固醇，從而長(zhǎng)久地減少中老年患者罹患膽囊結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。在這些研究中，Bodmer等[13]對(duì)五百萬(wàn)患者的疾病數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用他汀類藥物的中老年患者切除膽囊的概率較其他人群低約2%。與UDCA不同的是，他汀類藥物防治膽囊結(jié)石的相關(guān)研究均為回顧性研究，始終缺乏足夠的國(guó)內(nèi)外循證學(xué)證據(jù)，仍需對(duì)其進(jìn)行深入探索。

2.3 脂感應(yīng)核受體相關(guān)藥物 脂感應(yīng)核受體在人體維持脂質(zhì)代謝平衡方面起重要作用。通過(guò)藥物激活或抑制這些核受體可免于罹患膽囊結(jié)石[16]。這些受體中，以肝X受體(liver X receptor，LXR)和法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)為重要代表，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體。而三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體廣泛存在于人體肝細(xì)胞表面，參與介導(dǎo)人體內(nèi)膽固醇的合成和分泌。

目前，全球進(jìn)入臨床研究階段的FXR激動(dòng)劑有6種(Obeticholic acid、EDP-305、Cilofexor、Tropifexor、LMB763、PXL007)，可有效降低肝脂質(zhì)的累積,降低肝炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝細(xì)胞中的膽鹽、磷脂主要由ABCB4(多藥耐藥蛋白3)和ABCB11(膽鹽輸出泵蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn)，而FXR決定了維持膽固醇、甘油三酯和膽汁酸三者之間動(dòng)態(tài)平衡的基因表達(dá)水平[17]。FXR是參與膽紅素代謝在人體內(nèi)高度表達(dá)的核受體，而膽汁酸是FXR的自然配體，通過(guò)各種途徑激活FXR不僅可以減少肝細(xì)胞中的膽汁酸池量，降低膽汁酸合成，且可促進(jìn)其與甘氨酸或?；撬嵯嘟Y(jié)合。動(dòng)物研究證實(shí)，F(xiàn)XR激動(dòng)劑可顯著降低小白鼠膽囊結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免膽囊內(nèi)膽汁淤積，甚至有降低膽囊癌和肝癌風(fēng)險(xiǎn)的作用[18]。

LXR是脂感應(yīng)核受體家族的另一個(gè)主要成員，其作用原理主要是調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞水平。LXR受LXRα/β調(diào)控，通過(guò)影響泡沫細(xì)胞間接發(fā)揮抗炎及促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。有研究表明，LXR是參與脂質(zhì)代謝和膽固醇合成的重要“調(diào)控元件”，一旦LXR被激活，其通過(guò)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G1、A1和cytochrome7A1等，促進(jìn)人體內(nèi)膽固醇的分泌[19]。因此，臨床可以將以LXR拮抗劑為主要成分的藥物應(yīng)用于高危人群，起到防治以膽固醇成分為主的膽囊結(jié)石效用。

2.4 依澤替米貝 依澤替米貝可抑制小腸對(duì)食物中膽固醇的吸收，從而降低膽囊結(jié)石發(fā)生率。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，十二指腸和空腸對(duì)食物中膽固醇吸收效率與膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)生率呈顯著正相關(guān)[20]。依澤替米貝主要通過(guò)與十二指腸、空腸上膜蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制其吸收食物中的膽固醇類物質(zhì)，可有效控制特定高危人群血液和膽汁中的膽固醇指數(shù)，從而降低罹患膽囊膽固醇結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝可以降低膽囊結(jié)石直徑并減少其個(gè)數(shù)，緩解膽石癥患者的癥狀和體征[21-22]。Lauridsen等[22]在丹麥追蹤長(zhǎng)期服用依澤替米貝的患者發(fā)現(xiàn)，部分患者結(jié)石消失，結(jié)合病史及影像學(xué)檢查考慮與長(zhǎng)期服用依澤替米貝有關(guān)，依澤替米貝有一定概率可溶解膽固醇結(jié)石；此外，保膽取石術(shù)后長(zhǎng)期服用依澤替米貝可以降低膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率；該研究還發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石患者每天口服20 mg依澤替米貝，持續(xù)30 d以上復(fù)查血脂功能，大部分患者的膽固醇飽和指數(shù)及濃度均顯著降低，但并不改變現(xiàn)有膽汁中的膽鹽水平。依澤替米貝可抑制肝、十二指腸、空腸細(xì)胞中Niemann-Pick C1-like 1，其與囊泡上膜蛋白牢牢結(jié)合，使小腸減少對(duì)食物中脂類的吸收，降低人體內(nèi)膽固醇水平。

2.5 灌注溶石療法 灌注溶石療法是指直接將藥物灌入膽囊內(nèi)，常用的藥物有二甲基亞砜胺、1%依地酸鈉、白芨加甲基叔丁醚[23-24]。臨床常通過(guò)兩種途徑完成此操作，一種為在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮、經(jīng)肝穿刺將導(dǎo)管置入膽囊，另一種為通過(guò)纖維十二指腸鏡逆行放置鼻膽囊管后灌注藥物。此類治療方式操作花費(fèi)時(shí)間均較長(zhǎng)，老年患者難以耐受，且步驟繁瑣，灌注藥物可能導(dǎo)致膽囊內(nèi)膜受損，繼而發(fā)生膽囊炎、胰腺炎、膽管炎、溶血等并發(fā)癥及不良反應(yīng)，目前臨床已較少采用。

2.6 中醫(yī)療法 中醫(yī)療法治療膽囊結(jié)石主要采用中藥內(nèi)服、中成藥內(nèi)服、針灸等方法，常用的中藥包括加味四逆三金湯、利膽化石方等。有研究表明，以陳皮、丹參為主的復(fù)合制劑和他汀類藥物類似，具有一定抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶作用，長(zhǎng)期服用該制劑可以減少膽汁和血液中膽固醇占比，降低膽固醇飽和指數(shù)[6]。但目前，中藥療法未經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，尚缺乏確切的循證學(xué)依據(jù)。

3 結(jié)論

UDCA作為防治親水性膽汁酸性膽囊結(jié)石的一線藥物，其溶石效果及在預(yù)防膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)方面受到廣泛關(guān)注。目前，有許多尚未研究的分子有可能成為藥物治療膽囊結(jié)石的靶點(diǎn)，如同為脂感應(yīng)核受體亞家族的成員之一的PXR、HMGR和CYP7A1等，這些均為作用于肝細(xì)胞，調(diào)控膽汁中膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的酶。此外，肝組織B類清道夫受體等作用于肝細(xì)胞中調(diào)控膽固醇代謝的酶也是未來(lái)分子靶點(diǎn)研究的熱點(diǎn)。筆者認(rèn)為，隨著國(guó)內(nèi)外各類研究不斷深入，脂感應(yīng)核受體中的FXR 激動(dòng)劑/LXR 拮抗劑在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段后會(huì)在藥物預(yù)防和治療膽囊結(jié)石方面起到重要作用。

綜上所述，臨床對(duì)膽道結(jié)石的治療選擇應(yīng)制定個(gè)體化的治療策略，將幾種治療方式結(jié)合，取長(zhǎng)補(bǔ)短，使患者臨床獲益。