田雅萌 孫毓晗 徐萌 米光熙 孔婷婷

[摘要] 目的 探討慢性耳鳴伴遲發(fā)性性腺功能減退癥（LOH）患者應用睪酮替代治療的療效及價值。方法? 選擇2019年9月至2021年1月在牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院耳鼻喉科、內分泌科及泌尿外科門診就診的伴發(fā)慢性耳鳴的LOH男性患者60例，按照臨床就醫(yī)時間先后順序將入選患者分為試驗組及對照組，每組各30例;對照組給予銀杏葉軟膠囊治療，試驗組于對照組治療基礎上增加十一酸睪酮膠囊治療，兩組均治療3個月后，比較兩組患者的耳鳴療效，療效評估采用耳鳴致殘量表（THI）評分。結果 治療后試驗組TT值較對照組提高（P<0.05），兩組治療后THI評分均較治療前降低（P<0.05），治療后試驗組THI評分相較于對照組更低（P<0.05）。治療后試驗組耳鳴總有效率高于對照組，兩組間療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 在慢性耳鳴伴LOH患者的治療中，對于無耳部器質性病變，傳統(tǒng)的耳科治療方法無效，可考慮采用睪酮替代治療為主的治療方案，使患者耳鳴癥狀得到較好改善。

[關鍵詞] 慢性耳鳴;遲發(fā)性性腺功能減退癥;睪酮替代治療;耳鳴致殘量表

[中圖分類號] R764.45? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0090-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of testosterone replacement therapy on tinnitus in patients with chronic tinnitus and late-onset hypogonadism. Methods A total of 60 male LOH patients with chronic tinnitus who visited the ENT， Endocrinology and Urology Outpatient Departments of Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical College from September 2019 to January 2021 were selected and divided into the experimental group （n=30） and the control group （n=30） according to the order of clinical treatment. The control group was treated with Ginkgo leaves soft-gel capsule. Testosterone undecanoate capsule was added to the treatment in the experirmental group. After treatment for 3 months， the tinnitus efficacy was compared between the two groups. The tinnitus handicap inventory（THI） score was used to evaluate the efficacy. Results After treatment， the TT value of the experimental group was higher than that of the control group （P<0.05）. The THI score of the two groups after treatment was lower than that before treatment （P<0.05）. After treatment， the THI score of the experimental group was lower than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the total effective rate of tinnitus in the experimental group was higher than that in the control group， and the difference in the efficacy between the two groups had statistical significance （P<0.05）. Conclusion In the treatment of patients with chronic tinnitus accompanied by LOH， the traditional otological treatment is ineffective for patients without ear organic disease， and testosterone replacement therapy-based treatment can be considered to improve the tinnitus symptoms of patients.

[Key words] Chronic tinnitus; Late-onset hypogonadism; Testosterone replacement therapy; Tinnitus handicap inventory

耳鳴是指主觀上感覺耳內或頭部有聲音，但外界并無相應的聲源存在的病癥。隨著年齡的增長，耳鳴的患病率逐漸增加，中老年人中有相當一部分人患有耳鳴[1-2]。長時間的耳鳴對患者的生活、精神、睡眠、神志等方面會產生嚴重的影響。耳鳴的誘發(fā)因素眾多，有研究表明體內性激素水平的改變可能會引起耳鳴的發(fā)生及進展[3]，隨著年齡的增長，中老年男性體內睪酮水平逐漸下降，從而出現(xiàn)性功能減退、體能減退、記憶力下降、焦慮抑郁、潮熱陣汗以及耳鳴等相關癥狀[4-5]，即遲發(fā)性性腺功能減退癥（late-onset hypogonadism，LOH），也稱為更年期綜合征，好發(fā)于中老年男性。已有文獻表明，女性更年期相關耳鳴是一種獨立的耳鳴類型，激素替代治療對于此類患者耳鳴癥狀的改善有效。因此，根據(jù)目前的研究認為男性“更年期”相關耳鳴進行激素替代治療可能同樣具有重要意義，但此類研究極少。本研究通過對60例慢性耳鳴伴LOH的患者采用睪酮替代治療后進行隨訪，探索行睪酮替代治療后LOH患者耳鳴的改善情況，驗證排除其他耳鳴相關因素后，LOH相關性耳鳴是否是獨立的耳鳴類型，睪酮替代治療對伴有慢性耳鳴的LOH患者的治療意義。44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年9月至2021年1月在牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院耳鼻喉科、內分泌科及泌尿外科門診就診的耳鳴伴有LOH癥狀且耳鳴病程持續(xù)6個月及以上診斷為慢性耳鳴伴LOH的40～60歲中老年男性患者60例。對所有入選者行病史采集、體格檢查、聽力相關檢查、耳內鏡檢查，初步排除耳部耵聹栓塞、鼓膜穿孔、中耳炎等。納入標準：①主訴有慢性耳鳴癥狀，持續(xù)時間≥6個月[6]，且經臨床診斷為LOH的患者;②無耳部器質性病變;③能夠理解問卷的內容，有正常的溝通能力;④自愿接受本方案治疔并簽署知情同意書者;⑤純音聽閾測試、聲導抗及耳鳴匹配檢測結果完整。排除標準：①細胞增多癥患者[7];②合并前列腺癌者[8];③前列腺增生嚴重者[9];④嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者[7];⑤肝、腎、離子功能異常者[7];⑥嚴重慢性心力衰竭患者[10];⑦高血壓患者[11];⑧并發(fā)器質性內外耳病變患者或由血管搏動引起耳鳴者;⑨患有精神疾病者;⑩1個月內接受過耳鳴相關治療者;？輥？輯？訛有噪音暴露病史者。

1.2 研究方法

1.2.1 純音聽閾測試、聲導抗檢查? 于耳鼻喉門診行聽閾測試及聲導抗檢測。純音聽閾先測氣導，后測骨導。①先從聽力正常或聽力較好的耳朵開始檢查。開始前向被檢查者講述檢查內容，示范低頻音與高頻音，囑被檢查者聽到聲音時，舉手示意;在門診隔音室內，檢查從1000 Hz開始，后按照2000 Hz、3000 Hz、4000 Hz、6000 Hz、8000 Hz、250 Hz、500 Hz的順序進行，最后再次行1000 Hz檢查。以“降10 dB、升5 dB”的標準進行5次檢測，當患者對同一聽力級做出≥3次反應則可基本確定該聽力級為被檢查耳的聽閾。②純音骨導聽閾測試的方法及步驟與氣導大致相同，此外將骨導耳機放置于被檢查耳部鼓竇區(qū)，將氣導耳機放置于額顳部。用聲導抗儀行聲導抗檢查，客觀評估中耳功能，進而排除耳部相關器質性病變。

1.2.2 耳鳴測定? 耳鳴匹配是目前檢測耳鳴最為客觀的檢查手段。（1）耳鳴頻率及響度匹配[12]：①耳鳴頻率匹配。根據(jù)受試者主訴，初步判定耳鳴頻率的高低，用純音測聽儀對耳鳴耳的對側耳發(fā)出不同頻率的純音，根據(jù)受試者描述音調的粗細改變純音，若受試者認為耳鳴音調比測試音調低，則降低測試音頻率;反之則提高測試音頻率，直至調整到與受試者耳鳴頻率相似或一致時停止，此為耳鳴頻率。②耳鳴響度匹配。行耳鳴響度匹配可以作為評估患者主觀耳鳴響度的準確性的一個初步標準。以與上述測得耳鳴頻率相同的純音閾值開始，從正常耳部給聲進行響度匹配，根據(jù)受試者主訴音調的高低，以1 dB為1檔，依次提高測試音的強度，直到剛好耳鳴聲音被掩蔽，即為耳鳴響度值，單位用dB SL表示。（2）耳鳴嚴重程度評估：應用THI（tinnitus handicap inventory）評分量表評估患者的耳鳴療效。THI量表包括功能性、情緒性及災難性三個方面共25個題目，由患者根據(jù)問卷打分，最后統(tǒng)計25道問題總分，作為評估耳鳴嚴重程度的指標。

1.2.3 調查內容? ①試驗組和對照組在進行實驗前，了解患者的一般情況，如年齡、病程、精神狀態(tài)等。②所有入選者均行睪酮水平測定。以中老年男性睪酮缺乏調查表（androgen deficiency in the aging males questionnaire，ADAM）篩查LOH陽性癥狀患者，問卷中問題1（是否有性欲減退？）或問題7（是否有勃起不堅？）或其他任意3個問題回答為陽性癥狀則可判斷為陽性結果[13]。以AMS（男性老齡化癥狀調查表）問卷調查評估LOH癥狀，陽性標準為問卷評分結果≥27分[14]。③LOH診斷應聯(lián)合癥狀問卷基礎上結合雄激素指標進行擬診。采用2009年中華醫(yī)學會男科學分會中的LOH診斷標準，總睪酮（total testosterone，TT）≤11.5 nmol/L。測定血清睪酮水平，需在禁食的早晨（上午11∶00前）采集兩天不同的時間的血樣進行測定。

1.3 實驗方案

1.3.1 實驗分組? 按照臨床就醫(yī)時間先后順序將入選患者分為試驗組及對照組，每組各30例。對照組給予銀杏葉軟膠囊治療，試驗組于對照組治療基礎上增加十一酸睪酮膠囊治療，3個月為1個療程，兩組均治療1個療程。接受調查的患者均簽署知情同意書。

1.3.2 治療及隨訪? 對照組服用銀杏葉軟膠囊（國藥準字Z20040082，石家莊市華新藥業(yè)有限責任公司）治療，2粒/次，3次/d。試驗組在對照組基礎上加用十一酸睪酮（國藥準字J20100060，南京歐加農制藥有限公司）80 mg（部分患者根據(jù)睪酮水平適當調整）。8.0≤TT≤11.5 nmol/L的患者服用十一酸睪酮80 mg/d，早晚飯后各40 mg。TT<8 nmol/L的患者服用十一酸睪酮160 mg/d，早晚飯后各80 mg。兩組均連續(xù)用藥3個月，3個月后隨診，根據(jù)患者癥狀緩解程度、個人意愿、副作用及睪酮水平變化等情況調整用藥方案或停藥。

1.4 觀察指標與評價標準

1.4.1 監(jiān)測指標? 治療期間定期接受血尿檢查和睪酮水平、血細胞比容、前列腺安全（PSA）、心血管監(jiān)測。根據(jù)監(jiān)測結果調整用藥，若存在以下情況，建議進一步評估是否繼續(xù)用藥：①血清PSA濃度增加>1.4 ng/ml;②體內的PSA>4 ng/ml;③檢測DRE的前列腺異?；騆UTS下尿路癥狀嚴重惡化;④如果HCT>54%，則應停止治療，直到HCT降至安全等級;⑤若患者出現(xiàn)缺氧的睡眠呼吸暫停，則考慮降低藥物劑量或重新啟動十一酸睪酮治療。

1.4.2 療效評價標準? ①痊愈：耳鳴消失，癥狀痊愈;②有效：治療前后THI總分變化≥7分則為治療有效[15]。③無效：耳鳴無改善?？傆行剩?）=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較使用配對樣本t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

治療前兩組患者的年齡、BMI、AMS評分、TT值、耳鳴病程、耳鳴響度、耳鳴頻率及聽閾比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組治療前后THI評分比較

治療前兩組的THI評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組的THI評分均較治療前降低（P<0.05），且試驗組的THI評分相較于對照組更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后TT值比較

治療前兩組TT值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，試驗組TT值較治療前顯著提高（P<0.001），而對照組治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），試驗組TT值相較于對照組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組耳鳴療效比較

試驗組中痊愈2例、有效9例、無效19例，治療總有效率為36.7%;對照組中痊愈1例、有效3例、26例無改善，治療總有效率為13.3%。試驗組治療后的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

目前尚未明確耳鳴的發(fā)病機制，既往認為耳鳴的原因多集中在耳部病變。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)耳鳴代償系統(tǒng)中神經遞質（GABA、5-HT、DA）功能紊亂、情緒和睡眠障礙以及體內性激素水平的變化對耳鳴的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[16-18]。有研究顯示，體內睪酮水平降低會影響人的情緒和認知功能，睪酮具有抗焦慮和抗抑郁的作用[19]。

已有相關文獻表明體內性激素與人體的聽覺發(fā)育及相關疾病均有密切的關系[20]。性激素水平的變化對耳鳴有一定的影響，例如趙一馨等[21]研究發(fā)現(xiàn)通過補充體內雌激素能夠改善圍絕經期女性患者的耳鳴癥狀。但對于男性“更年期”（男性遲發(fā)性性腺功能減退癥）伴慢性耳鳴的患者治療研究甚少。

LOH引起的耳鳴可能與睪酮水平的變化對耳鳴代償系統(tǒng)中神經遞質功能、情緒障礙的影響有關。相關研究表明，睪酮可以加快r-氨基丁酸（GABA）轉運，增加其生物活性[22]。相關研究發(fā)現(xiàn)，由于GABA的減少，會導致聽覺通路中樞抑制作用減弱，引起聽覺通路中樞神經元的異常興奮，導致耳鳴的發(fā)生[23]。試驗組通過提高睪酮水平，推測GABA的生物活性會增高，耳鳴的癥狀也會改善。睪酮水平增高能夠抑制5-HT再攝取，降低5-HT在體內的水平[22]。5-HT參與聲音感知、情緒、情感及睡眠清醒周期的調控。當5-HT代謝異常時，人體對聲音感知能力下降，導致皮層對低級神經節(jié)的抑制也減弱，從而導致耳鳴的發(fā)生。另有研究表明，5-HT對聽神經元主要起興奮作用，當人體內5-HT代謝異常水平升高后會導致聽神經元異?；钴S，進而激活RhoA/Rock信號通路[24]，影響與耳鳴相關的聽覺區(qū)域，導致耳鳴。由此可見，補充睪酮水平可提高5-HT再攝取的抑制能力，從而達到緩解耳鳴的效果。有研究表明多巴胺能通路可能參與耳鳴的情緒調控[25]。試驗組中睪酮水平的升高可能促進體內多巴胺水平的增高，進而改善耳鳴的癥狀。

本研究應用的睪酮替代治療藥物為十一酸睪酮，為了保證服用該藥時可被身體吸收，服藥當天需要攝入一定量的脂肪食物以保證睪酮的吸收。對于應用睪酮替代治療的試驗組患者，在治療前后進行相關指標監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應。此外，有研究表明睪酮替代治療有改善血管功能的效果及延緩血管衰老的作用[26]。本研究試驗組患者應用睪酮替代治療可能通過改善內耳血管功能達到緩解耳鳴的效果。

基于上述機制，考慮到對于慢性耳鳴伴有LOH的患者如行常規(guī)耳鳴治療，LOH癥狀不能得到改善，進而耳鳴可能也會持續(xù)存在，因此本研究用睪酮替代療法聯(lián)合銀杏葉軟膠囊方案治療后發(fā)現(xiàn)可使患者耳鳴獲得較好療效。綜上所述，睪酮替代療法可適當應用于慢性耳鳴伴LOH的患者，為此類患者提供新的診療思路。但本研究為臨床研究，對耳鳴及其嚴重程度缺乏精確的診斷，檢出率及準確程度有待提高，還需有關睪酮替代治療對耳鳴療效的基礎研究來闡釋其改善耳鳴的作用機制。

[參考文獻]

[1]? ?王鑫，白麗君，王靜.裴正學教授治療耳鳴的經驗[J].中醫(yī)研究，2018，31（12）：37-40.

[2]? ?Bogo R，F(xiàn)arah A，Karlsson KK，et al. Prevalence，incidence proportion，and heritability for tinnitus：A longitudinal twin study[J].Ear Hear，2017，38（3）：292-300.

[3]? ?Chrbolka P，Palúch Z，Hill M，et al. Circulating steroids negatively correlate with tinnitus[J].Steroids，2017，123：37-42.

[4]? ?高豐衣，李國平.中老年男性遲發(fā)型性腺功能減退癥的研究進展[J].中華老年醫(yī)學雜志，2017，36（11）：1267-1270.

[5]? ?崔毓桂.說說男人更年期和更年期綜合征[J].江蘇衛(wèi)生保健，2019，8：54.

[6]? ?Esmaili AA，Renton J. A review of tinnitus[J].Aust J Gen Pract，2018，47（4）：205-208.44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF

[7]? ?李憲銳，張耀圣，王景尚，等.糖尿病性勃起功能障礙中西醫(yī)機理研究及治療進展[J].中國性科學，2020，29（1）：111-115.

[8]? ?朱宏，范宇平，朱勇.睪酮的臨床應用[J].世界臨床藥物，2019，40（8）：527-532.

[9]? ?楊永妍.睪酮通過調節(jié)GSK3β減輕七氟烷導致的Tau磷酸化及認知障礙[D].天津：天津醫(yī)科大學，2020.

[10]? 李焱風，楊毅堅，秦國政，等.2017版EAU《男性性腺功能減退癥指南》解讀[J].中國性科學，2018，27（1）：5-11.

[11]? Song J，Eyster KM，Kost CK Jr，et al. Involvement of protein kinase CCPI-17 in androgen modulation of angiotensin Ⅱ- renal vasoconstriction[J].Cardiovasc Res，2010，85（3）：614-621.

[12]? 王洪田，姜泗長，楊偉炎，等.耳鳴習服療法治療耳鳴患者117例臨床分析[J].中華醫(yī)學雜志，2002，（21）：27-30.

[13]? Morales A，Heaton JP，Carson CC 3rd. Andropause：A misnomer for a true clinical entity[J].J Urol，2000，163（3）：705-712.

[14]? 程曉宇，馬利丹，劉甜，等.男性高尿酸血癥患者性腺功能減退的危險因素分析[J].中華內分泌代謝雜志，2020， 36（7）：586-592.

[15]? Henry JA. "Measurement" of tinnitus[J].Otol Neurotol，2016，37（8）：e276-e285.

[16]? 周晶瑩，許銘，沈衛(wèi)東.從中樞重塑闡述原發(fā)性耳鳴發(fā)病及治療機制[J].中華耳科學雜志，2021，19（2）：328-331.

[17]? Rauschecker JP，May ES，Maudoux A，et al. Frontostriatal gating of tinnitus and chronic pain[J].Trends Cogn Sci，2015，19（10）：567-578.

[18]? M？覬ller AR. Pathophysiology of tinnitus[J].Otolaryngol Clin North Am，2003，36（2）：249-266.

[19]? 李宏軍.雄激素與男性生命質量及心理健康[J].中華全科醫(yī)師雜志，2017，16（8）：585-588.

[20]? 代洪，陶澤璋.性別差異和雄性激素對綠樹蛙中腦聽閾的影響[J].聽力學及言語疾病雜志，2010，18（3）：292.

[21]? 趙一馨，趙穎，毛樂樂，等.更年期女性慢性耳鳴治療初探[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2017，31（6）：419-422，427.

[22]? 嚴辭，苑杰，嚴洪琪.首發(fā)男性抑郁癥患者血清性激素水平檢測研究[J].中國性科學，2016，25（4）：145-147.

[23]? Caspary DM，Llano DA. Auditory thalamic circuits and GABAA receptor function：Putative mechanisms in tinnitus pathology[J].Hear Res，2017，349（1）：197-207.

[24]? 鄒春花，畢言萍，亓秀英，等.針藥合用對神經性耳鳴的臨床療效及作用機理研究[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2015，21（5）：581-587.

[25]? 劉俊秀，劉軼君，毛蘭群，等.水楊酸鈉對大鼠下丘多巴胺水平影響的研究[J].中華耳科學雜志，2016，14（2）：167-169.

[26]? 陳延青.睪酮與血管衰老關系的實驗研究[D].濟南：山東大學，2016.

（收稿日期：2021-09-27）44D0082C-7A3D-4E71-8848-4C1D116730DF