鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者對(duì)血糖、胃腸激素及腸道菌群的影響

鄭嬌　李宏春

[摘要] 目的 探討鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿?。═2DM）患者的臨床效果。方法? 選取2020年1～10月浙江省立同德醫(yī)院收治的T2DM患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其平均分為兩組，每組各48例;對(duì)照組給予二甲雙胍治療，觀(guān)察組采用鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療;比較兩組患者治療后的FPG、2 h PG、HbA1c、GLC、GAS、CRP、IL-6、TNF-α、乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、腸桿菌、不良反應(yīng)等指標(biāo)。結(jié)果? 治療3個(gè)月后，觀(guān)察組的FPG、2 h PG、HbA1c、GLC、GAS、CRP、IL-6、TNF-α、腸球菌、腸桿菌水平均低于對(duì)照組（P<0.05），GAS乳酸桿菌、雙歧桿菌水平高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論? 鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者，可降低血糖水平，改善胃腸激素，抑制炎癥反應(yīng)，糾正腸道菌群失調(diào)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;二甲雙胍;鹽酸小檗堿;胰島素抵抗

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）15-0066-03

Effect of berberine hydrochloride combined with metformin on blood glucose， gastrointestinal hormones， and intestinal bacteria in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHENG Jiao LI Hongchun

Department of Geriatrics， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Hangzhou? ?310012， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of berberine hydrochloride combined with metformin in treating patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 96 patients with T2DM admitted to Tongde Hospital of Zhejiang Province from January to October 2020 were randomly divided into two groups by random number table method， with 48 cases in each group. The control group was treated with metformin， while the observation group was treated with berberine hydrochloride combined with metformin. The FPG， 2 hPG， HbA1c， GLC， GAS， CRP， IL-6， TNF-α， lactobacilli， bifidobacteria， enterococci， enterobacteria， and adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Results After treatment for three months， the levels of FPG， 2 hPG， HbA1c， GLC， CRP， IL-6， INF-α， enterococci and enterobacterion in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. The lactobacilli and bifidobacteria levels in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Berberine hydrochloride combined with metformin can reduce blood glucose level， improve gastrointestinal hormones， inhibit the inflammatory response， and correct intestinal flora imbalance in patients with T2DM.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Metformin; Berberine hydrochloride; Insulin resistance

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是老年科一種最為常見(jiàn)的代謝性疾病，是以慢性高血糖、胰島素作用異?；蛞葝u功能分泌不足為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合征，若不及時(shí)治療，易引起各器官組織功能損害，如糖尿病腎病、糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、周?chē)窠?jīng)病變等[1]，給患者、家庭、社會(huì)等帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)。目前，治療T2DM的藥物以二甲雙胍、西格列汀、葡萄糖苷酶抑制劑等為主，盡管有較好的血糖控制效果，但在胰島素抵抗、抑菌抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面仍存在不足[2];而鹽酸小檗堿可以拮抗胰島素抵抗現(xiàn)象，且有抑制炎癥、調(diào)節(jié)腸道功能紊亂等功能[3]，能有效彌補(bǔ)單純使用二甲雙胍的不足。為此，本研究將96例T2DM患者隨機(jī)分組，探討鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1～10月浙江省立同德醫(yī)院收治的T2DM患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合T2DM患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②年齡≥18歲;③無(wú)二甲雙胍、鹽酸小檗堿等藥物治療的禁忌證或嚴(yán)重不良反應(yīng);④配合治療、檢查和隨訪(fǎng);⑤對(duì)治療研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤者;②嚴(yán)重肝腎功能不全者;③1型糖尿病患者;④預(yù)計(jì)生存期<1年者;⑤失訪(fǎng)者。使用隨機(jī)數(shù)字表法將患者平均分為兩組，每組各48例。其中對(duì)照組男29例，女19例;年齡48～96歲，平均（82.79±9.64）歲;體質(zhì)量指數(shù)21～29 kg/m2，平均（24.62±1.81）kg/m2。觀(guān)察組男30例，女18例;年齡46～98歲，平均（83.37±9.82）歲;體質(zhì)量指數(shù)20～29 kg/m2，平均（24.45±1.76）kg/m2。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 方法

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，餐后0.5 g/次，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。觀(guān)察組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上，加予鹽酸小檗堿（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022453，規(guī)格：0.1 g/片）口服治療，0.3 g/次，3次/d，持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

測(cè)量所有患者治療前、治療3個(gè)月后的指標(biāo)：①血糖相關(guān)指標(biāo)：采用自動(dòng)生化儀測(cè)定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、餐后2小時(shí)血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（hemog-lobin A1c，HbA1c）;②胰高血糖素（glucagon，GLC）和胃泌素（gastrin，GAS）：采用放射免疫法檢測(cè)GLC;采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑盒測(cè)量GAS水平;③血清炎性指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）;④腸道菌群指標(biāo)：采集清晨空腹糞便，用采集勺取中后段1 g糞便進(jìn)行菌群培養(yǎng)，再采用熒光定量法對(duì)腸道菌群16S基因分析;⑤不良反應(yīng)：記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組間的血糖指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組的FPG、2hPG、HbA1c均低于治療前，且觀(guān)察組的以上血糖指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后的GLC和GAS比較

治療前，兩組的GLC、GAS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀(guān)察組的GLC低于對(duì)照組，GAS高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后的炎性指標(biāo)比較

治療前，兩組的炎性指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀(guān)察組的CRP、IL-6、TNF-α均低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后的腸道菌群指標(biāo)比較

治療前，兩組的腸道菌群含量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀(guān)察組的乳酸桿菌、雙歧桿菌含量高于對(duì)照組，腸球菌、腸桿菌含量低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組的不良反應(yīng)比較

兩組患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM對(duì)血糖水平的影響。由于T2DM發(fā)生的重要原因是胰島素抵抗和胰島素生成障礙，其中胰島素抵抗所占比例較大，而胰島素抵抗可誘發(fā)高血糖、脂質(zhì)代謝失調(diào)、心血管疾病等[5-6]，是糖尿病病理生理失調(diào)的中間過(guò)程。本研究結(jié)果顯示，加用鹽酸小檗堿的觀(guān)察組治療后血糖水平（FPG、2 h PG、HbA1c）低于對(duì)照組，與毋文江[7]報(bào)道的鹽酸小檗堿降血糖作用相近。二甲雙胍能夠促進(jìn)周?chē)M織細(xì)胞、肌肉等對(duì)葡萄糖的利用，抑制肝臟的糖原異生，減少肝糖的輸出，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖[8]。鹽酸小檗堿的降糖機(jī)制[9-10]：抑制肝臟糖異生和脂肪積累;激活骨骼肌和脂肪細(xì)胞中的GLUT4表達(dá)，改善胰島素靶信號(hào)的傳導(dǎo)通路，并增加對(duì)胰島素的敏感度;促進(jìn)胰島的β細(xì)胞再生;促進(jìn)腸黏膜屏障修復(fù)和抑制葡萄糖吸收;介導(dǎo)脂肌醇信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提高機(jī)體胰島高血糖素樣肽-1的水平，起到降低血糖作用。由此可見(jiàn)，鹽酸小檗堿的降糖機(jī)制更為復(fù)雜有效，明顯優(yōu)于單純使用二甲雙胍的降糖作用。

鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM對(duì)GLC和GAS的影響。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后的GLC水平低于對(duì)照組，胰高血糖素主要通過(guò)胰島α細(xì)胞分泌，是胰島素的重要拮抗激素，在機(jī)體處于低血糖狀態(tài)時(shí)釋放，并通過(guò)增加肝糖原的方式輸出，從而維持血糖的穩(wěn)定[11];對(duì)于T2DM患者，GLC的分泌與胰島素敏感度呈反比，胰島素水平升高并不能抑制患者體內(nèi)的GLC，這會(huì)引起GLC血癥[12]，因此，阻斷或減少GLC的分泌可成為治療T2DM的新方法，鹽酸小檗堿對(duì)T2DM患者的GLC有一定的調(diào)控作用。本研究還顯示，觀(guān)察組的GAS水平高于對(duì)照組，與閔彬等[13]報(bào)道的結(jié)果相同。通過(guò)服用鹽酸小檗堿，可改善患者的胃腸黏膜和腺體功能，增加GAS的分泌，而GAS可刺激胰島β細(xì)胞再生和增加胰島素分泌[14]。

鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM對(duì)炎性指標(biāo)的影響。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療后的CRP、IL-6、TNF-α等指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，與楊昕等[15]報(bào)道的鹽酸小檗堿可減輕T2DM患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)結(jié)果相同。脂肪組織和肥大脂肪細(xì)胞可分泌大量的炎性因子和激素，如CRP、IL-6、TNF-α、NO、ET-1等炎性指標(biāo)的升高體現(xiàn)患者機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)的慢性炎癥活動(dòng)過(guò)程，在T2DM發(fā)病過(guò)程中起到重要的媒介作用，且對(duì)T2DM的發(fā)生和發(fā)展起到推動(dòng)作用[16]。鹽酸小檗堿通過(guò)上調(diào)低密度脂蛋白起到降血脂作用，減少脂肪細(xì)胞炎性因子分泌;清除超氧陰離子，減少細(xì)胞損傷和凋亡，起到保護(hù)組織細(xì)胞作用[17]。

鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM對(duì)腸道菌群的影響。本研究結(jié)果顯示，治療后觀(guān)察組的乳酸桿菌、雙歧桿菌含量高于對(duì)照組，腸球菌、腸桿菌含量低于對(duì)照組，與朱英倩等[18]報(bào)道的鹽酸小檗堿可對(duì)初發(fā)T2DM患者起到改善腸道菌群紊亂的作用結(jié)果相同。二甲雙胍作為T(mén)2DM治療的一線(xiàn)使用藥物，在治療過(guò)程中會(huì)引起腸道菌群分布構(gòu)成的改變，一定程度上造成腸道菌群失調(diào)[19]。腸道菌群數(shù)量與FBG水平呈現(xiàn)一定的相關(guān)性，乳酸桿菌、雙歧桿菌可升高葡萄糖苷水解酶、腸道β半乳糖苷酶的活性，促進(jìn)腸道組織對(duì)糖類(lèi)物質(zhì)的吸收與利用，腸道益生菌可促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化、葡萄糖及游離脂肪酸的吸收，從而起到維持血糖穩(wěn)態(tài)的作用;而腸桿菌、腸球菌數(shù)量與FBG呈負(fù)相關(guān)性，這些腸道致病菌可引起T2DM患者發(fā)生感染，加劇糖脂肪代謝的紊亂[20]。鹽酸小檗堿具有抑制胰島素抵抗、調(diào)節(jié)胃腸黏膜分泌胃腸激素、阻滯胃腸道對(duì)脂肪的吸收、改善菌群失調(diào)等的作用和效果，通過(guò)多種途徑來(lái)改善機(jī)體的糖代謝異常。

綜上所述，鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者，可起到綜合降血糖作用，減輕胰高血糖素血癥，促進(jìn)胃泌素分泌，抑制炎癥反應(yīng)，糾正腸道菌群失調(diào)，可明顯提高治療效果，且不良反應(yīng)較少。

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（收稿日期：2021-03-05）