吡咯替尼治療曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者的臨床研究

李曉通，杜紅梅

1.大慶市人民醫(yī)院腫瘤一科，黑龍江大慶 163000；2.齊齊哈爾工程學(xué)院健康與護(hù)理系，黑龍江齊齊哈爾 161000

乳腺癌在女性惡性腫瘤中占主要比例， 處于我國女性惡性腫瘤發(fā)病率首位， 其治療方式主要為內(nèi)分泌治療、化療、靶向治療及手術(shù)治療[1-2]。 臨床研究表明， 約20%乳腺癌患者具有人表皮生長(zhǎng)因子受體2 高表達(dá)傾向，其浸潤性較強(qiáng)、復(fù)發(fā)率與轉(zhuǎn)移程度較高，與內(nèi)分泌耐藥具有密切聯(lián)系，臨床治療預(yù)后效果較差[3-4]。 曲妥珠單抗是人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽性乳腺癌治療的常規(guī)方式， 可以改善患者臨床癥狀與生存周期，但部分患者仍會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，增加臨床治療難度， 對(duì)患者身體健康與生命安全造成嚴(yán)重威脅[5]。 因此，該研究選取 2018 年 10 月—2021 年 2 月該院收治的58 例曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象， 分析曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者治療中應(yīng)用吡咯替尼的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇該院收治的58 例曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者作為研究對(duì)象，借助隨機(jī)抽簽方式將患者劃分為對(duì)照組與觀察組。 對(duì)照組 29 例，年齡 31～64 歲，平均（46.14±3.79）歲；惡性腫瘤臨床 TNM 分期中Ⅱb 9 例，Ⅲa 13 例，Ⅲb 7 例。觀察組 29 例，年齡 30～63 歲，平均（46.22±3.81）歲；惡性腫瘤臨床 TNM 分期中Ⅱb10 例， Ⅲa11 例，Ⅲb8例。 兩組患者臨床資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)影像學(xué)與病理學(xué)檢查，確診為晚期乳腺癌，符合《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019 年版)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；美國東部腫瘤協(xié)助組評(píng)分為0～3 分， 且經(jīng)熒光原位雜交技術(shù)檢查符合人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 陽性標(biāo)準(zhǔn)；既往應(yīng)用曲妥珠單抗治療且對(duì)曲妥珠單抗耐藥者；年齡≤65 歲；患者與其家屬閱讀研究?jī)?nèi)容后，自愿參與并簽署知情書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)化療、靶向治療及內(nèi)分值治療耐受程度較差者；合并心肝肺腎功能嚴(yán)重衰竭者；合并嚴(yán)重感染者；合并其他類型惡性腫瘤者；精神疾病者；臨床資料缺失者；未能全程參與研究者。

1.2 方法

對(duì)照組應(yīng)用多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療方式，具體操作：多西他賽注射液（國藥準(zhǔn)字H2009 3850）用藥劑量為75 mg/m2，將其與0.9%氯化鈉溶液（250 mL）混合均勻，用藥方式為靜脈滴注，于24 h內(nèi)完成靜脈滴注，每3 周用藥1 次，一個(gè)療程為4周；曲妥珠單抗（國藥準(zhǔn)字 J20180073)，用藥劑量為8 mg/kg，將其與0.9%氯化鈉溶液（250 mL）混合均勻，用藥方式為靜脈滴注，每4 周給藥1 次，一個(gè)療程為4 周。 觀察組應(yīng)用多西他賽聯(lián)合吡咯替尼治療方式，具體操作：多西他賽治療方式與對(duì)照組一致；吡咯替尼（國藥準(zhǔn)字H20180012）用藥劑量為320 mg，用藥方式為餐后30 min 溫水口服，1 次/d，一個(gè)療程為4 周。 兩組患者均接受4 個(gè)療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組患者治療后的臨床效果、 腫瘤標(biāo)志物及不良反應(yīng)。 臨床效果以實(shí)體瘤臨床療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[7]，根據(jù)患者實(shí)際檢查結(jié)果劃分完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展，臨床治療總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%；腫瘤標(biāo)志物以糖類抗原CA153、癌胚抗原（CEA）及組織多肽特異性抗原（TPS）進(jìn)行評(píng)估。不良反應(yīng)主要有腹瀉、消化道反應(yīng)、肝功能損傷、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療效果比較

觀察組臨床治療總有效率為82.75%，明顯高于對(duì)照組的 55.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

觀察組患者腫瘤標(biāo)志物各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物各項(xiàng)指標(biāo)比較（）

組別對(duì)照組(n=29)觀察組(n=29)t 值P 值CA153（μg/L）治療前 治療后CEA（U/mL）治療前 治療后59.58±4.10 59.71±4.03 0.121 0.903 13.23±1.81 7.11±1.04 15.787＜0.001 53.28±8.84 52.45±9.18 0.350 0.727 22.12±4.54 10.21±3.69 10.962＜0.001 TPS（μg/L）治療前 治療后25.61±4.51 25.84±4.74 0.189 0.850 18.91±3.46 14.06±3.12 5.605＜0.001

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮或者導(dǎo)管上皮的一種惡性腫瘤，發(fā)病原因較為復(fù)雜，多認(rèn)為與家族史、乳腺癌基因、生殖因素、飲食習(xí)慣、性激素及環(huán)境等因素相關(guān)，其早期無明顯癥狀，隨著病程的發(fā)展，多數(shù)患者呈現(xiàn)乳房無痛性腫塊、乳頭回縮、乳腺皮膚酒窩狀、橘皮樣變及腋窩淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀[8-9]。晚期乳腺癌病癥嚴(yán)重、進(jìn)展快、預(yù)后效果較差，其一線治療方式以化療為主，輔助靶向治療、內(nèi)分泌治療等，治療目的為延緩病情發(fā)展、延長(zhǎng)患者生存周期[10-11]。曲妥珠單抗是人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽性乳腺癌患者治療的基礎(chǔ)，作為一種靶向藥物，可有效應(yīng)用于晚期乳腺癌的治療， 對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽性靶點(diǎn)具有顯著的抑制效果[12]；當(dāng)晚期乳腺癌患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2 為陽性時(shí)， 表示癌細(xì)胞浸潤性較強(qiáng)，其一線化療治療方式存在不敏感情況，而應(yīng)用曲妥珠單抗藥物治療容易出現(xiàn)耐藥性， 如原發(fā)性耐藥與獲得性耐藥，影響臨床治療的進(jìn)展[13]。 吡咯替尼屬于一種新型的靶向治療藥物， 作為小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑， 是全新類型抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2 靶向藥物，對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體1、人表皮生長(zhǎng)因子受體2 及人表皮生長(zhǎng)因子受體4 幾個(gè)靶點(diǎn)的臨床治療具有顯著效果，其分子質(zhì)量較小，口服用藥方式更為方便[14]；當(dāng)吡咯替尼作用于細(xì)胞內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子受體與人表皮生長(zhǎng)因子受體2 中的激酶區(qū)時(shí)， 可對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)表皮生長(zhǎng)因子受體、 人表皮生長(zhǎng)因子受體2 中同質(zhì)和抑制二聚體的合成起到抑制效果，阻礙其磷酸化，并控制下游信號(hào)通路的激活情況，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果[15-16]。人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽性乳腺癌患者在確診后， 應(yīng)在沒有治療禁忌證的情況下持續(xù)接受抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2 治療。相關(guān)研究表明，曲妥珠單抗可以明顯改善早期乳腺癌患者的預(yù)后， 但仍存在部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的情況， 尤其對(duì)于曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者，應(yīng)充分考慮患者實(shí)際情況，為患者制訂更為合適的治療方案[17-18]。 董南[19]研究中顯示，人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽性晚期乳腺癌患者應(yīng)用吡咯替尼治療的臨床有效率為94.12%，其數(shù)據(jù)顯著高于應(yīng)用曲妥珠單抗治療組(P＜0.05)；該次研究中，觀察組患者臨床治療有效率為82.75%，顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)；該研究與董南研究結(jié)果在臨床治療有效率方面具有一致性，說明相對(duì)于曲妥珠單抗治療，吡咯替尼更具臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。

綜上所述， 曲妥珠單抗耐藥晚期乳腺癌患者應(yīng)用吡咯替尼進(jìn)行治療，能夠顯著提升疾病控制率，改善患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)和臨床癥狀， 對(duì)患者預(yù)后具有積極意義，值得在臨床中大力推薦。