梁 賀，姜立剛

(吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院，吉林 吉林 132013)

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是指一類由機體自身免疫機制介導(dǎo)的與自身抗體相關(guān)的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，由于自身免疫抗體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位，早期診斷存在一定困難，不同類型的自身抗體導(dǎo)致腦炎的臨床表現(xiàn)無特異性，且存在多重自身抗體時又導(dǎo)致臨床表現(xiàn)變異與疊加[1]，臨床預(yù)后不佳.我們對1例抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-rich glioma inactivated protein-1，LGI1)抗體陽性相關(guān)性腦炎患者行血清及腦脊液相關(guān)抗體檢測及免疫治療，并對其治療結(jié)果及預(yù)后進行臨床分析.

1 臨床資料

患者，男性，56歲，因精神行為異常伴發(fā)熱1個月于2021年6月26日就診于吉林醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院.患者于1個月前戒酒后出現(xiàn)記憶力減退、健忘，且精神和情緒異常，出現(xiàn)恐懼感、幻覺明顯、怪異的奇特行為，口周抽動，四肢不自主多動，無尿便失禁，無意識障礙等.患者既往長期飲酒史40余年(以白酒為主，400～500 mL/d)，戒酒30 d左右，無特殊既往史及相關(guān)家族史.

入院時內(nèi)科系統(tǒng)查體：體溫為38.5 ℃，呼吸頻率為24次/min，心率為92次/min，血壓為120/70 mmHg，咽喉、心肺查體未見異常.神經(jīng)系統(tǒng)?？撇轶w：意識模糊，查體欠配合，口齒不清，雙側(cè)瞳孔等大同圓，對光反射存在；眼底檢查視乳頭邊界略清，眼位居中，雙側(cè)面部感覺查體欠配合，雙側(cè)額紋對稱，口角無歪斜，余顱神經(jīng)查體不配合.患者四肢痛覺刺激可動，四肢肌張力增高，感覺及共濟運動查體不配合，雙側(cè)腱反射減弱，雙側(cè)Babinski征病理反射陰性，右側(cè)Chaddock征病理反射陽性，頸部抵抗，頸強直距胸骨上窩4橫指，雙側(cè)Kering征病理反射陽性，Brudzinski征病理反射陽性.

輔助檢查：血常規(guī)、血凝常規(guī)、血培養(yǎng)、甲功五項、風濕三項、免疫功能五項、肝功能、腎功能、離子、肌酶系列、輸血三項、腫瘤標志物、免疫學(xué)檢測均未見異常.頭顱核磁提示：顳葉內(nèi)側(cè)、島葉、右側(cè)海馬區(qū)高信號病變.見圖1.腦電圖示：雙側(cè)顳區(qū)可見尖波和尖慢波發(fā)放，高波幅慢波.胸部、胸腺、全腹及睪丸CT均未發(fā)現(xiàn)腫瘤.腰椎穿刺腦脊液檢查：腦脊液壓力100 mmH2O，腦液細胞、糖、氯化物均正常，腦脊液潘氏試驗弱陽性.生化檢查示腦脊液蛋白為0.39 g/L(正常值0.150～0.450 g/L).腦脊液細菌培養(yǎng)陰性，墨汁及抗酸染色陰性；自身免疫性腦炎18項檢測結(jié)果(血清和腦脊液)及抗神經(jīng)元抗體檢測由第三方醫(yī)學(xué)檢驗平臺完成.結(jié)果見表1、圖2.

表1 自身免疫性腦炎18項檢測結(jié)果(血清和腦脊液)Tab.1 Test results of autoimmune encephalitis (serum and cerebrospinal fluid)

2 治療方法與結(jié)果

入院前半個月，給予患者控制精神癥狀藥物、酒精戒斷及對癥治療，患者臨床癥狀無改善并進行性加重.入院第7天，自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查顯示：抗 LGI1抗體陽性，患者被診斷為抗LGI1抗體相關(guān)性腦炎，開始予以患者丙種球蛋白按0.4 g/(kg·d)沖擊治療，共治療5 d，丙種球蛋白治療的第2天，患者精神癥狀較前明顯緩解，可簡單問答.同時聯(lián)合甲潑尼龍500 mg/d，靜滴沖擊治療5 d，然后逐漸減量.另外給予患者硫必利以改善感覺運動障礙及錐體外系癥狀，再給予奧拉西坦及多奈哌齊以改善認知功能.住院29 d后，患者認知障礙、精神癥狀、FBDS等癥狀明顯減輕.出院后6個月隨訪，患者認知功能稍有改善，F(xiàn)BDS發(fā)作5～10次/d，四肢不自主運動得到改善.患者意識及言語恢復(fù)正常，四肢肌力5級，無尿便障礙.復(fù)查各項實驗室指標均未見明顯異常，繼續(xù)服用小劑量甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯片進行長程免疫治療.

3 討 論

抗LGI1抗體陽性相關(guān)性腦炎的診斷標準：當同時滿足以下4個標準時可以進行診斷：1)記憶缺陷，癲癇發(fā)作或精神癥狀的亞急性發(fā)作少于3個月的快速進展，提示邊緣系統(tǒng)受累；2)磁共振成像顯示局限于雙側(cè)顳葉內(nèi)測的T2加權(quán)像異常信號；3)至少符合以下之一：腦脊液白細胞計數(shù)>5×106/L，腦電圖顯示為累及顳葉的癲癇波或慢波活動；4)排除其他原因[1].

不同類型抗神經(jīng)元表面抗體陽性AE一般有類似的臨床表現(xiàn)、腦電圖及影像學(xué)表現(xiàn)，但也有各自獨特的臨床特征，推測與特異性抗體針對的抗原不同相關(guān)[2].抗LGI1 AE常發(fā)生于中老年人，以50歲以上的男性患者為主，臨床癥狀包括癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、行為異常等，抗LGI1 AE的患者存在非常特殊的癲癇發(fā)作類型，被稱之為面-臂肌張力障礙發(fā)作(FBDS)，LGI1抗體陽性患者合并的腫瘤發(fā)生率為5%～10%，其中最常見的為胸腺瘤[1].LGI1蛋白是一種高度表達于CNS(海馬及顳葉皮質(zhì))的神經(jīng)元分泌蛋白，LGI1在CNS的突觸傳遞中作用非常關(guān)鍵，LGI1抗體通過與LGI1蛋白可逆性結(jié)合抑制其相應(yīng)功能[3-4]：1)LGI1蛋白通過作用在突觸前膜上的A型K+通道β亞單位，從而使該離子通道失活，抗體與LGI1蛋白結(jié)合后，阻礙了LGI1蛋白的功能，導(dǎo)致K+通道被激活，使其快速關(guān)閉，而Ca2+通道仍處于開放的狀態(tài)，Ca2+的大量內(nèi)流導(dǎo)致突觸前膜發(fā)生去極化，突觸傳遞增多，最終產(chǎn)生局部癲癇樣發(fā)作；2)抗體與LGI1蛋白結(jié)合阻礙了LGI1與跨膜蛋白的解整合素-金屬蛋白酶(ADAM)22受體配體相互之間的作用，后者通過突觸后支架蛋白(PSD)P5作用于突觸后α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hy-droxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptors，AMPARS)，影響信號傳遞，即LGI1抗體會與ADAM的相互作用的特異性降低，進而突觸后AMPARS釋放變少，最后導(dǎo)致患者的記憶力減退[5-6].

抗LGI1抗體陽性相關(guān)腦炎治療原則與其他類型的AE基本相同，免疫一線治療包括類固醇激素、免疫球蛋白和血漿置換；一線治療出現(xiàn)抵抗時，需啟動二線免疫抑制治療；長程免疫治療藥物包括嗎替麥考酚酯片和硫唑嘌呤等.抗LGI1抗體陽性腦炎的早期免疫治療與預(yù)后密切相關(guān)，早期積極治療可阻止疾病進展、惡化，降低復(fù)發(fā)率[7].本例患者住院期間行激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白治療，治療1個月后患者認知功能減退癥狀明顯好轉(zhuǎn)，低鈉血癥得以糾正，F(xiàn)BDS發(fā)作次數(shù)減少，目前仍在繼續(xù)行激素降階梯治療聯(lián)合長程免疫治療中(國內(nèi)自身免疫性腦炎診治指南推薦激素總療程為6個月左右[7]).

綜上所述，抗LGI1AE的臨床特點主要是以急性或亞急性起病過程為主，發(fā)病人群以中老年男性居多，臨床表現(xiàn)主要為認知功能障礙、癲癇、低鈉血癥、精神行為異常等，磁共振結(jié)果為T2WI和FLAIR成像單側(cè)或雙側(cè)顳葉、海馬、杏仁核等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)高信號，因此，在臨床上，對疑似病例應(yīng)盡快完善患者腦脊液和血清自身免疫性腦炎抗體檢測，以明確診斷.對于高度懷疑或確診的抗LGI1抗體腦炎的患者需盡早采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，有條件者可聯(lián)合應(yīng)用靜脈滴注免疫球蛋白、免疫抑制劑等控制病情進展，改善預(yù)后.