羅婭 范小清 章阿元

【關(guān)鍵詞】? 母乳強(qiáng)化劑;早產(chǎn)低出生體重兒;母乳滲透壓

中圖分類號(hào)? R722? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2022）15--04

早產(chǎn)低出生體重兒是一類特殊的群體，指胎齡<37周、體重<2500g的新生兒。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，早產(chǎn)低出生體重兒的出生率及存活率大大提高，但由于早產(chǎn)兒成熟度低，早產(chǎn)兒宮外生長(zhǎng)遲緩（extra uterine growth restriction， EUGR）的發(fā)生也有所升高。充足、自然的營(yíng)養(yǎng)供給不僅能夠幫助早產(chǎn)兒實(shí)現(xiàn)短期的體質(zhì)追趕，還能減少遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。早產(chǎn)兒母乳營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和生物學(xué)功能更適合早產(chǎn)兒的需求，其含有的二十二碳六烯酸（DHA）、谷氨酰胺、乳鐵蛋白是任何乳制品都不能替代的[1-2]。不僅如此，母乳喂養(yǎng)能夠減少支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及感染的發(fā)生率[3]。但單純母乳喂養(yǎng)不能滿足早產(chǎn)兒礦物質(zhì)及蛋白質(zhì)的需要，易導(dǎo)致生長(zhǎng)落后及代謝性骨病。母乳強(qiáng)化劑（human milk fortifier，HMF）是國(guó)際公認(rèn)的早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的最佳選擇，我國(guó)《早產(chǎn)兒母乳強(qiáng)化劑使用專家共識(shí)》中提出，對(duì)于出生體重<1800g的早產(chǎn)兒可使用強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)[4]。

1? HMF概述

HMF是多種營(yíng)養(yǎng)素組合的粉狀或液狀產(chǎn)品，粉狀HMF可在不稀釋母乳的前提下強(qiáng)化其營(yíng)養(yǎng)，是常用的產(chǎn)品。液狀HMF相比之下有更豐富的蛋白質(zhì)及DHA。有研究指出，液態(tài)HMF相比粉狀HMF對(duì)于早產(chǎn)兒生長(zhǎng)促進(jìn)作用明顯，但并不增加喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，但也有研究表示，液態(tài)HMF更易導(dǎo)致早產(chǎn)兒代謝性酸中毒及生長(zhǎng)不良[5-7]。HMF除了強(qiáng)化蛋白質(zhì)，也強(qiáng)化礦物質(zhì)和維生素，滿足早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)需求。HMF配方已從最初單一營(yíng)養(yǎng)成分的強(qiáng)化發(fā)展到目前多種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的強(qiáng)化，并不斷被研發(fā)。

2? HMF的必要性

2.1? 促進(jìn)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育

《早產(chǎn)/低出生體重兒喂養(yǎng)建議》及歐洲小兒胃腸、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（European Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition，ESPGHAN）關(guān)于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)指南中均認(rèn)為，早產(chǎn)兒宮外理想生長(zhǎng)速率應(yīng)達(dá)到孕晚期胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)速率，且應(yīng)達(dá)到與新生兒相似的體成分及功能狀態(tài)，即平均體重增長(zhǎng)15g·kg-1·d-1，身長(zhǎng)增長(zhǎng)每周1cm，頭圍增長(zhǎng)每周0.5～1cm。營(yíng)養(yǎng)支持是早產(chǎn)兒達(dá)到理想的生長(zhǎng)狀態(tài)的關(guān)鍵，尤其是蛋白質(zhì)的供給，ESPGHAN指南推薦，對(duì)出生體重<1000g的早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)需求為4.0～4.5g·kg-1·d-1，其中蛋白質(zhì)與能量比推薦為3.6～4.1g/100kcal，對(duì)出生體重1000～1800g的早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)需求為3.5～4.0g·kg-1·d-1，其蛋白質(zhì)與能量比推薦為4.4～6.0g/100kcal[4，8]。早產(chǎn)母乳中的蛋白質(zhì)約為2.1g/100kcal，不能滿足早產(chǎn)兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，按標(biāo)準(zhǔn)足量強(qiáng)化后的母乳可提供蛋白質(zhì)為4.1g/100kcal。李倩倩等[9]通過(guò)對(duì)109例極低/超低出生體重早產(chǎn)兒的不同喂養(yǎng)方式對(duì)比發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)加強(qiáng)化劑早產(chǎn)兒3、6個(gè)月的頭圍、身長(zhǎng)均優(yōu)于人工喂養(yǎng)組。有研究通過(guò)強(qiáng)化母乳組和早產(chǎn)配方奶組的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在體重增長(zhǎng)、身長(zhǎng)增長(zhǎng)、頭圍方面，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)與早產(chǎn)配方奶的早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)速度相似，這與國(guó)外的研究結(jié)果類似[10-11]。

2.2? 減少代謝性骨病發(fā)生

代謝性骨病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒礦物質(zhì)儲(chǔ)備水平低，不能滿足骨骼長(zhǎng)度增加的需要，容易出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂，主要表現(xiàn)為堿性磷酸酶的升高及血磷降低，血清鈣降低大多為疾病晚期。早產(chǎn)兒母乳中的磷和鈣的平均含量分別是20mg/100kcal和31mg/100kcal。而鈣的推薦供給應(yīng)為100～160mg·kg-1·d-1，磷的供給應(yīng)60～90 mg·kg-1·d-1[12]。純母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒不能滿足早產(chǎn)兒鈣磷的需要，HMF中的豐富的礦物質(zhì)能夠給予早產(chǎn)兒足夠的礦物質(zhì)儲(chǔ)備，以促進(jìn)骨礦化，減少代謝性骨病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的代謝性骨病發(fā)生率為40%，而HMF應(yīng)用者發(fā)生率為16%[13]。

2.3? 降低感染風(fēng)險(xiǎn)

有學(xué)者根據(jù)喂養(yǎng)方式不同分為強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)組與早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)組敗血癥發(fā)生率為11.0%，而配方乳喂養(yǎng)組為20.0%，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也反映了母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)的優(yōu)越性，降低了感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。有學(xué)者通過(guò)比較早產(chǎn)兒配方奶和人乳來(lái)源強(qiáng)化劑強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)，后者發(fā)生NEC及遲發(fā)敗血癥的發(fā)生率明顯降低[14]。

3? HMF的安全性

3.1? 增加母乳滲透壓

美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦胃腸的滲透壓不應(yīng)超過(guò)450mOsm/kg（≈400mOsm/L），有學(xué)者認(rèn)為，HMF可增加母乳滲透壓，與維生素及其他蛋白添加劑共同使用可能導(dǎo)致胃排空減慢、喂養(yǎng)不耐受及NEC的發(fā)生[15]。但仍有學(xué)者認(rèn)為，雖然HMF增加滲透壓，但目前常用到的HMF單一使用滲透壓均符合要求，尚無(wú)證據(jù)證實(shí)強(qiáng)化劑導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受及NEC[16-17]。此外有學(xué)者研究重癥監(jiān)護(hù)室使用HMF的患兒中，7例發(fā)生了腸道的強(qiáng)化劑結(jié)石引發(fā)腸梗阻，而引發(fā)結(jié)石形成的原因尚不清楚，推測(cè)與滲透壓及鈣溶解度改變有關(guān)，而此研究只針對(duì)單一類型的粉狀強(qiáng)化劑，而尚未報(bào)道過(guò)液體強(qiáng)化劑發(fā)生腸梗阻，研究者認(rèn)為人乳強(qiáng)化劑中理想的鈣、蛋白、脂肪酸的腸道可耐受量及理想的制劑形態(tài)尚需要研究[18]。88CDDC15-59A6-4C18-94BD-EB96A6BF660D

3.2? 降低母乳抗菌作用

母乳中含有豐富的乳鐵蛋白，可與微生物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合鐵，從而抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖，減少早產(chǎn)兒感染風(fēng)險(xiǎn)，HMF中添加的鐵與乳鐵蛋白結(jié)合降低母乳的抑制作用。有學(xué)者將母乳樣本分為純母乳組和鐵強(qiáng)化的HMF添加組，通過(guò)添加大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌培養(yǎng)24h后，通過(guò)計(jì)數(shù)菌落總數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)細(xì)菌的生長(zhǎng)，結(jié)果顯示鐵強(qiáng)化的HMF對(duì)大腸桿菌的抑菌作用減弱[19]。但一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究通過(guò)分析181例體重≤1500g，胎齡≤33周的早產(chǎn)兒顯示，強(qiáng)化鐵的HMF并不增加敗血癥和NEC的發(fā)生發(fā)生率，而強(qiáng)化鐵的HMF可降低早產(chǎn)兒輸血的發(fā)生率[20]。

4? HMF的應(yīng)用

4.1? 開始母乳強(qiáng)化時(shí)間

對(duì)于HMF添加開始時(shí)間及如何添加，目前仍有很大的爭(zhēng)議，大部分專家認(rèn)為，開始強(qiáng)化時(shí)間點(diǎn)為早產(chǎn)兒攝入母乳量達(dá)到100ml·kg-1·d-1，而有學(xué)者認(rèn)為可以更早添加，尤其是心腎功能不良、慢性肺部疾病等需要限制入液量的早產(chǎn)兒，當(dāng)奶量達(dá)到100ml·kg-1·d-1時(shí)應(yīng)該達(dá)到足量強(qiáng)化[21]。有學(xué)者通過(guò)回顧性研究67例母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒，顯示早強(qiáng)化或快強(qiáng)化對(duì)早產(chǎn)兒是安全的，建議在早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)量達(dá)到90ml·kg-1·d-1之前開始添加HMF，足量強(qiáng)化應(yīng)盡量在3d內(nèi)完成[22]。但是母乳喂養(yǎng)強(qiáng)化的最佳起始點(diǎn)仍有待進(jìn)一步研究。

4.2? 個(gè)體化母乳強(qiáng)化

HMF強(qiáng)化的方式目前分為標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化、目標(biāo)性強(qiáng)化及調(diào)整性強(qiáng)化。標(biāo)準(zhǔn)性強(qiáng)化指母乳被固定含量的營(yíng)養(yǎng)成分強(qiáng)化，目前的強(qiáng)化劑產(chǎn)品有不同的規(guī)格及形式，營(yíng)養(yǎng)成分的分類基本相同，而在標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化模式下提供的能量及蛋白質(zhì)差異也不大，但其提供的宏量營(yíng)養(yǎng)素（脂肪、碳水化合物）根據(jù)廠家的不同差別卻差異巨大。身長(zhǎng)、頭圍、體重增長(zhǎng)與蛋白質(zhì)的攝入量顯著相關(guān)，而并未發(fā)現(xiàn)脂肪及碳水化合物的顯著相關(guān)性[23]。有學(xué)者通過(guò)研究43例早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化的母乳基礎(chǔ)上額外增加蛋白質(zhì)使早產(chǎn)兒達(dá)到更理想的生長(zhǎng)發(fā)育[24]。而在3.6g·kg-1·d-1以內(nèi)的蛋白質(zhì)供給下并不會(huì)影響腎臟功能[25]。母乳中營(yíng)養(yǎng)成分隨著個(gè)體、哺乳時(shí)間及儲(chǔ)藏時(shí)間等因素影響而具有明顯的差異。此外，目前可使用血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平檢測(cè)早產(chǎn)兒蛋白質(zhì)的供給是否充足及進(jìn)行安全性評(píng)估。

個(gè)體化強(qiáng)化方案主要包括目標(biāo)性強(qiáng)化和調(diào)整性強(qiáng)化，目標(biāo)性強(qiáng)化指通過(guò)分析母乳成分從而予以個(gè)體化的母乳強(qiáng)化，保證早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)需要。通過(guò)紅外光譜儀分析捐贈(zèng)人乳發(fā)現(xiàn)，脂肪和蛋白質(zhì)在捐贈(zèng)人乳中含量降低，實(shí)時(shí)分析母乳成分可指導(dǎo)強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)，從而避免營(yíng)養(yǎng)供給不足。有學(xué)者通過(guò)對(duì)比目標(biāo)性強(qiáng)化早產(chǎn)兒和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)，如果要達(dá)到相同的體重增長(zhǎng)，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化早產(chǎn)兒需要更多的母乳攝入，目標(biāo)強(qiáng)化組早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)與母乳攝入量呈線性相關(guān)，但此現(xiàn)象在標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化組并未存在，可能與母乳的營(yíng)養(yǎng)成分含量不同有關(guān)，此外，目標(biāo)強(qiáng)化組并未發(fā)生喂養(yǎng)不耐受[26]。但目前的母乳成分分析儀只能精確分析脂肪和蛋白質(zhì)的含量，并不能分析乳糖和能量。調(diào)整性強(qiáng)化是通過(guò)測(cè)定早產(chǎn)兒BUN來(lái)調(diào)整強(qiáng)化劑強(qiáng)度，BUN是反映蛋白質(zhì)攝入的代謝指標(biāo)。有學(xué)者通過(guò)研究58例胎齡<32周的早產(chǎn)兒，分為標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化組和調(diào)整強(qiáng)化組，調(diào)整強(qiáng)化組通過(guò)檢測(cè)BUN來(lái)調(diào)整加入蛋白質(zhì)的量，當(dāng)BUN<9mg/dl時(shí)，再額外加入0.55g/dl的蛋白質(zhì)，當(dāng)BUN達(dá)到14～20mg/dl時(shí)，減少0.55g/dl的蛋白質(zhì)添加，當(dāng)BUN>20mg/dl，則停止額外添加蛋白質(zhì)1周，發(fā)現(xiàn)調(diào)整強(qiáng)化組早產(chǎn)兒體重、身長(zhǎng)及頭圍增長(zhǎng)高于標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化組，而喂養(yǎng)不耐受在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。

4.3? 結(jié)束母乳強(qiáng)化時(shí)間

ESPGHAN建議，對(duì)于早產(chǎn)兒加用HMF喂養(yǎng)至少至胎齡40周，甚至可以至胎齡52周（校正年齡3個(gè)月），美國(guó)家庭醫(yī)師協(xié)會(huì)提示，早產(chǎn)兒出院后應(yīng)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)喂養(yǎng)至實(shí)現(xiàn)追趕性生長(zhǎng)或至校正年齡1歲。我國(guó)建議早產(chǎn)兒首選母乳加營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑方式喂養(yǎng)，時(shí)間至少至校正年齡3個(gè)月，有條件時(shí)可至校正年齡1歲。但應(yīng)結(jié)合早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)狀況及體格發(fā)育的監(jiān)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷，充分考慮個(gè)體差異后予以調(diào)整和指導(dǎo)[28]。

5? 小結(jié)

綜上所述，諸多研究證實(shí)HMF可保證早產(chǎn)兒的營(yíng)養(yǎng)供給，促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育，降低感染及代謝性骨病的發(fā)生，其安全性也被廣大研究證實(shí)。HMF在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用時(shí)間尚短，其對(duì)早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期影響及應(yīng)用方案的制定尚沒有確定，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化是基礎(chǔ)，個(gè)體化強(qiáng)化是HMF今后研究的方向，其在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用仍任重而道遠(yuǎn)。

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[2022-02-16收稿]88CDDC15-59A6-4C18-94BD-EB96A6BF660D