邸亞男?王志勇?董林?尚巍?汪峰

摘? 要：目的? 觀察2型糖尿?。═2DM）患者、首次確診為T(mén)2DM且未治療患者及健康對(duì)照者的清晨空腹血清皮質(zhì)醇水平，并分析其與糖代謝指標(biāo)和胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系。方法? 選擇2019年9月～2020年9月于蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM患者59例作為T(mén)2DM組，首次確診T2DM且未治療組患者26例，從蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院體檢人群中選擇年齡和性別等方面相匹配的表面健康成人34例作為健康對(duì)照組。所有受試對(duì)象均在清晨空腹條件下，采集靜脈血5 mL，分別進(jìn)行糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、胰島素（FINS）、C-肽、皮質(zhì)醇的檢測(cè)，并以穩(wěn)態(tài)模型公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）。所有數(shù)據(jù)采用MedCalc 15.2.2統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。結(jié)果? ANOVA分析發(fā)現(xiàn)，各組清晨血清皮質(zhì)醇水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Student-Newman-Keuls檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較顯示，首次確診T2DM且未治療組清晨血清皮質(zhì)醇水平較T2DM組和健康對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Mann-Whitney 檢驗(yàn)顯示，HbA1c<7.0%組清晨血清皮質(zhì)醇水平顯著低于HbA1c>7.0%組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;在T2DM患者中，Spearman相關(guān)性分析顯示，清晨血清皮質(zhì)醇水平與FPG和HbA1c呈正相關(guān)，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與年齡、FINS、C-肽和HOMA-IR等指標(biāo)間有相關(guān)性。結(jié)論? 清晨血清皮質(zhì)醇與T2DM患者的多種糖代謝指標(biāo)包括空腹血糖、HbA1c和胰島β細(xì)胞功能存在相關(guān)性，且在血糖水平控制較差的T2DM患者和首次確診為T(mén)2DM且未治療患者中，具有較高的皮質(zhì)醇水平。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;皮質(zhì)醇;胰島素抵抗指數(shù);胰島β細(xì)胞功能;相關(guān)性

中圖分類(lèi)號(hào)：R193文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-8011（2022）-12-000-05

the Association of Morning Serum Cortisol with Glucose Metabolism and Islet β-cell Function in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus

DI Yan-an1，2 WANG Zhi-yong3 DONG Lin4 SHANG Wei1 WANG Feng3*

（1.Clinical Laboratory of Peking University Third Hospital， Beijing， 100091， China; 2. Clinical Laboratory of Beifang? Section of Peking University Third Hospital， Beijing， 100089， China; 3.Clinical Laboratory of Taixing peoples Hospital affiliated to Bengbu Medical College， Jiangsu Taizhou， 225400， China; 4.Endocrinology Department

of Taixing peoples Hospital affiliated to Bengbu Medical College， Jiangsu Taizhou， 225400， China）

Abstract： Objective? To observe the morning serum cortisol levels in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， patients with first-diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus （T2DM） and healthy controls， and to analyze the relationship between serum cortisol and glucose metabolism and islet β-cell function. Methods? 59 patients with T2DM were selected and 26 patients were diagnosed as T2DM for the first time and did not treated in Taixing peoples Hospital affiliated to Bengbu Medical College from September 2019 to September 2020， and 34 healthy adults matched in age and sex were selected as the control group. In the morning， fasting venous blood samples were collected to detect glycosylated hemoglobin （HbA1c）， blood glucose （FPG）， insulin （FINS）， C-peptide and cortisol， and insulin resistance index （HOMA-IR） and islet β-cell function （HOMA- β） were calculated by steady-state model formula. All data were processed by statistical software MedCalc 15.2.2. Results? ANOVA analysis showed that there was significant difference in morning serum cortisol levels among groups（P<0.05）; Student-Newman-Keuls test showed that morning serum cortisol levels in first-diagnosed and untreated T2DM group were significantly higher than those in T2DM group and healthy control group （P<0.05）; Mann-Whitney test showed that morning serum cortisol level in HbA1c<7.0% group was significantly lower than that in HbA1c>7.0%? group （P< 0.05）. In patients with T2DM， Spearman correlation analysis showed that serum cortisol level in the morning was positively correlated with FPG and HbA1c， and negatively correlated with HOMA- β， but no correlation was found between serum cortisol level and age， FINS， C-peptide and HOMA-IR. Conclusion? There is a correlation between early morning serum cortisol and many glucose metabolic indexes in patients with T2DM， including fasting blood glucose， HbA1c and islet β-cell function， and there is a higher level of cortisol in patients with poorly controlled T2DM and first-diagnosed and untreated T2DM.01CAC21E-4E9B-441E-878F-3AAE72911646

Keywords： type 2 diabetes mellitus; cortisol ; resistance index; β-cell function of islet;association

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，我國(guó)糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）呈現(xiàn)出較高的發(fā)病趨勢(shì)，發(fā)病率為5.4%～22.1%[1]。其中，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者約占各型糖尿病總?cè)藬?shù)的90%～95%[2]。另外，該病在發(fā)生發(fā)展過(guò)程中常呈隱匿性，有7～12年的潛伏期，以致不少患者在診斷DM時(shí)已存在并發(fā)癥，因此，早期診斷進(jìn)而及時(shí)干預(yù)治療非常重要[3]。目前臨床診斷DM基本上都是基于各種糖代謝指標(biāo)，而糖代謝指標(biāo)異常時(shí)，往往已經(jīng)存在胰島素抵抗和/或胰島β細(xì)胞損傷，不能做到早期診斷[4]。皮質(zhì)醇是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一種糖皮質(zhì)激素，其與T2DM胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損有關(guān)，且由于其對(duì)內(nèi)臟肥胖癥的促進(jìn)作用以及對(duì)胰島素信號(hào)的直接和間接干擾，推測(cè)其可能在T2DM的發(fā)病機(jī)制中起著病因作用[5]。有研究證明，皮質(zhì)醇水平的改變發(fā)生在胰島素抵抗和T2DM發(fā)生之前[6]。但也有研究表明DM與每日皮質(zhì)醇曲線特征變化無(wú)關(guān)[7]。由于研究人群及研究變量的差異等因素，目前血清皮質(zhì)醇與DM間的具體關(guān)系尚未定論。因此，本研究擬檢測(cè)表面健康對(duì)照者、首次確診為T(mén)2DM且未治療患者及T2DM患者清晨血清皮質(zhì)醇水平，并分析其與糖代謝指標(biāo)及胰島素抵抗的相關(guān)性，初步探索其在T2DM早期診斷及治療監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2019年9月～2020年9月于蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的T2DM患者59例作為T(mén)2DM組，首次確診T2DM且未治療組患者26例，從蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院體檢人群中選擇年齡和性別等方面相匹配的表面健康成人34例作為健康對(duì)照組。其中，T2DM組男36例，女23例;年齡中位數(shù)和四分位數(shù)為51（43，54）歲。首次確診為T(mén)2DM且未治療組男14例，女12例;年齡中位數(shù)和四分位數(shù)為49（37，56）歲。健康對(duì)照組男21例，女13例;年齡中位數(shù)和四分位數(shù)為47（37，54）歲。T2DM組、首次確診T2DM且未治療組和健康對(duì)照組間在性別和年齡組成方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可進(jìn)行對(duì)比。本研究已通過(guò)蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬泰興市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所用血清標(biāo)本為臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)剩余標(biāo)本，所有研究對(duì)象均簽訂知情同意書(shū)。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有T2DM患者的診斷均符合中國(guó)T2DM防治指南（2020版）公布的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，即典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降）加上隨機(jī)靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L;或加上空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L;或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h靜脈血漿葡萄糖≥

11.1 mmol/L;無(wú)典型糖尿病癥狀者，需改日復(fù)查確認(rèn)（空腹?fàn)顟B(tài)是指至少8 h沒(méi)有進(jìn)食熱量;隨機(jī)血糖是指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖）。其中，首次確診為T(mén)2DM且未治療組要求患者未經(jīng)任何藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、肺、腎功能異常者、任何嚴(yán)重器官損傷者、懷孕者、接受激素治療患者;其他內(nèi)分泌疾病患者如甲狀腺疾病、垂體疾病、腎上腺疾病等均不能入選本研究。

1.3? 方法

1.3.1? 標(biāo)本采集

收集所有研究對(duì)象清晨空腹抗凝靜脈血5 mL，離心10 min分離血清，取適量于-80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2? 檢測(cè)方法

空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）檢測(cè)：儀器為BECKMAN COULTER? AU5800;試劑為寧波瑞源生物科技有限公司生產(chǎn)，質(zhì)控品為Bio-Red Laboratories，inc生產(chǎn)。糖化血紅蛋白檢測(cè)：儀器為T(mén)osoh Automated Glycohemoglobin Analyzer HLC-723GB，試劑和質(zhì)控品均為配套產(chǎn)品。血清胰島素、C肽及皮質(zhì)醇檢測(cè)：儀器為Roche cobase 602，試劑為羅氏配套試劑，質(zhì)控品為上海華臣生物試劑有限公司生產(chǎn)。所有檢測(cè)在檢測(cè)前均保證質(zhì)控在控。胰島素抵抗水平應(yīng)用HOMA-IR評(píng)估，公式如下：HOMA-IR=空腹血糖水平（FPG）×空腹胰島素水平（FINS）/22.5;胰島β細(xì)胞功能應(yīng)用HOMA-β評(píng)估，公式如下：HOMA-β=（20×FINS）/（FPG -3.5）%。

1.4? 觀察指標(biāo)

進(jìn)行糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、胰島素（FINS）、C-肽、皮質(zhì)醇的檢測(cè)，并以穩(wěn)態(tài)模型公式計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和胰島β細(xì)胞功能（HOMA-β）。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用MedCalc 15.2.2軟件完成。本研究中包含有正態(tài)分布和非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，由于正態(tài)分布的中位數(shù)和均數(shù)基本一致，所以為了保持?jǐn)?shù)據(jù)一致性，本文中非正態(tài)分布計(jì)量資料統(tǒng)一采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示。非參數(shù)檢驗(yàn)作為一種應(yīng)用較為廣泛的數(shù)據(jù)分析方法，在分析非正態(tài)和正態(tài)分布數(shù)據(jù)時(shí)均可使用，本文中統(tǒng)計(jì)方法主要采用非參數(shù)檢驗(yàn)：兩組間計(jì)量資料的比較采用Mann-Whitney 檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料間的比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，進(jìn)一步的組間比較采用Post-hoc analysis檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman進(jìn)行。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果01CAC21E-4E9B-441E-878F-3AAE72911646

2.1? 研究對(duì)象基本資料

Kruskal-Wallis檢驗(yàn)顯示，T2DM組、首次確診T2DM且未治療組和健康對(duì)照組的FPG水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;T2DM組、首次確診T2DM且未治療組和健康對(duì)照組的HbA1c水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;首次確診T2DM且未治療組FINS低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;首次確診T2DM且未治療組的FPG和HbA1c水平高于T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? T2DM組、首次確診T2DM且未治療組和健康對(duì)照組的清晨血清皮質(zhì)醇水平比較

Kruskal-Wallis分析發(fā)現(xiàn)，各組清晨血清皮質(zhì)醇水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.004）;Post-hoc analysis檢驗(yàn)進(jìn)行組間兩兩比較顯示，首次確診T2DM且未治療組清晨血清皮質(zhì)醇水平較T2DM組和健康對(duì)照組高，其中位數(shù)和四分位數(shù)水平分別為439.55（265.70，553.50）nmol/L、288.60（212.47，454.50）及334.55（277.20，370.80）nmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖1。

2.3? 不同血糖控制情況的清晨血清皮質(zhì)水平比較

根據(jù)HbA1c水平將T2DM組患者分為HbA1c<7.0%組和HbA1c>7.0%組，Mann-Whitney 檢驗(yàn)顯示，HbA1c<7.0%組清晨血清皮質(zhì)醇水平顯著低于HbA1c>7.0%組，中位數(shù)和四分位數(shù)水平分別為233.40（200.65，403.25）nmol/L和356.80（258.90，497.75）nmol/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖2。

2.4? 清晨血清皮質(zhì)醇水平與T2DM指標(biāo)的相關(guān)性分析

在T2DM患者中，Spearmans相關(guān)性分析顯示，清晨血清皮質(zhì)醇水平與FPG和HbA1c呈正相關(guān)，與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與年齡、FINS、C-肽和HOMA-IR等指標(biāo)間有相關(guān)性。見(jiàn)表2。

3? 討論

皮質(zhì)醇是下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus- pituitary- adrenal，HPA）中一種重要的激素，其分泌具有晝夜節(jié)律，一般清晨分泌達(dá)到高峰。其可通過(guò)多種機(jī)制升高血糖，如促進(jìn)糖原分解、刺激糖異生;作用于胰島β細(xì)胞，抑制胰島素分泌等[9]。因此其與血糖控制有密切關(guān)系[10]。T2DM患者存在有慢性高血糖、睡眠障礙及情緒障礙等臨床表現(xiàn)，通過(guò)影響HPA 軸功能，進(jìn)而導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌的晝夜節(jié)律紊亂及其活性亢進(jìn)[11-13]。目前已有多種證據(jù)表明T2DM患者存在由于HPA軸功能紊亂而導(dǎo)致的皮質(zhì)醇分泌增多[14]。一項(xiàng)針對(duì)非裔美國(guó)T2DM患者的研究表明，頭發(fā)中皮質(zhì)醇升高與HbA1c升高有關(guān)[15];一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)白人T2DM患者的橫斷面研究表明，清晨血漿皮質(zhì)醇升高與胰島素抵抗程度和胰島β細(xì)胞功能降低有關(guān)[16]。但是，皮質(zhì)醇水平和分泌模式具有一定的種族差異，且國(guó)內(nèi)關(guān)于皮質(zhì)醇和T2DM相關(guān)性研究較少[17]。

本研究結(jié)果顯示，清晨空腹血清皮質(zhì)醇在首次確診為T(mén)2DM且未治療患者中的濃度最高，其次為健康對(duì)照組，T2DM組血清皮質(zhì)醇濃度反而比較低。這種差異可能是由于首次確診為T(mén)2DM且未治療患者未采取任何血糖控制的措施而導(dǎo)致的。HbA1c是反映血糖控制水平的一項(xiàng)重要指標(biāo)。為了進(jìn)一步分析血清皮質(zhì)醇濃度是否與血糖控制水平有關(guān)，我們根據(jù)HbA1c水平將T2DM患者分為了血糖控制水平較好（HbA1c<7.0%）和較差（>7.0%）兩組，結(jié)果顯示，血糖控制水平較好者清晨血清皮質(zhì)醇水平顯著低于血糖控制較差者，提示清晨血清皮質(zhì)醇水平可能可以作為一項(xiàng)血糖控制水平的評(píng)估指標(biāo)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，清晨血清皮質(zhì)醇水平與空腹血糖和HbA1c呈正相關(guān)，這與之前的研究結(jié)果一致[18]。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)清晨血清皮質(zhì)醇水平與胰島β細(xì)胞功能呈負(fù)相關(guān)，并未觀察到其與胰島素、C-肽及胰島素抵抗間的相關(guān)性。這提示清晨血清皮質(zhì)醇水平有可能成為一項(xiàng)評(píng)估胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)。

本研究也存在一定的局限性?；跈M斷面研究的性質(zhì)，該研究不能確定T2DM和皮質(zhì)醇間的因果關(guān)系。另外，由于24 h尿皮質(zhì)醇曲線或完整的全天皮質(zhì)醇曲線收集標(biāo)本較難，本研究?jī)H收集了一個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清皮質(zhì)醇的濃度。但是清晨血清皮質(zhì)醇也有一定的優(yōu)勢(shì)，其可以與其他常規(guī)空腹檢測(cè)標(biāo)本一次采集，與全天多次測(cè)量的皮質(zhì)醇相比，更具臨床使用價(jià)值。況且有研究證明，血清皮質(zhì)醇與唾液皮質(zhì)醇在Addison病和庫(kù)欣綜合征診斷方面具有較好的相關(guān)性[19]。

綜上所述，我們的研究證實(shí)了清晨血清皮質(zhì)醇與多種糖代謝指標(biāo)包括空腹血糖、HbA1c和胰島β細(xì)胞功能存在相關(guān)性，且在血糖水平控制較差的T2DM患者和首次確診為T(mén)2DM且未治療患者中，具有較高的皮質(zhì)醇水平。提示清晨血清皮質(zhì)醇可能在T2DM早期診斷及治療監(jiān)測(cè)中具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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基金項(xiàng)目：蚌埠醫(yī)學(xué)院科技發(fā)展基金項(xiàng)目（BYKY18164）。

作者簡(jiǎn)介：邸亞男（1984.9-），女，漢族，籍貫：河北省保定市，博士研究生，副主任技師，研究方向：糖尿病生物標(biāo)志物及發(fā)病機(jī)制研究。

通訊作者：汪峰，E-mail：463321693@qq.com。01CAC21E-4E9B-441E-878F-3AAE72911646