向金峰 王 剛 卜凡丹 陳志鑫 鄭 麗

急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的惡性腫瘤，據(jù)報道其發(fā)病率約占兒童急性白血病總發(fā)病率的80%[1]。近年來隨著分子生物學(xué)及醫(yī)療技術(shù)的快速發(fā)展，急性淋巴細(xì)胞白血病的診療方案更為規(guī)范、完善，80%以上的患兒能夠達(dá)到五年以上的長期無病生存，并且有治愈的可能[2-3]。一旦急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，即白血病細(xì)胞侵犯蛛網(wǎng)膜或蛛網(wǎng)膜鄰近神經(jīng)組織而產(chǎn)生的臨床癥狀和體征，治療難度則顯著增加，預(yù)后不良[4]。有研究提示白血病細(xì)胞浸潤中樞的主要機(jī)制與血腦屏障有關(guān)，但是臨床上很難早期預(yù)測和評估急性淋巴細(xì)胞白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，這就給早期診斷和調(diào)整治療方案、改善預(yù)后帶來困難，成為臨床研究的重點和難點問題[5]。本研究分析中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)病情況及治療結(jié)局，為改善患兒預(yù)后提供借鑒資料，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2019年1月～2020年1月我院診治的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒130例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<14歲；均符合《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》(第四次修訂)中相關(guān)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；初診患兒；研究所需臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤患兒；放、化療禁忌證患兒；心、肝、腎等重要器官疾病患兒。本研究內(nèi)容符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 方法

通過查閱病歷資料的方式獲取130例急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的年齡、性別、初診外周血白細(xì)胞計數(shù)、腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型、臨床危險度分型、免疫學(xué)分型情況。其中，腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型為CNS1：腦脊液中未見原始細(xì)胞；CNS2：腦脊液中白細(xì)胞數(shù)<5個/μl但可見原始細(xì)胞；CNS3：腦脊液中白細(xì)胞數(shù)≥5個/μl且存在原始細(xì)胞，或影像學(xué)見顱內(nèi)腫塊；TLP：腦脊液中至少污染紅細(xì)胞>10個/μl[7]。依據(jù)《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》(第四次修訂)中相關(guān)內(nèi)容臨床危險度分型為高危、中危、低危，免疫學(xué)分型為T細(xì)胞、B細(xì)胞[6]。統(tǒng)計本組急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率，比較中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累與未受累患兒的以上各項是否存在差異，再通過統(tǒng)計學(xué)分析判定影響因素，記錄中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒治療方案，觀察治療效果。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》(第四次修訂)中相關(guān)內(nèi)容[6]，符合以下任何一項并排除其他原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：①在診斷和治療過程中以及停藥后腦脊液中白細(xì)胞計數(shù)≥5×106個/L，并在腦脊液離心制片中存在形態(tài)學(xué)明確的白血病細(xì)胞；②顱神經(jīng)麻痹癥狀；③影像學(xué)檢查(CT/MRI)顯示腦或腦膜病變、脊膜病變。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)病情況

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累27例，發(fā)生率為20.8%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒年齡1～12歲，平均(5.9±1.3)歲；男性17例，女性10例；主要臨床癥狀為頭痛、嘔吐、嗜睡、驚厥等，初診時明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累12例，治療過程中明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累15例；腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)CNS1型7例，CNS2型9例，CNS3型5例，TLP型6例；臨床危險度分型高危14例，中危8例，低危5例；免疫學(xué)分型T細(xì)胞19例，B細(xì)胞8例。

2.2 急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的影響因素

急性淋巴細(xì)胞白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累與未受累患兒的年齡、性別、腦脊液細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，初診外周血白細(xì)胞計數(shù)、臨床危險度分型、免疫學(xué)分型差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，單因素分析數(shù)據(jù)見表1。Logistic回歸分析結(jié)果提示：初診外周血白細(xì)胞計數(shù)、臨床危險度分型、免疫學(xué)分型是急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的影響因素，多因素logistic回歸分析數(shù)據(jù)見表2。

表1 急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累影響因素的單因素分析(例，%)

表2 急性淋巴細(xì)胞白血病患兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累影響因素的logistic回歸分析

2.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的治療

27例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒均接受全身化療及鞘內(nèi)注射聯(lián)合治療，其中9例接受大劑量甲氨蝶呤化療，6例異基因外周造血干細(xì)胞移植，接受放療5例。所有患者中隨訪半年失訪2例，存活17例，死亡8例。

3 討論

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是白血病細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可由血流播散、顱骨骨髓白血病細(xì)胞的浸潤或顱內(nèi)點狀出血所致，其是疾病復(fù)發(fā)和影響患兒生存質(zhì)量的重要原因[8-9]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可發(fā)生于急性淋巴細(xì)胞白血病的各個階段，既可為白血病的首發(fā)癥狀，也可發(fā)生于治療緩解期，本研究中患兒初診時明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累12例，治療過程中明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累15例。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累后會有類似腦膜炎的臨床癥狀、體征，如頭痛、嘔吐、視神經(jīng)乳頭水腫等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)，腰椎穿刺腦脊液壓力增高、白細(xì)胞數(shù)和蛋白增高、檢出白血病細(xì)胞，需要積極治療，而如何根據(jù)患兒的具體情況進(jìn)行準(zhǔn)確診斷、精確危險度評估并采取針對性的個體化治療方案是臨床工作中的關(guān)鍵[10-12]。

本研究結(jié)果中還顯示，急性淋巴細(xì)胞白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累受到初診外周血白細(xì)胞計數(shù)、臨床危險度分型、免疫學(xué)分型的影響，與楊希茹[13]、Amir Ali Hamidieh等[14]的研究結(jié)果均具有一致性。外周血白細(xì)胞計數(shù)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病具有診斷意義[15]，楊希茹[13]研究提示初診外周血WBC≥50×109/L或WBC≥100×109/L的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累發(fā)生率高。臨床危險度分型中包括了患兒年齡、診斷時外周血白細(xì)胞、染色體核型、潑尼松實驗、初治誘導(dǎo)環(huán)節(jié)治療等多方面的評估內(nèi)容，危險度分型越高，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的幾率越大。急性淋巴細(xì)胞白血病本就是一種起源于B系或者T系淋巴細(xì)胞的惡性血液系統(tǒng)疾病，不同免疫學(xué)分型的患兒臨床表現(xiàn)及分子生物學(xué)表型有一定區(qū)別[16-17]，相關(guān)研究中有數(shù)據(jù)顯示大約有9.5%的起源于T細(xì)胞的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒于起病時已經(jīng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，而起源于B細(xì)胞的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒于起病時僅約3%已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，前者顯著高于后者[18]。

急性淋巴細(xì)胞白血病患兒的治療方案日趨規(guī)范、成熟，但是因為多數(shù)化療藥物不容易透過血腦屏障，不能有效被殺滅浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細(xì)胞，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的急性淋巴細(xì)胞白血病患兒治療難度大，預(yù)后不良。研究提示鞘內(nèi)注射聯(lián)合全身化療及放射治療并在完全緩解后行同種異基因造血干細(xì)胞移植是目前臨床可行有效的治療方案[19]。本研究隨訪半年的死亡率達(dá)到29.6%(8/27)，治療結(jié)局不容樂觀。對于急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累還是要重在預(yù)防，再綜合鞘注化療、全身系統(tǒng)化療、放療等個體化、綜合治療方案，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生率，提高急性淋巴細(xì)胞白血病患兒無病生存率[20-21]。

綜上所述可見，急性淋巴細(xì)胞白血病患兒在初診和化療過程中均可能發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，其受到患兒初診外周血白細(xì)胞計數(shù)、臨床危險度分型、免疫學(xué)分型的影響，臨床上多采用化療及鞘內(nèi)注射聯(lián)合治療，患兒預(yù)后不容樂觀，應(yīng)積極探討更佳的防治對策，改善預(yù)后。