王 潔, 敖 瓊, 彭陽峰, 趙紅亮, 童天中

左乙拉西坦與鹵代扁桃酸共晶的制備及表征

王 潔, 敖 瓊, 彭陽峰, 趙紅亮, 童天中

(華東理工大學(xué) 化工學(xué)院, 上海 200237)

為了研究左乙拉西坦共晶拆分分離鹵代扁桃酸對映體的可行性，發(fā)展共晶拆分技術(shù)，通過液體輔助研磨法和冷卻結(jié)晶法成功制備5種共晶：左乙拉西坦-()-2-氯扁桃酸(物質(zhì)的量比1:1)、左乙拉西坦-()-3-氯扁桃酸(物質(zhì)的量比1:1)、左乙拉西坦-()-4-氯扁桃酸(物質(zhì)的量比1:1)、左乙拉西坦-()-4-溴扁桃酸(物質(zhì)的量比1:2)和左乙拉西坦-()-4-氟扁桃酸(物質(zhì)的量比1:2)，并用X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱(DSC)、紅外光譜(IR)、固體核磁(13C-NMR)和元素分析(EA)對5種共晶進行表征。結(jié)果表明，鹵素基團不僅影響共晶的構(gòu)型，還會影響共晶中原料的化學(xué)計量比。研究可為共晶拆分法分離外消旋對映體提供支持。

共晶；左乙拉西坦；鹵代扁桃酸；液體輔助研磨；冷卻結(jié)晶

1 前言

共晶是由2種或多種分子以特定化學(xué)計量比組成的結(jié)晶單相材料，通過氫鍵、鹵鍵、π…π 堆積作用、C─H…π相互作用和范德華相互作用結(jié)合在一起，它既不是溶劑化物，也不是簡單的鹽[1-2]。近年來，共晶被應(yīng)用于不同領(lǐng)域，尤其在制藥領(lǐng)域，共晶發(fā)揮了重要作用[3-10]。共晶拆分法是一種新的拆分技術(shù)，被用于分離難以采用其他拆分方法分離的外消旋化合物[11-13]。共晶拆分劑與外消旋體能否形成共晶是共晶拆分的關(guān)鍵。

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)是吡咯烷酮類化合物，化學(xué)命名為()-ɑ-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，是一種新型抗癲癇藥物[14-16]。LEV可以與很多化合物形成共晶，它既能用于共晶法分離外消旋化合物對映體，也能通過共晶法被共晶拆分劑拆分。如Machado等[17]得到了較為穩(wěn)定的LEV與()-布洛芬的共晶。Springuel等[18]通過研磨法成功制備了LEV與吡拉西坦的共晶，表明可以通過結(jié)構(gòu)相似準(zhǔn)則尋找合適的共晶形成物。Harmsen等[19]使用與LEV形成對映體特異性共晶法拆分了外消旋布洛芬。Springuel等[20-21]報道以()-扁桃酸為共晶拆分劑，成功拆分乙拉西坦對映體。

扁桃酸及鹵代扁桃酸是重要的藥物及藥物中間體、手性拆分劑和手性配體，同時扁桃酸及其衍生物分子中同時具有羥基和羧基，容易與其他化合物形成鹽或共晶。本研究以LEV為共晶前體，研究LEV與幾種鹵代扁桃酸對映體形成共晶的規(guī)律，為建立共晶拆分分離和闡明共晶形成機理提供基礎(chǔ)。

2 實驗部分

2.1 藥品與儀器

左乙拉西坦(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99%，杭州澤泉生物科技有限公司)；3-氯扁桃酸(3-chloromandelic acid)、4-氯扁桃酸(4-chloromandelic acid)、4-溴扁桃酸(4-bromomandelic acid)(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，上海泰坦科技股份有限公司)；4-氟扁桃酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%，九鼎化學(xué)科技有限公司)；()-2-氯扁桃酸(()-2-chloromandelic acid，()-2-ClMA)(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.8%，上海東岳藥業(yè)有限公司)；()-2-氯扁桃酸(()-2-chloromandelic acid，()-2-ClMA)(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.8%，巴斯夫)；()-3-氯扁桃酸(()-3-chloromandelic acid，()-3-ClMA)、()-3-氯扁桃酸(()-3-chloromandelic acid，()-3-ClMA)、()-4-氯扁桃酸(()-4-chloromandelic acid，()-4-ClMA)、()-4-氯扁桃酸(()-4-chloromandelic acid，()-4-ClMA)、()-4-溴扁桃酸(()-4-bromomandelic acid，()-4-BrMA)、()-4-溴扁桃酸(()-4-bromomandelic acid，()-4-BrMA)、()-4-氟扁桃酸(()-4-fluoromandelic acid，()-4-FMA)、()-4-氟扁桃酸(()-4-fluoromandelic acid，()-4-FMA)自制得到[22-23]，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.8%；甲醇(色譜純，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.9%，上海泰坦科技股份有限公司)；乙腈(分析純，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99%，上海泰坦科技股份有限公司)。

D8 Focus X射線粉末衍射儀(Bruker公司)；STA 6000 同步熱分析儀(美國Perkin Elmer公司)；NEXUS 紅外光譜儀(美國尼高力儀器公司)；500MHz/AVANCEIII核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司)；C、H、N、S ⅱ/VARIO EL III 元素分析儀(德國Elementar公司)。

2.2 共晶的制備

2.2.1 液體輔助研磨法

準(zhǔn)確稱取()-2-ClMA 0.062 8 g(0.336 mmol)和LEV 0.057 2 g(0.336 mmol)，以物質(zhì)的量比1:1投入瑪瑙研缽中，滴加40 μL甲醇充分研磨1.5 h，室溫干燥，得到LEV與()-2-ClMA的共晶，標(biāo)記為LEV-()-2-ClMA(G)(G代表液體輔助研磨法)；準(zhǔn)確稱取()-2-ClMA 0.062 8 g(0.336 mmol)和LEV 0.057 2 g (0.336 mmol)，以物質(zhì)的量比1:1投入瑪瑙研缽中，滴加40 μL甲醇充分研磨1.5 h，未得到LEV與()-2-ClMA的共晶。將()-2-ClMA換成同樣質(zhì)量的()-3-ClMA或()-4-ClMA，將()-2-ClMA 換成同樣質(zhì)量的()-3-ClMA或()-4-ClMA，以相同的方法得到共晶LEV-()-3-ClMA(G)，未得到LEV與()-3-ClMA的共晶；得到共晶LEV-()-4-ClMA(G)，未得到LEV與()-4-ClMA的共晶。

準(zhǔn)確稱取()-4-BrMA 0.155 3 g(0.672 mmol)和LEV 0.057 2 g(0.336 mmol)，以物質(zhì)的量比2:1投入瑪瑙研缽中，滴加80 μL甲醇充分研磨1.5 h，室溫干燥，得到LEV與()-4-BrMA的共晶，標(biāo)記為LEV-()-4-BrMA(G)；準(zhǔn)確稱取()-4-BrMA 0.155 3 g(0.672 mmol)和LEV 0.0572 g(0.336 mmol)，以物質(zhì)的量比2:1投入瑪瑙研缽中，滴加80 μL甲醇充分研磨1.5 h，未得到LEV與()-4-ClBrMA的共晶。以相同的方法得到共晶LEV-()-4-FMA(G)，未得到LEV與()-4-FMA的共晶。

2.2.2 冷卻結(jié)晶法

準(zhǔn)確稱取()-2-ClMA 0.267 4 g(1.433 mmol)和LEV 0.243 9 g(1.433 mmol)，以物質(zhì)的量比1:1投入20 mL直型螺口瓶中，并在其中加入0.833 mL(摩爾分?jǐn)?shù)為85%)乙腈，在60 ℃下攪拌30 min，室溫下靜置后，加入一粒共晶LEV-()-2-ClMA(G)作為晶種，在-15 ℃下放置14 d，得到LEV-()-2-ClMA共晶，標(biāo)記為LEV-()-2-ClMA(C)(C代表冷卻結(jié)晶法)。以相同的方法得到共晶LEV-()-3-ClMA(C)、LEV-()-4-ClMA(C)。

準(zhǔn)確稱取()-4-BrMA 0.662 2 g(2.866 mmol)和LEV 0.243 9 g(1.433 mmol)，以物質(zhì)的量比2:1投入20 mL直型螺口瓶中，并在其中加入1.250 mL(摩爾分?jǐn)?shù)為85%)乙腈，在60 ℃下攪拌30 min，室溫下靜置后，加入一粒共晶LEV-()-4-BrMA(G)作為晶種，在-15 ℃下放置14 d，得到LEV-()-4-BrMA共晶，標(biāo)記為LEV-()-4-BrMA (C)。以相同的方法得到共晶LEV-()-4-FMA(C)。

2.3 表征方法

2.3.1 X射線粉末衍射(XRPD)

采用D8 Focus型X射線衍射儀進行測試，檢測條件：Cu靶Kα射線(波長= 0.154 06 nm)，管電流為10 m A，管壓為40 k V，掃描速度為5 (°)×min-1，掃描范圍2=5°～50°。

2.3.2 差示掃描量熱法(DSC)

采用STA 6000型同步熱分析儀進行DSC測試，氮氣氣氛，氣體流速為20 cm3×min-1，溫度范圍為30～180 ℃，升溫速率為5 ℃×min-1。

2.3.3 紅外光譜法(IR)

在NEXUS型紅外光譜儀上采用KBr壓片法進行測試，測試波段為4 000～400 cm-1，分辨率為4 cm-1。

2.3.4 固體核磁法(13C-NMR)

在11.7 T磁場環(huán)境下，采用帶有固體高分辨魔角旋轉(zhuǎn)探頭的AVANCE III型500 MHz核磁共振波譜儀進行測試。

2.3.5 元素分析法(EA)

采用VARIOEL Ⅲ型元素分析儀進行測試，測定C、H、N元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。

3 結(jié)果與討論

3.1 XRPD分析

XRPD是一種根據(jù)不同物質(zhì)衍射峰出峰位置不同、判斷新相產(chǎn)生的重要方法。本實驗制備的LEV-()-2-ClMA樣品及其原料的XRPD圖譜如圖1(a)所示，LEV在10.29°、15.20°、18.67°、26.93°、30.46°處有特征峰，()-2-ClMA在6.62°、13.22°、19.86°、26.59°處有特征峰。在LEV-()-2-ClMA(G)樣品的XRPD圖譜上，2種原料的特征峰完全消失，并在7.02°、13.94°、16.73°、22.66°、24.57°、27.59°處出現(xiàn)了新的特征峰，表明LEV-()-2-ClMA(G)是一種不同于原料的新物質(zhì)，即LEV-()-2-ClMA共晶。如圖1(b)所示，在LEV-()-3-ClMA(G)樣品的XRPD圖譜上，2種原料的特征峰已經(jīng)消失，并在9.07°、16.65°、17.95°、20.19°、23.96°處出現(xiàn)了新的特征峰，表明產(chǎn)生了新物質(zhì)，即LEV-()-3-ClMA共晶。如圖1(c)所示，在LEV-()-4-ClMA(G)樣品的XRPD圖譜上，2種原料的特征峰已經(jīng)消失，并在8.93°、17.41°、17.81°、20.32°、22.52° 、28.50°處出現(xiàn)了新的特征峰，表明產(chǎn)生了新物質(zhì)，即LEV-()-4-ClMA共晶。如圖1(d)所示，在LEV-()-4-BrMA(G)樣品的XRPD圖譜上，2種原料的特征峰完全消失，并在17.18°、18.12°、28.62° 、29.14° 、29.54°、34.20°處出現(xiàn)了新的特征峰，表明有新物質(zhì)生成，即LEV-()-4-BrMA共晶。如圖1(e)所示，在LEV-()-4-FMA(G)樣品的XRPD圖譜上，2種原料的特征峰完全消失，并在8.66°、14.42° 、15.54°、23.00°、27.22°處出現(xiàn)了新的特征峰，表明有新物質(zhì)生成，即LEV-()-4-FMA共晶。與液體輔助研磨法所得產(chǎn)物XRPD圖譜相比，冷卻結(jié)晶法所得產(chǎn)物具有相同的特征峰，表明2種方法得到的產(chǎn)物相同，為同種物質(zhì)。而液體輔助研磨法所得產(chǎn)物的衍射峰強度均不如冷卻結(jié)晶法所得產(chǎn)物，且衍射峰峰形不如冷卻結(jié)晶法所得產(chǎn)物尖銳，表明冷卻結(jié)晶法所得產(chǎn)物結(jié)晶度更高。

3.2 DSC分析

熱力學(xué)分析是表征新物質(zhì)產(chǎn)生的一種重要手段，不同的固體物質(zhì)熔點不同，因此根據(jù)熔點的變化可判別是否產(chǎn)生新相。如表1所示為LEV、鹵代扁桃酸及5種共晶樣品的熔點和熔融焓，表明5種共晶樣品的熔點和熔融焓與2種原料均不相同。如圖2所示為5種共晶樣品的DSC曲線，并在圖上標(biāo)記了熔點。在5個體系中，液體輔助研磨法所得產(chǎn)物的DSC曲線中原料的吸熱峰完全消失，在不同于2種原料的位置出現(xiàn)了新的吸熱峰，且熔點均低于2種原料?？紤]研磨產(chǎn)物可能是2種原料的低共熔物，根據(jù)XRPD圖得到研磨產(chǎn)物并不是單純2種原料譜圖的疊加，判斷研磨產(chǎn)物不是低共熔物，因此可以證明研磨產(chǎn)物是不同于原料的新物質(zhì)，這是共晶形成的熱力學(xué)標(biāo)志。研磨產(chǎn)物中完全未出現(xiàn)原料的吸熱峰，同時加熱溫度范圍內(nèi)未出現(xiàn)其他吸熱峰，進一步判斷研磨產(chǎn)物是熱力學(xué)測試的一個純相。但無論是熔點還是熔融焓，研磨產(chǎn)物均低于2種原料，LEV-()-4-FMA(G)的熔點最低，表明LEV與()-4-FMA(G)形成的共晶在5種研磨產(chǎn)物中2個共晶形成物之間的相互作用最弱。

表1 LEV、鹵代扁桃酸及共晶的熱力學(xué)性質(zhì)

圖2 LEV、鹵代扁桃酸及共晶的DSC曲線圖

3.3 IR分析

當(dāng)手性化合物形成共晶時，晶體結(jié)構(gòu)中分子間作用力的改變會影響紅外吸收光譜中官能團的峰形以及吸收峰的位置，因此IR作為結(jié)構(gòu)分析的重要手段，可用來判斷共晶的形成。如圖3所示為LEV和鹵代扁桃酸的碳原子編號。如圖4(a)所示為LEV、()-2-ClMA和LEV-()-2-ClMA(G)的IR圖譜。LEV在3 361.8和3 194.0 cm-1處的吸收峰歸屬于酰胺基的2個─NH的伸縮振動，在LEV-()-2-ClMA(G)的紅外圖譜中，2個吸收峰分別藍移至3 434.7和3 271.4 cm-1處；LEV在1 678.3和1 650.8 cm-1處的吸收峰歸屬于C1═O和C6═O的伸縮振動，均紅移至1 493.2 cm-1處；()-2-ClMA在3 380.3和1 750.9 cm-1處的吸收峰分別歸屬于羥基和羧基的伸縮振動，在LEV-()-2-ClMA(G)中分別紅移至3 332.4和1 660.5 cm-1處。如圖4(b)所示，在LEV-()-3-ClMA(G)的紅外圖譜中，LEV分子中酰胺基的2個─NH的伸縮振動峰分別藍移至3 444.2和3 274.5 cm-1處，C1═O和C6═O的伸縮振動峰分別紅移至1 673.9和1 641.1 cm-1處；()-3-ClMA分子中的羥基、羧基的伸縮振動峰分別由3 353.6和1 733.7 cm-1處紅移至3 334.3和1 704.8 cm-1處。如圖4(c)所示，在LEV-()-4-ClMA(G)的紅外圖譜中，LEV分子中酰胺基的2個─NH的伸縮振動峰分別藍移至3 448.1和3 274.5 cm-1處，C1═O和C6═O的伸縮振動峰分別紅移至1 672.0和1 577.5 cm-1處；()-4-ClMA分子中的羥基、羧基的伸縮振動峰分別由3 399.9和1 712.5 cm-1處紅移至3 340.2和1 708.6 cm-1處。如圖4(d)所示，在LEV-()- 4-BrMA(G)的紅外圖譜中，LEV分子中酰胺基的2個─NH的伸縮振動峰分別藍移至3 357.7和3 349.7 cm-1處，C1═O和C6═O的伸縮振動峰分別紅移至1 672.0和1 643.0 cm-1處；()-4-BrMA分子中的羥基的伸縮振動峰由3 380.6 cm-1處紅移至3 349.7 cm-1處。如圖4(e)所示，在LEV-()-4-FMA(G)的紅外圖譜中，LEV分子中酰胺基的2個─NH的伸縮振動峰分別藍移至3 455.8和3 332.4 cm-1處，C1═O和C6═O的伸縮振動峰分別紅移至1 673.9和1 631.5 cm-1處；()-4-FMA分子中的羥基和羧基的伸縮振動峰分別由3 452.0和1 722.1 cm-1處紅移至3 357.5和1 704.8 cm-1處。從圖4(a)到4(e)的IR分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，這些基團伸縮振動峰發(fā)生了遷移現(xiàn)象，這是由于在共晶形成過程中，官能團間形成氫鍵，基團的化學(xué)環(huán)境發(fā)生變化，可以判斷共晶的形成。

圖3 LEV和鹵代扁桃酸的碳原子編號

3.4 13C-NMR分析

通過比較原料和產(chǎn)物在13C-NMR譜圖上化學(xué)位移的差異，可判斷新物質(zhì)的生成，因此，13C-NMR也常被用于判斷共晶的形成。原料LEV、鹵代扁桃酸及5種共晶樣品的13C-NMR數(shù)據(jù)如表2所示，C1、C6、C9、C10的化學(xué)位移均發(fā)生了遷移，表明共晶形成過程中官能團之間形成了氫鍵，且與形成共晶時化學(xué)位移遷移不超過5是一致的，進一步證明共晶的形成。如圖5所示，在LEV-()-2-ClMA(G)、LEV-()-3-ClMA(G)和LEV-()-4-ClMA(G) 3種共晶的13C-NMR 圖譜中，碳原子的峰均沒有發(fā)生裂分，表明形成的共晶為1:1共晶(物質(zhì)的量比)。在LEV-()-4-BrMA(G)、LEV-()-4-FMA(G) 2種共晶的13C-NMR 圖譜中，碳原子的峰發(fā)生裂分，表明形成的共晶為1:2共晶（物質(zhì)的量比）。

表2 LEV、鹵代扁桃酸及共晶的13C-NMR數(shù)據(jù)

3.5 元素分析

元素分析(EA)可以定量測定有機物中元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，因此可以用來確定共晶中2種固體的比例。對冷卻結(jié)晶法得到的5種共晶進行元素分析測試，得到C、H 和N元素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為(C)、(H)和(N)；5種共晶分別以物質(zhì)的量比為(LEV) :(()-2-ClMA)=1:1、(LEV) :(()-3-ClMA)=1:1、(LEV):(()-4-ClMA)=1:1、(LEV) :(()-4-BrMA)=1:2、(LEV) :(()-4-FMA)=1:2進行計算，得到C、H 和N元素的理論質(zhì)量分?jǐn)?shù)。C、H 和N元素的實測值與理論值如表3所示，表明實測值與理論值基本一致，且相對誤差均在5%以內(nèi)。

表3 5種共晶的元素分析結(jié)果

3.6 共晶拆分

以LEV為拆分劑，乙腈為溶劑，考察了2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸、4-溴扁桃酸以及4-氟扁桃酸5種鹵代扁桃酸的共晶拆分結(jié)果，從析出的固相中可以分別得到LEV和()-2-ClMA、()-3-ClMA、()-4-ClMA、()-4-BrMA和()-4-FMA形成的共晶，其中鹵代扁桃酸的光學(xué)純度分別為：78%、83%、88%、71%和90%，詳細內(nèi)容見文獻[24]。

4 結(jié)論

(1) 通過液體輔助研磨法和冷卻結(jié)晶法研究了LEV與5種鹵代扁桃酸的2個對映體形成共晶的規(guī)律，得到的5種共晶為：LEV-()-2-ClMA、LEV-()-3-ClMA、LEV-()-4-ClMA、LEV-()-4-BrMA和LEV-()-4-FMA，而LEV不與()-2-ClMA、()-3-ClMA、()-4-ClMA、()-4-BrMA、()-4-FMA形成共晶，表明LEV只與其中一種鹵代扁桃酸對映體形成共晶，同時發(fā)現(xiàn)鹵素基團的類型會影響所得共晶的構(gòu)型。

(2) 通過XRPD、DSC、IR、13C-NMR和EA 5種測試手段分析了共晶LEV-()-2-ClMA、LEV-()-3-ClMA、LEV-()-4-ClMA、LEV-()-4-BrMA和LEV-()-4-FMA。結(jié)果表明，通過液體輔助研磨法得到的產(chǎn)物明顯不是原料衍射峰的疊加，判斷生成了共晶，通過冷卻結(jié)晶法得到的產(chǎn)物衍射峰位置與研磨法得到的一致，為同一種共晶；所得共晶只有一個吸熱峰，且與2種原料的吸熱峰位置不同，同時共晶的熔點小于2種原料的熔點，共晶的IR出峰位置和13C-NMR出峰位置的變化，進一步證明了共晶的形成。LEV-()-2-ClMA、LEV-()-3-ClMA和LEV-()-4-ClMA為1:1共晶(物質(zhì)的量比)，而LEV-()-4-BrMA和LEV-()-4-FMA為1:2共晶(物質(zhì)的量比)，說明取代基鹵數(shù)的不同會影響所得的共晶。本研究可為建立共晶拆分分離方法和闡明共晶形成機理提供支持。

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Preparation and characterization of levetiracetam-halogenated mandelic acid cocrystal

WANG Jie, AO Qiong, PENG Yang-feng, ZHAO Hong-liang, TONG Tian-zhong

(School of Chemical Engineering, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China)

In order to study the feasibility of separation of halogenated mandelic acid enantiomers by levetiracetam cocrystal and develop cocrystal resolution technology, five cocrystals were prepared by liquid-assisted grinding and cooling crystallization: levetiracetam-()-2-chloromandelic acid (molar ratio of 1:1), levetiracetam-()-3-chloromandelic acid (molar ratio of 1:1), levetiracetam-()-4-chloromandelic acid (molar ratio of 1:1), levetiracetam-()-4-bromomandelic acid (molar ratio of 1:2) and levetiracetam-()-4-fluoromandelic acid (molar ratio of 1:2). X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), solid nuclear magnetic resonance (13C-NMR) and elemental analysis (EA) were used to characterize the five cocrystals. The results show that halogen group affects cocrystal configuration and stoichiometric ratio of raw materials in cocrystal. This study is helpful for the separation of racemic enantiomers via co-crystallization.

cocrystal; levetiracetam; halogenated mandelic acid; liquid-assisted grinding; cooling crystallization

O641.6；TQ028.5

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2022.03.018

1003-9015(2022)03-0450-09

2021-06-20；

2021-10-08。

王潔(1995-)，女，浙江紹興人，華東理工大學(xué)碩士生。

彭陽峰，E-mail：yfpeng@ecust.edu.cn

王潔, 敖瓊, 彭陽峰, 趙紅亮, 童天中. 左乙拉西坦與鹵代扁桃酸共晶的制備及表征[J]. 高?；瘜W(xué)工程學(xué)報, 2022, 36(3): 450-458.

：WANG Jie, AO Qiong, PENG Yang-feng, ZHAO Hong-liang, TONG Tian-zhong.Preparation and characterization of levetiracetam-halogenated mandelic acid cocrystal [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities, 2022, 36(3): 450-458.