張娟

其實(shí)，所謂的調(diào)脂“神藥”專業(yè)歸屬為PCSK9抑制劑，是一類可用在調(diào)脂領(lǐng)域的新型生物制劑，以PCSK9單克隆抗體發(fā)展最為迅速。

我們知道，動(dòng)脈粥樣硬化是導(dǎo)致冠心病、腦梗死這些心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，低密度脂蛋白膽固醇是動(dòng)脈粥樣硬化的罪魁禍?zhǔn)祝刂坪玫兔芏戎鞍啄懝檀妓?，可明顯減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率及死亡危險(xiǎn)。PCSK9是機(jī)體生產(chǎn)低密度脂蛋白的重要環(huán)節(jié)，PCSK9抑制劑能夠抑制它的功能，從而減少低密度脂蛋白膽固醇的產(chǎn)生，起到治療作用。

目前在國(guó)內(nèi)獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的針對(duì)PCSK9的單克隆抗體主要有兩個(gè)品種：依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗注射液。先上市的是依洛尤單抗注射液，該藥說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證是：

1.治療純合子型家族性高膽固醇血癥（這是一種家族性高膽固醇血癥，可分為純合子型家族性高膽固醇血癥和雜合子型家族性高膽固醇血癥）。

2.可與飲食療法和其他降低低密度脂蛋白的藥物（如他汀類藥物、依折麥布等）及低密度脂蛋白分離術(shù)聯(lián)合使用，用于患有純合子型家族性高膽固醇血癥且需要進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇的患者。

3.用于成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的治療，以降低心肌梗死、卒中和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。

阿利西尤單抗注射液說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)癥是：

1.原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子型家族性和非家族性）或混合性血脂異常的成年患者。

2.降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

依洛尤單抗注射液用于純合子型家族性高膽固醇血癥患者時(shí)，推薦皮下給藥劑量420mg每月1次；阿利西尤單抗注射液是唯一擁有2個(gè)起始劑量（75mg和150mg）、每?jī)芍茏⑸?次的PCSK9抑制劑，醫(yī)生還可根據(jù)患者個(gè)人低密度脂蛋白膽固醇的情況調(diào)整治療方案。而打一針管半年的Inclisiran目前在國(guó)內(nèi)仍處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，獲批上市應(yīng)該還有一段時(shí)間。

PCSK9單克隆抗體能明顯降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇，從而降低心肌梗死和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。此類藥物最多可降低70%低密度脂蛋白膽固醇，在他汀類治療的基礎(chǔ)上最多可再降低60%，同時(shí)能降低脂蛋白a水平達(dá)18%～36%，降低甘油三酸酯達(dá)12%～31%，輕度增加高密度脂蛋白膽固醇達(dá)5%～9%。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗注射液和阿利西尤單抗注射液能夠明顯降低心血管事件（最多50%）。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，除了強(qiáng)化他汀類藥物治療效果，阿利西尤單抗注射液還可以降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征后的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

PCSK9抑制劑不良反應(yīng)小，最常見(jiàn)的注射部位反應(yīng)，主要表現(xiàn)是紅斑、疼痛或淤青。目前使用PCSK9抗體的患者中未發(fā)現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)（肌痛、肌炎和橫紋肌溶解），其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)很少見(jiàn)。對(duì)于腎或肝功能不全的患者，不需要調(diào)整阿利西尤單抗注射液或依洛尤單抗注射液的劑量。此類藥物給藥次數(shù)較他汀類減少，半個(gè)月或一個(gè)月注射一次，相對(duì)比較方便。

但PCSK9抑制劑最大的缺點(diǎn)就是價(jià)格昂貴，不論是依洛尤單抗注射液或阿利西尤單抗注射液，一年的費(fèi)用在2～3萬(wàn)。而且，保質(zhì)期短，存儲(chǔ)條件要求較高：需要貯藏于2～8℃冰箱中；不能冷凍；置于外包裝盒中，避光保存；防止極熱環(huán)境。另外，此類藥物的使用方式也有局限性，需要掌握注射器的使用及注射技巧，類似于使用胰島素筆，即每月1次或兩次皮下注射，在腹部、大腿或上臂非柔嫩、淤青、紅腫或變硬的部位通過(guò)皮下注射給予。要注意的是，不能在同一注射部位同時(shí)注射PCSK9抑制劑和其他藥物，每次注射時(shí)應(yīng)輪換使用注射部位。

PCSK9抑制劑在臨床上也并非首選藥物。調(diào)脂達(dá)標(biāo)，臨床上仍應(yīng)首選他汀類調(diào)脂藥物。大部分血脂異常患者通過(guò)改善生活方式，使用他汀類調(diào)脂藥就能讓血脂達(dá)標(biāo)，所以基本上用不到PCSK9抑制劑這種“重型武器”。

PCSK9抑制劑一般是推薦給那些具有家族性高膽固醇血癥的患者、吃他汀調(diào)脂藥副作用大的患者，以及服用最大劑量他汀類仍然治療效果不理想的患者來(lái)使用。當(dāng)然，對(duì)于一些依從性差的患者，比如說(shuō)不能堅(jiān)持每天口服他汀類調(diào)脂藥的患者，也可以考慮使用這種PCSK9抑制劑暫時(shí)性替換。

綜上所述，充分使用他汀仍是使用PCSK9抑制劑的前提。而PCSK9抑制劑雖然具有高效、高特異性等優(yōu)點(diǎn)，但由于生產(chǎn)成本高，價(jià)格昂貴，同時(shí)也存在隨時(shí)間推移藥效衰減、保質(zhì)期短、高免疫原性（產(chǎn)生抗體）等缺陷，制約了其臨床應(yīng)用。

心腦血管患者降血脂千萬(wàn)不要盲目追求新藥、特藥，臨床醫(yī)師和藥師會(huì)根據(jù)患者心血管病危險(xiǎn)分層決定調(diào)脂治療的目標(biāo)值并選擇相應(yīng)的治療措施。另外，無(wú)論是否接受藥物干預(yù)，都必須積極改善生活方式，生活方式改變和調(diào)脂藥物治療必須長(zhǎng)期堅(jiān)持，才能有更好的獲益。

PCSK9抑制劑使用意見(jiàn)

結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究和指南意見(jiàn)，對(duì)于PCSK9抑制劑的使用意見(jiàn)如下：

1.對(duì)于極高?；颊叩亩?jí)預(yù)防，當(dāng)使用最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后低密度脂蛋白仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑。

2.對(duì)于極高危的家族性高膽固醇血癥患者（患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或有另一主要風(fēng)險(xiǎn)因素），如果使用最大耐受劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療后低密度脂蛋白仍未達(dá)標(biāo)，推薦聯(lián)合PCSK9抑制劑。

3.他汀類藥物仍然是血脂異常藥物治療的基石；推薦將他汀作為中國(guó)血脂異常人群的首選藥物；他汀使用過(guò)程中不良反應(yīng)大或膽固醇水平不達(dá)標(biāo)者或嚴(yán)重混合型血脂異常者可考慮聯(lián)合PCSK9抑制劑。