侖伐替尼治療酪氨酸激酶抑制劑經(jīng)治不可切除肝細(xì)胞癌患者的效果及安全性觀察

劉曉民， 孫 巍， 魏建瑩， 李文東， 丁曉燕， 于明華， 陳京龍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科， 北京 100015

原發(fā)性肝癌為最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，其全球每年新發(fā)病例數(shù)居惡性腫瘤第6位，死亡病例數(shù)居惡性腫瘤第3位[1]。早期、局部晚期、轉(zhuǎn)移性原發(fā)性肝癌5年生存率分別為31%、11%、2%[2]。原發(fā)性肝癌發(fā)病率和病死率均較高，其中約80%為肝細(xì)胞癌(HCC)。有研究[3-4]表明，索拉非尼可延長(zhǎng)中期晚期HCC總生存期(OS)約3個(gè)月，成為中晚期HCC一線用藥。之后10年內(nèi)，HCC的靶向治療無(wú)突破性進(jìn)展。2018年，REFLECT研究[5]結(jié)果顯示：在不可切除HCC患者中，侖伐替尼組OS非劣效于索拉非尼組。侖伐替尼成為不可切除HCC的一線用藥[6]。索拉非尼治療失敗的HCC患者是否可以選擇侖伐替尼治療為臨床工作中的新問(wèn)題。目前缺乏酪氨酸激酶抑制劑(TKI)經(jīng)治HCC應(yīng)用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。本研究旨在觀察TKI經(jīng)治不可切除HCC患者應(yīng)用侖伐替尼的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月—2020年1月于本院就診并接受侖伐替尼治療的不可切除HCC患者資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)HCC診斷符合中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南2020》[7]；(2)隨訪超過(guò)4周；(3)影像學(xué)資料為增強(qiáng)CT/MRI；(4)具有可評(píng)價(jià)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料記錄不完整；(2)具有侖伐替尼治療禁忌證。

1.2 研究方法 根據(jù)治療方式將納入患者分為T(mén)KI初治組和TKI經(jīng)治組。所有患者均口服侖伐替尼8 mg(體質(zhì)量<60 kg)或12 mg(體質(zhì)量≥60 kg)，1次/d。觀察時(shí)間截止至入組后1年或調(diào)整治療方案或腫瘤進(jìn)展或死亡。

1.3 療效及安全性評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)：本研究主要觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)；次要觀察指標(biāo)為客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)，其中ORR=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)病例數(shù)/觀察總病例數(shù)，DCR=CR+PR+穩(wěn)定(SD)病例數(shù)/觀察總病例數(shù)。研究根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。安全性評(píng)價(jià)：記錄治療中不良事件，包括臨床癥狀(如腹瀉、乏力)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常(如轉(zhuǎn)氨酶升高)等，并根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版[9]進(jìn)行分級(jí)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入76例患者，其中TKI初治組49例，TKI經(jīng)治組27例。TKI初治組均為一線治療；TKI經(jīng)治組包括25例二線治療(均為索拉非尼經(jīng)治)和2例三線治療(1例為索拉非尼、瑞戈非尼經(jīng)治，1例為索拉非尼、FOLFOX化療)。兩組基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 療效評(píng)價(jià) 76例患者中位PFS為91(53.18～128.82)d，ORR為30.3%，DCR為61.8%。TKI初治組中位PFS為115(68.58～161.42)d，TKI經(jīng)治組中位PFS為72(45.07～98.93)d，兩組間PFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.148)(圖1)。TKI初治組CR 1例，PR 17例，SD 14例，疾病進(jìn)展(PD) 14例，未評(píng)價(jià)(NE)3例；TKI經(jīng)治組CR 1例，PR 4例，SD 10例，PD 11例，NE 1例。兩組ORR(36.7% vs 18.5%，P=0.098)及DCR(65.3% vs 55.6%，P=0.402)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 兩組PFS生存曲線比較

2.3 安全性評(píng)價(jià) TKI初治組任何水平的不良事件發(fā)生率與TKI經(jīng)治組相近(93.9% vs 96.3%，P>0.05)。TKI初治組與TKI經(jīng)治組3級(jí)及以上不良事件的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(24.5% vs 18.5%，P=0.550)。兩組常見(jiàn)不良事件包括：乏力(53.0% vs 77.7%)、食欲減退(42.9% vs 44.4%)、高血壓(36.7% vs 37.0%)、手足綜合征(26.5% vs 40.7%)、腹瀉(14.3% vs 40.7%)、血尿(26.5% vs 18.5%)。TKI初治組3級(jí)及以上不良事件：乏力6例，高血壓4例，食欲減退3例，TBil水平升高3例，腹瀉2例，肝性腦病、ALT升高、AST升高、消化道出血各1例。TKI經(jīng)治組3級(jí)及以上不良事件：乏力3例，高血壓2例，腹瀉2例，另有蛋白尿、手足綜合征、TBil水平升高、關(guān)節(jié)痛各1例。

3 討論

索拉非尼、侖伐替尼均為口服、小分子、多靶點(diǎn)的TKI，是晚期HCC的一線用藥。目前缺乏這兩種藥物在不可切除HCC患者中互為二線或后線治療療效及安全性的數(shù)據(jù)。

本研究共納入49例TKI初治和27例TKI經(jīng)治不可切除HCC患者應(yīng)用侖伐替尼治療。研究結(jié)果顯示，兩組PFS、ORR及DCR均無(wú)顯著差異，其中TKI初治組PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)，ORR、DCR有增加趨勢(shì)。Hiraoka等[10]研究納入不可切除HCC患者，分為T(mén)KI初治組和TKI經(jīng)治組，短期療效顯示兩組ORR(50.0% vs 36.8%，P=0.675)和DCR(87.5% vs 84.2%，P=1.000)無(wú)顯著差異。該研究結(jié)果與本研究類(lèi)似，均提示TKI經(jīng)治患者可以從侖伐替尼治療中獲益，與TKI初治患者效果相似。此外，有研究[11]觀察靶向藥物初治及索拉非尼不耐受的不可切除HCC患者應(yīng)用侖伐替尼治療效果，結(jié)果顯示兩組ORR(61.8% vs 33.3%，P=0.28)相似，但初治組至疾病進(jìn)展時(shí)間較索拉非尼不耐受組顯著延長(zhǎng)(P<0.05)，與本研究結(jié)果兩組PFS相似不同?？紤]可能原因：上述研究?jī)H納入9例索拉非尼不耐受患者，樣本量小，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行觀察。綜上，侖伐替尼在TKI初治和TKI經(jīng)治的不可切除HCC患者中療效可能相似，既往治療未接受侖伐替尼HCC患者可選擇侖伐替尼。但目前尚無(wú)大型、前瞻性研究數(shù)據(jù)發(fā)表。侖伐替尼和索拉非尼存在交叉抗腫瘤作用機(jī)制，互為二線及以上治療中，交叉耐藥成為最常見(jiàn)問(wèn)題。索拉非尼通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體來(lái)抑制血管生成，同時(shí)通過(guò)下調(diào)Ras/Raf/Mek/Erk信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[12-15]。侖伐替尼通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1～3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1～4以及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α、β來(lái)抑制血管生成，同時(shí)通過(guò)抑制KIT和RET來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖[16-19]。Tomonari等[11]研究觀察HCC細(xì)胞和索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞對(duì)侖伐替尼存在交叉耐藥。然而，另有研究[20-21]表明抑制FGF信號(hào)通路可減輕甚至克服索拉非尼耐藥，索拉非尼治療后病情進(jìn)展的HCC患者仍有可能從侖伐替尼治療中獲益。因此，筆者建議不可切除HCC患者一線治療可優(yōu)先考慮侖伐替尼；索拉非尼治療失敗患者，在充分知情同意基礎(chǔ)上，仍可以考慮應(yīng)用侖伐替尼。

表1 兩組患者基線資料

李廣欣等[22]關(guān)于不可切除HCC患者應(yīng)用侖伐替尼的真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，ORR為33.3%，DCR為66.7%，與本研究結(jié)果相似，但該研究未分析PFS。本研究為真實(shí)世界回顧性研究，中位PFS為91(53.18～128.82)d，顯著低于REFLECT研究[5]的7.4(6.9～8.8)個(gè)月，考慮可能原因?yàn)楸狙芯考{入更多Child-Pugh B級(jí)患者(28.9% vs 1%)、AFP水平更高患者(AFP>200 ng/mL，56.6% vs 46%)。多項(xiàng)研究[23-25]表明良好的肝功能與HCC患者良好的結(jié)局相關(guān)。高AFP水平的HCC患者預(yù)后欠佳[5,26]，故肝功能與HCC患者預(yù)后密切相關(guān)。肝功能良好的HCC患者可能更能夠從侖伐替尼治療中獲益。

本研究中任何水平不良事件的發(fā)生率為94.7%(72例)，3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率較低，為22.4%(17例)，與侖伐替尼真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)相似[27]。

本研究存在一定的局限性。研究為回顧性分析，容易產(chǎn)生選擇性偏倚，入組病例相對(duì)較少，資料不完整；研究中相當(dāng)部分病例體力狀態(tài)評(píng)分未予以詳細(xì)記錄，故患者基線特征中該指標(biāo)未作比較，但是臨床工作中根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[7]嚴(yán)格用藥。盡管本研究有上述局限性，但研究結(jié)論仍可為臨床醫(yī)生工作的開(kāi)展提供重要參考，故具有一定臨床價(jià)值。

倫理學(xué)聲明：本研究于2019年7月25日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京地倫科字(2019)第049-001號(hào)。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉曉民參與課題設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)獲取及分析，撰寫(xiě)論文；孫巍、陳京龍參與課題設(shè)計(jì)，修改論文；魏建瑩、李文東、丁曉燕、于明華參與數(shù)據(jù)獲取及數(shù)據(jù)分析。