任秀華，楊艷英，曾新桃，吳飛鴿

（1.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院 肝膽外科,四川 綿陽(yáng)621099；2.四川大學(xué)華西公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 成都 610065）

瑞芬太尼具有半衰期短、長(zhǎng)時(shí)間用藥代謝速度無(wú)變化、體內(nèi)無(wú)蓄積等優(yōu)勢(shì)，目前已被廣泛用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)的麻醉維持[1]。但有研究指出，相較于其他阿片類藥物，具有特殊藥代動(dòng)力學(xué)特征的瑞芬太尼可顯著提高機(jī)體對(duì)疼痛的敏感性，增加腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者的生理及心理健康，影響預(yù)后[2-3]。痛覺(jué)過(guò)敏是神經(jīng)病理性疼痛的主要特征之一，神經(jīng)炎癥反應(yīng)與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。有研究[5]表明，神經(jīng)炎癥反應(yīng)因機(jī)體內(nèi)神經(jīng)受損，免疫細(xì)胞活化，進(jìn)而產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α）等促炎因子，影響內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，經(jīng)外周傷害性感受神經(jīng)元將疼痛信號(hào)傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終產(chǎn)生疼痛。此外，促炎因子能激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB，且核轉(zhuǎn)錄因子-κB可經(jīng)正反饋?zhàn)饔?，促使機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量促炎因子，加重疼痛程度[6]。推測(cè)促炎因子可能參與了腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的病理進(jìn)程，加重炎癥狀態(tài)，但上述猜測(cè)均未被證實(shí)，且相關(guān)的研究較少。本研究主要觀察腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，旨在分析各促炎因子與痛覺(jué)過(guò)敏的關(guān)系，以指導(dǎo)瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)及干預(yù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年4月—2019年11月在綿陽(yáng)市中心醫(yī)院接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療的230例患者。其中，男性142例，女性88例；年齡29～43歲，平均（37.23±4.15）歲；體重54.8～67.2 kg，平均（61.23±2.31）kg；膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎195例，膽囊息肉樣病變35例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腹腔鏡膽囊切除術(shù)適應(yīng)證；②凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器衰竭；②合并膽囊惡性腫瘤及急性結(jié)石性膽囊炎；③合并嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病無(wú)法行腹腔鏡膽囊切除術(shù)；④合并免疫系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

1.3.1 瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏判斷標(biāo)準(zhǔn)及分組記錄腹腔鏡膽囊切除術(shù)后發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生情況。瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《麻醉科診療常規(guī)》[7]，將發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的患者納入發(fā)生組，剩余患者納入未發(fā)生組。

1.3.2 血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平檢測(cè)分別于患者接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)前1 d早晨在其空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL外周肘靜脈血，使用智能型高效離心機(jī)[貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司，Avanti JXN-30/26型]，以3 000 r/min的速度離心10 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；相關(guān)分析用Pearson法；繪制受試者工作特征（ROC）曲線；影響因素的分析用多因素Logistic回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生情況

230例腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者中，發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的患者81例，發(fā)生率為35.22%（81/230）。

2.2 發(fā)生組與未發(fā)生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

兩組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)生組高于未發(fā)生組。見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（pg/mL，±s）

表1 發(fā)生組與未發(fā)生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較（pg/mL，±s）

組別發(fā)生組未發(fā)生組t值P值n 81 149 IL-1β 20.32±10.54 14.01±6.13 5.742 0.000 IL-6 161.74±77.52 88.79±41.03 9.340 0.000 TNF-α 235.84±103.52 96.11±63.24 12.696 0.000

2.3 腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α的相關(guān)性

采用雙變量Pearson直線相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者血清IL-1β與IL-6、TNF-α呈正相關(guān)（r=0.521和0.567，均P＜0.05），IL-6與TNF-α正相關(guān)（r=0.474，P＜0.05）。

2.4 各血清指標(biāo)對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的影響

將腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平分別作為自變量，術(shù)后發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏作為因變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清IL-1β[O^R=1.345（95%CI：1.012，1.943）]、IL-6[O^R=1.782（95%CI：1.369，1.991）]、TNF-α[O^R=1.593（95%CI：1.325，1.992）]是腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏影響因素的Logistic回歸分析參數(shù)

2.5 各血清指標(biāo)預(yù)測(cè)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的價(jià)值

將腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α分別作為檢驗(yàn)變量，術(shù)后是否發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏作為狀態(tài)變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），ROC曲線顯示，IL-1β截?cái)嘀禐?3.156 pg/mL，AUC為0.835（95%CI：0.773，0.897），特異性為96.3%（95%CI：0.841，0.987），敏感性為88.8%（95%CI：0.619，0.903）；IL-6截?cái)嘀禐?69.743 pg/mL，AUC為0.811（95%CI：0.743，0.879），特異性為97.5%（95%CI：0.814，0.991），敏感性為80.9%（95%CI：0.701，0.882）；TNF-α截?cái)嘀禐?41.501 pg/mL，AUC為0.810（95%CI：0.738，0.883），特異性為93.8%（95%CI：0.798，0.976），敏 感 性 為80.3%（95%CI：0.765，0.895）。血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平預(yù)測(cè)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的AUC均＞0.800，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。見(jiàn)表3和圖1。

表3 各血清指標(biāo)預(yù)測(cè)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的效能分析

圖1 各血清指標(biāo)水平預(yù)測(cè)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的ROC曲線

3 討論

痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生、發(fā)展與阿片類藥物的作用時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，故相較于其他阿片類藥物而言，瑞芬太尼作為短效阿片類藥物之一，更易增加痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，具有快速代謝作用的瑞芬太尼易導(dǎo)致代償性第二信使傳導(dǎo)通路上調(diào)，致使機(jī)體在較短時(shí)間內(nèi)發(fā)生阿片類藥物耐受性，導(dǎo)致患者受到輕微刺激時(shí)便可產(chǎn)生疼痛感，不利于預(yù)后。因此，早期如何有效預(yù)測(cè)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)制訂合理干預(yù)方案、改善患者預(yù)后尤為重要。

痛覺(jué)過(guò)敏是以機(jī)體疼痛閾值下降或機(jī)體對(duì)傷害性刺激的敏感性提高為主要特征的一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象[8]?，F(xiàn)階段，誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏的病理機(jī)制仍尚未闡明，但有研究指出，促炎因子在炎癥反應(yīng)、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等多種病變狀態(tài)下可顯著誘發(fā)或維持痛覺(jué)過(guò)敏，而IL-1β、IL-6、TNF-α是常見(jiàn)的促炎因子[9]。故推測(cè)血清IL-1β、IL-6、TNF-α異常表達(dá)可能參與了腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生與發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平均高于未發(fā)生組，初步表明血清IL-1β、IL-6、TNF-α異常表達(dá)可能參與了腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生過(guò)程。作為一種致炎因子，IL-1β主要由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等多種細(xì)胞釋放[10]。文獻(xiàn)指出，IL-1β在痛覺(jué)過(guò)敏中可導(dǎo)致炎性痛敏[11]。且有相關(guān)報(bào)道顯示，對(duì)坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷模型大鼠實(shí)施外周刺激治療，可顯著降低血清IL-1β水平，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)程度，達(dá)到“消炎鎮(zhèn)痛”的目的[12]。IL-6是一種功能廣泛的多效性促炎因子，研究顯示，血清IL-6水平升高可促使環(huán)氧化酶-2表達(dá)，致使巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞分泌大量前列腺素E2，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體血管持續(xù)性擴(kuò)張及疼痛[13]。TNF-α是由激活的巨噬細(xì)胞分泌的一種致炎因子，研究表明，TNF-α是誘發(fā)自發(fā)性疼痛及痛覺(jué)過(guò)敏的主要因子之一[14]。文獻(xiàn)指出，機(jī)體受損后，TNF-α水平升高可經(jīng)神經(jīng)免疫反應(yīng)參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展[15]。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-1β、IL-6、TNF-α高表達(dá)是腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的影響因素。ROC曲線顯示，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平預(yù)測(cè)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的AUC分別為0.835、0.811、0.810，均＞0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。且以血清IL-1β診斷效能最好。上述結(jié)果均證實(shí)，血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平與腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)，可作為腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后發(fā)生痛覺(jué)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生、發(fā)展可由機(jī)體組織或神經(jīng)受損后細(xì)胞釋放多種介質(zhì)導(dǎo)致，進(jìn)而產(chǎn)生“中樞敏化”。有報(bào)道顯示，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元相互作用被認(rèn)為是中樞敏化的主要原因之一[16]。而研究指出，活化后的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌大量IL-1β、IL-6、TNF-α等多種細(xì)胞介質(zhì)，這些細(xì)胞介質(zhì)可顯著加重中樞敏化程度，對(duì)痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生及維持具有重要作用[17]。

此外，本研究還對(duì)血清IL-1β、IL-6、TNF-α之間的關(guān)系做了相關(guān)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者各血清指標(biāo)間均呈正相關(guān)，提示腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平之間可能存在相互作用，相互影響，共同參與了腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)病過(guò)程。研究顯示，IL-1β的促炎作用可能是由于發(fā)生多種復(fù)雜的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，導(dǎo)致其他具有傷害性作用的因子大量生成，并與IL-1β具有協(xié)同作用，進(jìn)而共同參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[18]。且有報(bào)道顯示，TNF-α可誘發(fā)IL-1β釋放，促使IL-1β分泌合成前列腺素及組胺，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生[19]。因此，IL-1β可與其他促炎因子產(chǎn)生協(xié)同作用，引發(fā)炎癥反應(yīng)。同時(shí)，細(xì)胞因子之間可經(jīng)自分泌或旁分泌機(jī)制互相產(chǎn)生作用。但值得注意的是，本次研究樣本量較少，且典型案例較少、研究數(shù)據(jù)不具有代表性。鑒于此，希望未來(lái)能夠開(kāi)展多中心、大樣本的研究，加以佐證本研究數(shù)據(jù)，提高其可信度，為臨床該類患者的治療提供科學(xué)依據(jù)。

綜上所述，血清IL-1β、IL-6、TNF-α在腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏患者中呈高表達(dá)，血清IL-1β、IL-6、TNF-α過(guò)表達(dá)可能是腹腔鏡膽囊切除術(shù)發(fā)生瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的影響因素，臨床可通過(guò)術(shù)前檢測(cè)患者各血清指標(biāo)水平預(yù)測(cè)其術(shù)后發(fā)生痛覺(jué)過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)制訂合理治療方有一定的積極意義。