徐帥 徐道明 沈飛

摘 要：肌肉和骨骼屬于內(nèi)分泌器官，具有交互作用，共同構(gòu)成肌骨系統(tǒng)?；诩」窍到y(tǒng)的整合性生物學(xué)機(jī)制，肌肉分泌因子作用于骨骼組織，肌肉分泌因子對骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，并通過運(yùn)動刺激刺激骨生成，抑制骨吸收。骨骼分泌因子作用于肌肉組織，骨骼分泌因子對肌肉質(zhì)量和肌肉功能具有調(diào)節(jié)作用，并通過運(yùn)動刺激提高肌肉質(zhì)量，緩解肌肉流失。研究基于整合生物學(xué)研究視角，經(jīng)肌骨系統(tǒng)理論挖掘肌肉和骨骼在交互機(jī)制中的功能作用，以運(yùn)動干預(yù)為應(yīng)力性刺激手段，對肌肉分泌因子與骨骼分泌因子的傳遞功能進(jìn)行分析，為運(yùn)動改善肌骨系統(tǒng)提供新思路，為促進(jìn)和保持肌肉與骨骼的健康發(fā)展提供理論支持。

關(guān)鍵詞：肌骨系統(tǒng);肌肉;骨骼;運(yùn)動;交互作用

中圖分類號：G804.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? 文章編號：1006-2076（2022）02-0091-09

Research Progress in the Mechanism of Exercise Intervention in the Interactive Function of Muscle and Bone in the Musculoskeletal System

XU Shuai1，XU Daoming2，SHEN Fei3

1. Institute of P.E.， Huaiyin Normal University， Huai'an 223300， Jiangsu， China; 2. Dept. of Acupuncture and Rehabilitation， Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine， Nanjing 210029， Jiangsu， China; 3. Institute of P.E.， Jiangsu Normal University， Xuzhou 221116， Jiangsu， China

Abstract： Muscle and bone are endocrine organs that interact to form the musculoskeletal system. Based on the integrated biological mechanism of the musculoskeletal system， muscle secreted factors act on bone. Muscle secreted factors have regulatory effects on osteocytes， osteoblasts and osteoclasts， and stimulate osteogenesis and inhibit bone resorption through exercise stimulation. Skeletal secreted factors act on muscle， and skeletal secreted factors have a regulatory effect on muscle mass and muscle function， and improve muscle mass and relieve muscle loss through exercise stimulation. Based on the perspective of integrative biology research， this paper explores the functional role of muscle and bone in the interaction mechanism through the theory of musculoskeletal system. And uses exercise intervention as a stress stimulation method to analyze the transmission function of muscle secreted factors and bone secreted factors. Exercise provides new ideas for improving the musculoskeletal system to promote and maintain healthy muscle and bone development.

Key words：musculoskeletal system; muscle; skeleton; exercise; interactive function

肌肉和骨骼作為關(guān)系緊密的毗鄰性結(jié)構(gòu)組織，均從中胚層發(fā)育而來，共同決定機(jī)體組織含量，以此達(dá)到共調(diào)控的平衡發(fā)展?fàn)顟B(tài)[1]。在機(jī)體發(fā)育、成長和衰老過程中，肌肉和骨骼可形成復(fù)雜性結(jié)構(gòu)——肌肉骨骼單元，由此構(gòu)建出肌骨系統(tǒng)（Musculoskeletal System， MS）學(xué)說。肌骨系統(tǒng)主要由骨骼、肌肉、肌腱、韌帶和關(guān)節(jié)軟骨組成，在物理和機(jī)械中相互作用，以確保機(jī)體運(yùn)動、肌骨代謝和體內(nèi)平衡。其中肌肉和骨骼對機(jī)能代謝具有相互影響的特殊作用，并支持機(jī)體站立、功能活動以及保護(hù)重要器官等。骨骼提供穩(wěn)定性，通過肌腱和韌帶等結(jié)締組織與其他骨骼和肌肉相關(guān)聯(lián)。肌肉將骨骼固定并允許運(yùn)動活動[2]。肌肉骨骼單元發(fā)生過程中，肌肉質(zhì)量下降和肌肉力量減弱時，伴隨骨量減少現(xiàn)象。骨骼質(zhì)量下降和骨密度（Bone Mineral Density， BMD）下降會誘發(fā)肌肉衰減發(fā)生。肌肉和骨骼除存在解剖學(xué)和生理學(xué)的相互影響外，運(yùn)動刺激水平對肌肉和骨骼質(zhì)量的變化亦存在著關(guān)聯(lián)作用，其低強(qiáng)度力學(xué)信號對肌肉和骨骼的合成均有促進(jìn)作用[3]。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

運(yùn)動干預(yù)肌肉與骨骼交互功能機(jī)制對肌骨系統(tǒng)具有重要調(diào)節(jié)作用，肌肉和骨骼作為最直接感知運(yùn)動的靶器官，通過其內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌功能共同參與機(jī)體組織器官的能量代謝調(diào)控作用[4]。肌骨系統(tǒng)機(jī)制中，肌源性分泌因子包括肌抑素（Myostatin， MSTN）、鳶尾素、基質(zhì)金屬蛋白酶2（Matrix Metalloproteinase-2， MMP2）、β-氨基異丁酸（Beta-Aminoisobutyric Acid， BAIBA）、胰島素樣生長因子1（Insulin Like Growth Factor-1， IGF-1）以及成纖維細(xì)胞生長因子2（Fibroblast Growth Factor-2， FGF-2）等。骨骼作為骨內(nèi)分泌系統(tǒng)（Bone Endocrine System）可分泌骨骼素（Osteocalcin， OCN）、成纖維細(xì)胞生長因子23（Fibroblast Growth Factor 23， FGF23）和脂質(zhì)蛋白2（Lipocalin-2， LCN2）共3種特定激素[5]。除此以外，骨源性分泌因子還包括成纖維細(xì)胞生長因子9（Fibroblast Growth Factor-2， FGF-9）、前列腺素E2（Prostaglandin E2， PGE2）、轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming Growth Factor β， TGF-β）和NF-Κβ受體活化因子配體（Receptor for Activation of Nuclear Factor Kappa β Ligand， RANKL）等?；谡仙飳W(xué)思路，本研究通過梳理肌肉與骨骼之間的分子機(jī)制聯(lián)系，探尋和整合相關(guān)調(diào)節(jié)因素，以期為運(yùn)動改善肌骨系統(tǒng)提供新的思路和研究方向。

1 肌肉和骨骼交互機(jī)制

在傳統(tǒng)意義上，肌肉骨骼單元維持肌肉對骨骼負(fù)載作用以及骨骼為肌肉提供附著位點的簡單機(jī)械功能。除此以外，肌骨系統(tǒng)作為復(fù)雜的交互性結(jié)構(gòu)，肌肉和骨骼通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)揮交互作用。2012年7月，由美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國骨礦鹽研究協(xié)會（ASBMR）主辦的會議交流了關(guān)于肌骨交互作用的最新研究結(jié)果和假設(shè)，試圖促進(jìn)肌肉和骨骼兩個不同研究領(lǐng)域的交流。在過去的數(shù)十年，肌骨交互研究受到廣泛關(guān)注，相關(guān)主題論文呈指數(shù)增長（見圖1）。研究表明，肌肉和骨骼的功能活動通過交互機(jī)制相互影響，在發(fā)育和衰老過程中發(fā)揮重要作用[6]。

在治療骨折模型中，與未覆蓋肌肉瓣的骨折部位相比，覆蓋肌肉瓣的骨折部位表現(xiàn)出更快的愈合度以及更低的感染率。由此引入肌骨交互的相關(guān)研究，尤其是在肌少癥（Sarcopenia）和骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis）的關(guān)聯(lián)性研究中，越來越多的證據(jù)支持肌肉和骨骼之間存在分子耦合和細(xì)胞交互機(jī)制，為更好地建立精確的因果關(guān)系，逐步提出了共發(fā)病機(jī)制：肌少-骨質(zhì)疏松癥（Sarco-osteopenia）或肌骨共減綜合癥（Osteosarcopenia）[6]。肌肉與骨骼之間可進(jìn)行相互調(diào)節(jié)在于肌肉和骨骼都是高度血管化的組織。肌纖維由1條動脈和2條靜脈供應(yīng)并由1條神經(jīng)支配，肌纖維形成束并被肌束膜結(jié)締組織包繞。在每個肌周膜內(nèi)的肌纖維，周圍是一層薄的結(jié)締組織，主要由I型和III型膠原組成，稱為肌內(nèi)膜。而肌內(nèi)膜中肌纖維浸泡在營養(yǎng)豐富的液體中[3]。骨骼具有內(nèi)分泌特性，骨骼中的骨單元中心含有神經(jīng)、動脈和靜脈，骨組織內(nèi)毛細(xì)血管與循環(huán)系統(tǒng)中血流相通，形成高度分化的血管形態(tài)，骨細(xì)胞存在于組織中，通過樹突狀小管相互連接，腔隙小管之間形成骨陷窩-骨小管網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，有助于分子量小于70 kDa的蛋白和分子在骨液流與循環(huán)系統(tǒng)中自由擴(kuò)散，保障骨骼分泌因子可達(dá)遠(yuǎn)端器官和細(xì)胞[7]。肌骨交互中的擴(kuò)散機(jī)制是其基本要素，骨膜是圍繞肌肉和骨骼的細(xì)胞層（約60 um），分子量小于40 kDa 的分子可通過半透性骨膜進(jìn)行擴(kuò)散，到達(dá)鄰近組織，分子量大于40 kDa的肌肉因子或骨骼因子可通過循環(huán)或細(xì)胞外囊泡進(jìn)行傳遞[8]。

2 肌肉分泌因子及運(yùn)動干預(yù)機(jī)制

肌肉作為內(nèi)分泌器官釋放肌肉因子，影響破骨細(xì)胞的骨吸收和成骨細(xì)胞的骨形成，或直接作用于骨細(xì)胞受體，維持肌肉與骨骼交互作用。骨骼健康水平取決于肌肉收縮負(fù)荷，骨骼強(qiáng)度和形態(tài)根據(jù)身體活動水平和承受重力進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)肌肉對骨骼刺激減弱時，骨質(zhì)流失，骨體積密度降低以及脛骨小梁間隔增大。長時間臥床可降低股骨BMD和骨量水平（圖2）。肌肉質(zhì)量和肌肉橫截面積（Cross-Sectional Area of the Muscle， CSA）與不同身體部位BMD水平呈正相關(guān)。同時，肌肉因子作用于遠(yuǎn)端器官，對脂肪組織發(fā)揮作用，脂肪組織又通過脂肪因子分泌與肌肉進(jìn)行相互調(diào)節(jié)[9]。而誘發(fā)的骨骼負(fù)性調(diào)節(jié)可通過運(yùn)動干預(yù)肌肉功能和營養(yǎng)支持作用來緩解。

2.1 肌抑素（MSTN）

卵泡抑素可負(fù)性調(diào)控MSTN，MSTN由肌肉分泌到肌細(xì)胞外和循環(huán)體系中，屬于TGF-β家族成員，再經(jīng)翻譯后修飾轉(zhuǎn)化為成熟MSTN，是肌肉生長自分泌/旁分泌抑制物，可刺激肌肉和骨骼生物功能。MSTN在骨折區(qū)域的高表達(dá)會影響骨折愈合早期的軟骨內(nèi)骨化過程。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis， RA）患者滑膜中MSTN高度表達(dá)，影響破骨細(xì)胞形成和關(guān)節(jié)治療。因此，MSTN是破骨細(xì)胞分化和抗成骨因子的直接調(diào)節(jié)物，正向調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化、負(fù)向調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分化。MSTN可激活SMAD家族成員2（Smad family member 2， SMAD2）和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase， MAPK）信號通路，抑制Wnt/β-catenin通路，協(xié)同調(diào)節(jié)肌肉和骨骼的生長和代謝[10]。

肌肉質(zhì)量是預(yù)測BMD峰值的重要因素，MSTN-/-雄性小鼠作為肌肉質(zhì)量增加模型，其MSTN缺乏導(dǎo)致肌肉質(zhì)量增加伴有骨強(qiáng)度提高，MSTN通過SMAD2信號通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞核因子c1（Nuclear Factor of Activated T cells c1， NFATc1），誘導(dǎo)骨髓巨噬細(xì)胞的成熟破骨細(xì)胞形成?？棺栌?xùn)練和和耐力訓(xùn)練可有效誘發(fā)MSTN分泌水平下降[11]。在相關(guān)研究中，經(jīng)負(fù)重跑步運(yùn)動，MSTN下調(diào)可改善鏈脲佐菌素（Streptozocin， STZ）誘導(dǎo)的I型糖尿?。═ype 1 Diabetic Mellitus， T1DM）小鼠股骨萎縮，引起激活素A受體2B型（Activin A Receptor Type 2B， ActRIIB）、SMAD2信號傳導(dǎo)因子表達(dá)水平下降，Wnt、GSK3β/β-catenin 信號傳導(dǎo)因子表達(dá)水平升高，最終表現(xiàn)出骨骼質(zhì)量和肌肉質(zhì)量升高[12]。在骨骼表型中，大鼠注射MSTN抗體（Polyclonal Antibody for MSTN， MsAb）能夠顯著增強(qiáng)皮質(zhì)骨中BMD水平、提高骨體積/總體積比（Bone Volume over Total Volume， BV/TV）和骨小梁厚度，降低小梁分離比（Trabecular Separation， Tb.Sp），與單獨使用MsAb或單獨采用負(fù)重訓(xùn)練相比，MsAb和負(fù)重訓(xùn)練雙結(jié)合方式對骨骼積極影響更大[13]。在對MSTN-/-小鼠進(jìn)行30 min/天、5天/周共4周跑步運(yùn)動干預(yù)，骨骼極限力、位移、韌性和極限應(yīng)變能力增加，骨強(qiáng)度增加30[14]?？偠灾?，運(yùn)動可有效對抗肌肉MSTN分泌，促進(jìn)骨骼信號傳導(dǎo)，提高骨骼質(zhì)量。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

2.2 鳶尾素

鳶尾素屬于運(yùn)動誘發(fā)的肌肉因子，分布于肌肉和骨骼組織，由過氧化物酶體增殖物激活受體共激活因子1α（Peroxisome Proliferator-sactivated Receptor γ Coactivator-1α， PGC-1α）誘導(dǎo)Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（Fibronectin Type Ⅲ Domain-Containing Protein 5，F(xiàn)NDC5）表達(dá)形成。在肌骨系統(tǒng)中，鳶尾素可緩解肌肉生理病理機(jī)制，同時刺激新骨生成，對皮質(zhì)骨BMD和骨力學(xué)性可產(chǎn)生積極作用。鳶尾素缺乏會擾亂骨代謝，鳶尾素缺失表現(xiàn)出成骨細(xì)胞生成受到抑制，破骨細(xì)胞生成增加[15]。運(yùn)動誘導(dǎo)肌肉PGC-1α表達(dá)，PGC-1α增多可促使FNDC5表達(dá)增加，重組鳶尾素治療可預(yù)防后肢懸浮小鼠骨質(zhì)流失，維持皮質(zhì)骨BMD和骨小梁水平，降低骨小梁體積下滑速度[16]。微重力作用中鳶尾素可預(yù)防轉(zhuǎn)錄激活因子4（Activating Transcription Factor 4， ATF4）、Runx2、Osterix和膠原蛋白I（Collagen I）下調(diào)水平;在運(yùn)動員機(jī)體檢測中，鳶尾素與運(yùn)動員骨強(qiáng)度、足球運(yùn)動員BMD水平呈正相關(guān)性[17]。經(jīng)5 000 m/天共2周自主跑輪運(yùn)動，小鼠骨小梁、皮質(zhì)骨、關(guān)節(jié)軟骨和骨-肌腱交界處中FNDC5/鳶尾素表達(dá)升高，抑制RANKL表達(dá)，引起成骨細(xì)胞生成水平增加[18]。而長期運(yùn)動會提高雌激素缺乏小鼠（OVX模型）腓腸肌和比目魚肌中鳶尾素表達(dá)，改善OVX小鼠股骨小梁和皮質(zhì)BMD降低水平[19]。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）

MMP2屬于鋅依賴性酶家族，可降解細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix， ECM）。MMP2作用于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞，維持骨細(xì)胞功能和存活的骨細(xì)胞形態(tài)。健康骨骼中MMP2以低水平表達(dá)，而在骨折愈傷組織中可廣泛表達(dá)。MMP2基因突變導(dǎo)致骨骼疾病，形成骨質(zhì)流失和關(guān)節(jié)侵蝕或多中心骨溶解伴關(guān)節(jié)炎（Multicentric Osteolysis with Arthritis， MOA）綜合征。MMP2缺乏小鼠表現(xiàn)出MOA表型特征，伴隨四肢BMD水平下降、關(guān)節(jié)軟骨破壞、長骨和顱面骨發(fā)育異常等[20]。經(jīng)8周自主跑輪運(yùn)動，激活MMP-2信號途徑并改善MMP-2/TIMP-2穩(wěn)態(tài)平衡[21]，肌肉中MMP-2分泌水平提高，繼而提高循環(huán)水平中MMP-2含量。MMP2循環(huán)水平是骨基質(zhì)重塑標(biāo)志，體育活動可以增加青春期骨量水平[22]。在運(yùn)動員檢測中，運(yùn)動前、運(yùn)動后20 h和24 h的MMP2活性均顯著高于非運(yùn)動員[23]。即肌肉中MMP2分泌水平通過運(yùn)動刺激得以提高，最終刺激骨生成。

2.4 β-氨基異丁酸（BAIBA）

BAIBA是運(yùn)動過程中肌肉分泌的小分子物質(zhì)，是通過PGC-1α作用從纈氨酸或胸腺嘧啶產(chǎn)生的小代謝物，屬于天然胸腺嘧啶分解代謝物，分子量為103.6 Da。BAIBA通過激活肝臟脂肪酸β-氧化途徑增加能量消耗，引發(fā)白色脂肪褐變和胰島素抵抗，BAIBA還可減輕肌肉炎癥反應(yīng)以及肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在骨骼代謝中，預(yù)防骨細(xì)胞免受活性氧（Reactive Oxygen Species， ROS）損傷，BAIBA經(jīng)Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體D型（Mas-related G Protein-coupled Receptor type D， MRGPRD）進(jìn)行信號傳遞，預(yù)防骨細(xì)胞中線粒體分解。BAIBA可作為抗ROS的骨細(xì)胞保護(hù)因子，防止后肢卸載時骨質(zhì)流失[24]。在小鼠后肢卸載模型（一種骨細(xì)胞凋亡模型）中，通過飲用水?dāng)z取BAIBA可預(yù)防ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、保護(hù)線粒體完整性，最終維持因卸載而導(dǎo)致的肌肉功能喪失和骨質(zhì)流失現(xiàn)象[25]。除此以外，BAIBA通過激活NAD（P）H/ROS信號傳導(dǎo)刺激骨祖細(xì)胞（MC3T3-E1細(xì)胞）的增殖和分化，維持骨骼質(zhì)量和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)水平[26]。在有氧運(yùn)動干預(yù)中，健康男性以40最大功率騎行車1 h或在55～75VO2中騎行運(yùn)動20周后，BAIBA循環(huán)水平顯著增加[27]。換言之，BAIBA會因運(yùn)動而增加，由肌肉分泌，并作用于其他組織，如骨骼組織、白色脂肪組織等[28]。

2.5 胰島素樣生長因子1（IGF-1）

IGF-1主要在肝臟中產(chǎn)生，肌肉和骨骼也是主要的分泌組織，IGF-1在肌肉生長、分化和再生中起著核心作用[29]。IGF-1作為全身生長因子，經(jīng)肌肉骨骼交接界面旁分泌相互作用模型發(fā)現(xiàn)，肌肉生長、發(fā)育和肥大可導(dǎo)致IGF-1分泌，介導(dǎo)骨膜中IGF-1受體表達(dá)，刺激骨形成。IGF-1作為機(jī)體生長所需的主要激素之一，也是治療小兒骨骼疾病的關(guān)鍵藥物[30]。研究發(fā)現(xiàn)，罹患努南綜合癥（Noonan Syndrome， NS）兒童骨量減少，與肌肉量減少和血清IGF-1水平降低密切相關(guān)[31]。IGF-1不僅可恢復(fù)因后肢懸垂導(dǎo)致的肌肉萎縮，還可以改善骨表型[24]。肌肉中IGF-1表達(dá)可以防止廢用性骨質(zhì)流失，機(jī)械和生物刺激具有相互協(xié)同作用[32]。IGF-1參與耦合骨重塑的關(guān)鍵因素，與骨髓微環(huán)境中的多種因素相互作用以調(diào)節(jié)骨重塑過程，刺激成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分化，幫助骨形成。

運(yùn)動對肌肉的影響是通過旁分泌/自分泌IGF-1介導(dǎo)的[33]。力量訓(xùn)練激活I(lǐng)GF-1，刺激mTOR通路，通過mRNA翻譯和核糖體生物合成導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)合成。然而有氧運(yùn)動的影響因年齡而異，為期12周無氧和有氧聯(lián)合運(yùn)動會改善老年女性的IGF-1水平以及胰島素抵抗能力[34]。在大鼠研究中，飲食限制條件下的跳躍運(yùn)動會導(dǎo)致年輕雌性大鼠分泌更多的IGF-1含量，逐步形成更高的骨強(qiáng)度、骨礦物質(zhì)含量、骨橫截面積、BMD水平和皮質(zhì)骨體積[35]。這表明運(yùn)動干預(yù)能夠有效刺激肌肉因子IGF-1分泌，不僅可有效緩解肌肉萎縮和肌肉質(zhì)量流失，同時對于維持和刺激骨骼健康和骨生長具有重要作用。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

2.6 成纖維細(xì)胞生長因子2（FGF-2）

FGF-2由成肌細(xì)胞、肌纖維細(xì)胞和肌衛(wèi)星細(xì)胞分泌，在不同肌纖維中FGF-2的表達(dá)水平存在差異性。經(jīng)12周抗阻運(yùn)動干預(yù)，健康老年人比目魚肌分泌FGF-2水平顯著提高，而脛骨前肌分泌FGF-2水平?jīng)]有變化，整體研究下抗阻運(yùn)動能夠有效調(diào)控FGF-2在衰老機(jī)體中的表達(dá)水平，緩解肌肉萎縮[36]。劇烈運(yùn)動或外傷性肢體損傷誘發(fā)的肌肉損傷會促進(jìn)FGF-2釋放，從而通過表達(dá)FGF-R2的骨膜骨祖細(xì)胞誘導(dǎo)骨形成并刺激骨折愈合[32]。FGF-2在成骨細(xì)胞中引起的作用與IGF-1相同，均可加速骨形成[37]。同時，F(xiàn)GF-2通過調(diào)節(jié)長骨和椎骨的骨小梁和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)緩解去卵巢切引起的骨質(zhì)減少，外源性FGF-2在糖皮質(zhì)激素中存在可維持成骨細(xì)胞生成，并抑制肌肉萎縮[38]。在運(yùn)動干預(yù)刺激下，肌肉分泌FGF-2和FGF-21，不僅可刺激肌肉質(zhì)量的進(jìn)一步提高，同時作用于骨骼，引起B(yǎng)MD水平升高[37]。

3 骨骼分泌因子及運(yùn)動干預(yù)機(jī)制

骨骼像肌肉組織一樣不斷地自我轉(zhuǎn)化和調(diào)節(jié)，受環(huán)境刺激或衰老過程的影響而改變自身組織結(jié)構(gòu)，以影響肌肉和其他組織的形成、維持和再生。骨骼由骨皮質(zhì)和骨小梁組成的結(jié)締組織，其中骨皮質(zhì)約占骨骼總數(shù)80，骨小梁約占骨骼總數(shù)的20。BMD峰值通常在青春期和成年期之間，并且一直保持到老年，直到觀察到骨量下降為止。在骨骼的自身調(diào)節(jié)過程中，骨骼因子顯示出誘導(dǎo)肌肉合成代謝和分解代謝能力，影響成肌細(xì)胞分化[37，39]。

3.1 骨鈣素（OCN）

OCN屬于骨源性激素，是骨中含量最豐富的非膠原蛋白，由成骨細(xì)胞合成和分泌，可在骨吸收過程中被破骨細(xì)胞激活，形成GluOCN。其中，OCN在機(jī)體內(nèi)主要以兩種結(jié)構(gòu)形式存在，與羥基磷灰石結(jié)合的羧化“GlaOCN”和釋放到血液循環(huán)的羧基化“GluOCN”。GlaOCN在機(jī)體內(nèi)不存在生物活性，GluOCN具有生物功能活性，可介導(dǎo)能量代謝和運(yùn)動調(diào)節(jié)[5，40]。OCN脫羧后形成GluOCN，GluOCN作用于G蛋白偶聯(lián)受體家族6組A（G Protein-Coupled Receptor Family C Group 6 Subtype A， GPRC6A），刺激cAMP/CREB信號通路功能，誘導(dǎo)肌肉代謝表達(dá)，使葡萄糖攝取能力提高，線粒體生成水平加快。OCN可影響全身代謝、繁殖和認(rèn)知水平。循環(huán)中受胰島素調(diào)節(jié)的低羧化OCN在前反饋循環(huán)中起作用，增加β細(xì)胞增殖以及胰島素產(chǎn)生和分泌，肌肉通過提高胰島素敏感性以應(yīng)對OCN分泌水平[41]。GluOCN還可通過促進(jìn)脂肪酸攝取和分解代謝能力、誘導(dǎo)睪丸中睪酮合成、肌纖維中蛋白質(zhì)合成維持肌肉質(zhì)量。GluOCN在促進(jìn)肌纖維中白介素6（Interleukin 6， IL6）釋放過程中，骨吸收水平進(jìn)一步增強(qiáng)，刺激OCN脫羧水平加快，繼而導(dǎo)致血清GluOCN循環(huán)水平提高[42]。對OCN-/-小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，OCN-/-小鼠肌肉質(zhì)量下降，肌纖維橫斷面積萎縮[43]。

體內(nèi)注射GluOCN可以挽救小鼠的運(yùn)動能力，并抑制小鼠肌肉質(zhì)量流失[44]。運(yùn)動引起血清GluOCN增加，經(jīng)運(yùn)動刺激，OCN在破骨細(xì)胞pH 4.5酸性環(huán)境中，脫羧形成GluOCN進(jìn)入GPRC6A循環(huán)體系，增強(qiáng)肌肉組織中葡萄糖攝取、線粒體生成等代謝[5，45]。運(yùn)動可提高肌肉組織中葡萄糖代謝并增加骨骼形成，C57BL/6小鼠運(yùn)動后骨量、量小梁數(shù)量和BMD水平增加，血清GluOCN、GlaOCN水平升高，而GlaOCN對運(yùn)動引起的糖代謝改善沒有作用[46]。限制小鼠卡路里攝入量，并進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)，可顯著增加小鼠血清GluOCN分泌水平，繼而提高GPRC6A表達(dá)，提高肌肉質(zhì)量和肌肉功能[5]。

3.2 成纖維細(xì)胞生長因子（FGF9和FGF23）

FGF9屬于FGF超家族成員，F(xiàn)GF9表達(dá)定位于軟骨膜/骨膜、骨小梁和發(fā)育中骨骼周圍的間充質(zhì)，在骨骼發(fā)育和修復(fù)中具有復(fù)雜而重要的作用[47]。在骨細(xì)胞研究中，F(xiàn)GF9在成骨細(xì)胞中中度表達(dá)，在類骨細(xì)胞中高強(qiáng)度表達(dá)，在2周齡和4周齡小鼠股骨分離的骨細(xì)胞中中度表達(dá)[6]。研究指出，F(xiàn)GF9屬于骨骼到肌肉信號傳導(dǎo)的介質(zhì)，在研究FGF9對肌生成作用中，F(xiàn)GF9對C2C12細(xì)胞分化抑制是由MSTN上調(diào)介導(dǎo)，用10 ng/mL和50 ng/mL的FGF9處理C2C12成肌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)FGF9處理的肌管顯示出較低Ca2+峰值和較短的松弛期，以響應(yīng)咖啡因誘導(dǎo)Ca2+釋放，抑制肌管中的鈣穩(wěn)態(tài);觀察到FGF9對肌源性分化的抑制、肌細(xì)胞生成素（Myogenin， MyoG）和肌球蛋白重鏈（Myosin Heavy Chain， Mhc）的表達(dá)降低以及MSTN表達(dá)增加[48]。在骨骼因子表達(dá)中，運(yùn)動能夠有效刺激骨骼分泌，通過骨骼肌肉界面進(jìn)行傳遞。運(yùn)動刺激可有效改善FGF9表達(dá)水平，提高機(jī)體骨骼分泌和肌肉質(zhì)量，F(xiàn)GF9在認(rèn)知水平中樣存在顯著的調(diào)節(jié)作用[49]。

成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的FGF23可調(diào)節(jié)磷酸鹽和維生素D水平，F(xiàn)GF23通過其受體Klotho的協(xié)調(diào)作用，與成纖維細(xì)胞生長因子1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1， FGFR1）結(jié)合，調(diào)節(jié)血清磷和1，25二羥維生素D3活性，提高腎臟對磷的排泄，維持血清磷正常水平[50]。除FGF23外，骨細(xì)胞通過X染色體上的中性內(nèi)肽酶（Phosphate Regulating Neutral Endopeptidase on Chromosome X， Phex）和牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白-1（Dentin Matrix Protein-1， DMP1）調(diào)節(jié)磷酸鹽。Phex和DMP1均可下調(diào)骨細(xì)胞中FGF23表達(dá)水平，允許腎臟重新吸收磷酸鹽以維持循環(huán)磷酸鹽，保持正常的骨礦物質(zhì)含量（Bone Mineral Content， BMC）。在缺乏Phex和DMP1的情況，骨細(xì)胞中FGF23升高，腎臟排泄磷酸鹽，導(dǎo)致骨軟化和佝僂病。人體FGF23升高會對心肌產(chǎn)生負(fù)面影響，心臟病風(fēng)險增加、左心室肥厚、血管鈣化從而導(dǎo)致血管功能受損和脂肪量增加[24]。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動可有效提高骨骼FGF23合成及血液循環(huán)中FGF23水平，在急性、力竭性及長期性運(yùn)動中，血清FGF23均有所提高，尤其是以下坡跑運(yùn)動最為突出[50]。EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8

3.3 前列腺素E2（PGE2）

PGE2是由肌細(xì)胞分化的有效刺激物。 骨細(xì)胞分泌PGE2比肌細(xì)胞分泌水平高100倍之多。PGE2應(yīng)流體流動剪切應(yīng)力作用而升高，通過間隙連接蛋白43（Connexin 43，Cx43）半通道從骨細(xì)胞中釋放，可增強(qiáng)肌生成和離體初級肌肉功能。連接蛋白43半通道已被證明在響應(yīng)加載的骨細(xì)胞釋放 PGE2中發(fā)揮重要作用[24]。成骨細(xì)胞或骨細(xì)胞中連接蛋白43靶向敲除可誘發(fā)皮質(zhì)骨厚度下降，同時導(dǎo)致快肌中的長伸肌（Extensor Digitorum Longus， EDL）肌肉表型缺陷[51]。PGE2作用于損傷的肌肉，可促進(jìn)肌肉的重塑和修復(fù)，誘發(fā)肌肉特異性干細(xì)胞（Muscle Specific Stem Cells， MuSCs）增殖，是肌纖維受損后修復(fù)的關(guān)鍵步驟[52]。運(yùn)動可有效可上調(diào)OVX老年大鼠脛骨上段的松質(zhì)骨丟失所需PGE2水平[53]。在動態(tài)運(yùn)動期間，PGE2水平會顯著高于休息期狀態(tài)，而在機(jī)體恢復(fù)至平靜期過程中，PGE2水平也會顯著提高，最終對肌肉形成良性循環(huán)作用[54]。

3.4 轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）

TGF-β的最大來源是骨骼，由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖與分化，抑制破骨細(xì)胞活性，提高骨形成作用，加快成骨細(xì)胞成熟過程[55]，儲存在礦化骨基質(zhì)中。與其他引起肌肉肥大反應(yīng)的骨骼因子的分泌水平不同，病理狀態(tài)中骨骼分泌過量的TGF-β，抑制肌肉功能。TGF-β存在三種類型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，TGF-β與MSTN是被研究最多的肌肉超家族成員，TGF-β和MSTN通過復(fù)雜的配體、受體相互作用啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致MAPK級聯(lián)激活和SMAD蛋白的核積累，TGF-β具有重塑肌肉細(xì)胞外基質(zhì)（Muscle Extracellular Matrix， ECM）以響應(yīng)抗阻訓(xùn)練的功能，肌肉中TGF-β在慢性阻力訓(xùn)練的適應(yīng)中起重要作用[56]。在肌肉力量方面的研究中，TGF-β及其家族成員MSTN導(dǎo)致肌肉萎縮或功能降低，經(jīng)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過程，TGF-β從骨基質(zhì)中釋放到循環(huán)，影響肌肉。TGF-β雖沒有改變肌肉質(zhì)量，但在肌肉力量表現(xiàn)中存在顯著下降，導(dǎo)致肌無力現(xiàn)象發(fā)生[57]。動物實驗研究中，34只雌性大鼠隨機(jī)分為對照控制、久坐控制、無負(fù)重跑15 min/天、負(fù)重40 g跑15min/天，5天/周，持續(xù)6周。干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，骨骼中TGF-β分泌水平受跑步運(yùn)動調(diào)節(jié)，跑步運(yùn)動肱骨中TGF-β濃度顯著低于久坐控制[58]。研究亦指出，對衰老大鼠進(jìn)行6周的跑臺運(yùn)動訓(xùn)練，TGFβ1和MSTN水平降低，抑制TGF-β經(jīng)典及非經(jīng)典通路，緩解肌肉流失[59]。TGF-β信號增強(qiáng)是誘發(fā)少肌肉衰減因素之一，TGF-β可抑制衛(wèi)星細(xì)胞激活、肌肉質(zhì)量及肌肉功能，運(yùn)動訓(xùn)練可通過抑制TGFβ經(jīng)典和非經(jīng)典信號，緩解肌肉流失，甚至抑制肌少癥的發(fā)生發(fā)展。

3.5 NF-Κβ受體活化因子配體（RANKL）

RANKL由骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞分泌，以激活破骨細(xì)胞功能。RANKL又稱為腫瘤壞死因子配體超家族成員11（Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 11， TNFSF11）。核因子ΚB受體激活因子（Receptor for Activation of Nuclear Factor Kappa β， RANK）屬于RANKL受體，在破骨細(xì)胞和肌肉中共同表達(dá)，RANKL與RANK結(jié)合促進(jìn)骨吸收。肌肉RANKL調(diào)節(jié)Ca2+儲存以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性。而RANK表達(dá)在營養(yǎng)不良的虛弱中發(fā)揮作用[51]。RANKL抑制可恢復(fù)骨量，并提高肌肉力量和胰島素敏感性[60]?？筊ANKL可增強(qiáng)營養(yǎng)不良小鼠的骨骼水平，并減少肌肉炎癥和功能障礙[61]。為期1年的輕度有氧運(yùn)動可以改善絕經(jīng)女性的骨轉(zhuǎn)換?？棺柽\(yùn)動會提高BMD水平，提高護(hù)骨素（Osteoprotegerin， OPG）水平和OPG/RANKL比率[62]，由此形成的RANKL水平降低，從而提高肌肉功能和肌肉質(zhì)量。

4 小結(jié)與展望

從胚胎生成、生長、發(fā)育、成熟到衰老，肌肉和骨骼終生相互作用。肌肉和骨骼之間的機(jī)械和生物化學(xué)作用相互協(xié)同。機(jī)械應(yīng)力為肌肉和骨骼的調(diào)節(jié)和釋放特定因子提供刺激，從而對相應(yīng)組織發(fā)揮作用。本研究基于肌骨系統(tǒng)學(xué)說，從肌骨交互機(jī)制兩種進(jìn)程，結(jié)合運(yùn)動干預(yù)手段，指出運(yùn)動可通過刺激肌肉分泌功能，改善MSTN、鳶尾素、MMP2、BAIBA、IGF-1和FGF-2等肌肉因子分泌水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨骼的生理功能特性，提高骨骼質(zhì)量。同時運(yùn)動可通過刺激骨骼分泌功能，改善OCN、FGF9、FGF23、PGE2、TGF-β和RANKL等骨骼因子分泌水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)肌肉的生理功能特性，提高肌肉質(zhì)量（見圖3）。

在肌骨系統(tǒng)的整合機(jī)制研究中，依然存在值得深思和亟待解決的問題：（1）在生長、發(fā)育、衰老各個階段，應(yīng)對肌骨系統(tǒng)進(jìn)行思考，是否需要取代肌肉和骨骼的單獨研究而集中在肌肉骨骼的整體研究，尤其是在機(jī)械應(yīng)力和分泌信號協(xié)同作用過程中的共調(diào)節(jié)機(jī)制。（2）肌肉和骨骼如何聯(lián)動可達(dá)到最佳機(jī)能效果，運(yùn)動刺激肌肉骨骼的力學(xué)敏感性細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路是什么，是否依賴于機(jī)體的負(fù)重能力而發(fā)生改變，是否亦涉及到協(xié)同、增強(qiáng)或減弱負(fù)重對于肌骨系統(tǒng)的影響。（3）不同的運(yùn)動手段可分別有效地改善和提高肌肉和骨骼組織，但是在對預(yù)防和治療肌肉骨骼的損傷和丟失，如何確定一種運(yùn)動模式來維持肌肉和骨骼含量，需要進(jìn)一步明確，尤其是面臨機(jī)體衰老過程?？偠灾谶\(yùn)動干預(yù)手段深入探討肌骨系統(tǒng)中的肌骨交互作用，為深入了解肌肉和骨骼的生理功能提供了新視角和新方向。更值得關(guān)注的是，運(yùn)動與肌骨交互的討論為挖掘運(yùn)動與肌少癥、骨質(zhì)疏松癥的關(guān)聯(lián)性提供了新的研究思路和理論依據(jù)。

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收稿日期：2021-12-24

基金項目：江蘇省教育科學(xué)“十三五”規(guī)劃重點課題（編號：T-a/2020/04），江蘇省衛(wèi)生健康委員會項目（編號：H2019093）。

作者簡介：徐 帥（1990- ），男，江蘇徐州人，碩士，實驗師，研究方向運(yùn)動與骨內(nèi)分泌系統(tǒng)。

通訊作者：徐道明（1982- ），男，江蘇南京人，博士，副主任醫(yī)師，研究方向康復(fù)醫(yī)學(xué)與骨健康。

作者單位：1.淮陰師范學(xué)院體育學(xué)院，江蘇 淮安 223300;2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029;3.江蘇師范大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 徐州 221116EF1E75D4-20DC-4ED4-A497-2DE08B31D4E8