環(huán)孢素A滴眼液治療干眼癥的作用機(jī)制和應(yīng)用進(jìn)展

金玉嬌 孫秋爽 李楠 金韋奕 孫麗霞

【摘要】通過對(duì)環(huán)孢素A滴眼液在臨床上治療干眼癥的作用機(jī)制以及對(duì)現(xiàn)階段的臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析，本文主要查閱相關(guān)的參考文獻(xiàn)，針對(duì)環(huán)孢素A滴眼液的臨床治療干眼癥的機(jī)制以及相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)和分析。以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】環(huán)孢素A滴眼液;干眼癥;作用機(jī)制;研究

【中圖分類號(hào)】Q562 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）04--01

角結(jié)膜干燥癥臨床上又稱之為干眼癥，主要是由于眼部位置黏液的分泌發(fā)生異常、液性淚液產(chǎn)生減少以及瞼板腺發(fā)生功能障礙等各種因素引起的淚液膜液性成分發(fā)生減少或者缺乏一種疾病。目前臨床上干眼癥患者主要表現(xiàn)為：眼干、眼疲勞、眼癢、有異物感、灼熱感、怕風(fēng)、畏光、流淚等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，目前干眼癥在人群中的發(fā)病率高達(dá)30%左右，同時(shí)女性發(fā)病人群是男性的2倍，而且在相關(guān)疾病的人群，比如：風(fēng)濕性疾病、糖尿病等人群發(fā)病率高達(dá)40%以上[1-2]。目前針對(duì)干眼癥的治療主要通過SmartPlug 淚道栓塞植入或者使用人造眼淚，同時(shí)在近年來針對(duì)干眼癥的藥物干預(yù)常見的就是環(huán)孢素 A滴眼液，并且臨床研究發(fā)現(xiàn)，該藥物臨床療效較好[3]。

1. 環(huán)孢素A的發(fā)展

環(huán)孢素A分子式為C62H111N11O12，臨床上主要由11個(gè)氨基酸分子組成，在早期環(huán)孢素的治療主要是用于抗真菌，但是由于其抗菌譜較為狹窄因此無法得到廣泛的應(yīng)用。在相關(guān)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素具有免疫抑制作用，尤其是在抗淋巴細(xì)胞活性的治療上效果顯著，因此臨床研究者將其應(yīng)用于免疫抑制治療，最終成為較強(qiáng)的免疫抑制劑，并且先后應(yīng)用于器官移植以及人體的免疫抑制治療，在相關(guān)自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤以及寄生蟲感染、HIV治療等方面具有重要作用。早期的環(huán)孢素A應(yīng)用于干眼癥的治療主要是在犬類的研究中進(jìn)行，同時(shí)在腎臟移植患者治療過程中，通過環(huán)孢素的治療可以進(jìn)一步的增加患者眼淚量，隨后這一研究被應(yīng)用于干眼癥的臨床治療，同時(shí)在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的環(huán)孢素A對(duì)中重度的干眼癥的治療效果不一，且臨床不良反應(yīng)較少[4]。

2.環(huán)孢素A的作用機(jī)制

2.1免疫抑制

環(huán)孢素A具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，主要免疫抑制的作用機(jī)制是通過抑制體內(nèi)淋巴細(xì)胞的分化和成熟以及抑制細(xì)胞的活化，并且作用于鈣調(diào)磷酸酶途徑，其作用機(jī)制主要是通過環(huán)孢素A與體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞中的親環(huán)素A進(jìn)行結(jié)合從而形成環(huán)孢素A-親環(huán)素 A復(fù)合物，這中弄個(gè)復(fù)合物通過作用于鈣調(diào)磷酸酶表明的受體，從而失去體內(nèi)的活性，抑制了炎癥因子在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移，同時(shí)多種細(xì)胞因子通過該受體基因的轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行激活，最終達(dá)到抑制體內(nèi)T細(xì)胞的作用。臨床研究采用環(huán)孢素A治療6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)眼部的上皮細(xì)胞數(shù)量顯著的降低[5]。

2.2細(xì)胞凋亡

環(huán)孢素A在和體內(nèi)的親環(huán)素結(jié)合之后形成復(fù)合物能夠在體內(nèi)進(jìn)一步的抑制線粒體，通過線粒體表面的通透性轉(zhuǎn)換孔后能夠進(jìn)一步的抑制細(xì)胞內(nèi)的核酸內(nèi)切酶以及細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡和壞死的作用。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在采用環(huán)孢素A進(jìn)行治療過程中，不僅可以有效的抑制細(xì)胞的凋亡，尤其是眼部的結(jié)膜上皮細(xì)胞以及淚腺的腺泡細(xì)胞，同時(shí)可以有效的促進(jìn)體內(nèi)淋巴細(xì)胞的凋亡，從而降低體內(nèi)的p53的活性以及提高bcl-2水平[6]。

2.3促進(jìn)體內(nèi)細(xì)胞和功能的提升

環(huán)孢素A的主要功能是促進(jìn)體內(nèi)分泌黏蛋白的合成及釋放，同時(shí)體內(nèi)的杯狀細(xì)胞主要分泌大量的凝膠形成黏蛋白，大量的黏蛋白在體內(nèi)高度的糖基化之后會(huì)形成親水性的大分子蛋白成分，這些成分就是眼部淚膜的重要組成，該成分主要對(duì)眼部的表面起到一個(gè)保護(hù)的作用。人體在眼部黏蛋白分泌減少或者是在糖基化環(huán)節(jié)發(fā)生改變是導(dǎo)致干眼癥發(fā)病的重要機(jī)制，因此環(huán)孢素的作用主要是通過促進(jìn)黏膜蛋白的分泌以及糖基化后減少干眼癥的發(fā)生。

2.4增加眼淚流量

相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A能夠進(jìn)一步的增加眼淚的分泌，其主要的作用機(jī)制是通過進(jìn)一步的刺激眼球淚腺位置的感覺神經(jīng)末梢，通過刺激末梢神經(jīng)釋放一系列的神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是釋放出來的P物質(zhì)能夠進(jìn)一步的激活體內(nèi)的毒蕈堿受體，從而增加眼淚的分泌，同時(shí)該藥物還可以有效的增加通道蛋白3物質(zhì)的表達(dá)，從而提高其轉(zhuǎn)運(yùn)能力和表達(dá)量。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[7]，后者與細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度有關(guān)，環(huán)孢素A能增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，活化蛋白激酶 A，后者催化水通道蛋白的絲氨酸磷酸化，從而增加膜對(duì)水的通透性。這些研究表明，環(huán)孢素A增加眼淚流量不是單純地刺激眼表的催淚作用[8]。

3.總結(jié)

干眼癥的發(fā)病因素多且在女性中發(fā)病率高，環(huán)孢素A滴眼液通過免疫抑制、抗細(xì)胞凋亡、增加杯狀細(xì)胞密度和黏蛋白分泌水平以及增加眼淚流量等方式，能有效治療各種類型的干眼癥，相對(duì)于類固醇類藥物來說，環(huán)孢素A雖然起效較慢，但卻無全身性不良反應(yīng)且局部不良反應(yīng)小，安全性高，可長期使用。

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