C反應(yīng)蛋白與白細(xì)胞介素-6對(duì)急性腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值

王 浩， 張 瑩， 許啟伍， 李其英， 丁 婷， 潘樹(shù)超

銅陵市立醫(yī)院1.神經(jīng)內(nèi)科；2.消化內(nèi)科，安徽 銅陵 244000；3.青海大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年病科，青海 西寧 810000

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是臨床高發(fā)腦血管疾病，發(fā)病率約占腦卒中的70%。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，ACI的預(yù)后獲得改善，但仍有較高的復(fù)發(fā)率和致殘率，國(guó)內(nèi)報(bào)道的ACI復(fù)發(fā)率約15%～30%，高于國(guó)外的15%［1-2］。有證據(jù)表明，ACI患者復(fù)發(fā)的致殘和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于首次發(fā)病的患者，且預(yù)后較差［3］。國(guó)外研究表明，ACI患者短期（90 d）內(nèi)復(fù)發(fā)更易引起腦心綜合征、肺內(nèi)感染等，增加癱瘓程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)［4］，因此，識(shí)別ACI患者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素并早期預(yù)防、積極干預(yù)具有重要意義。目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)ACI已制定一些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具，如90 d復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（90-day recurrence risk assessment scale，RRE-90），其為結(jié)合臨床常見(jiàn)危險(xiǎn)因素、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)及影像學(xué)等的評(píng)分量表，可較準(zhǔn)確地評(píng)估缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)ACI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值獲得了肯定。有研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂并發(fā)血栓形成的所有階段均發(fā)揮重要作用，其中，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6等作為炎癥反應(yīng)標(biāo)記物與腦梗死的復(fù)發(fā)存在密切關(guān)系，積極檢測(cè)ACI患者的血清CRP、IL-6有利于早期評(píng)估其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，合理的早期干預(yù)可改善患者預(yù)后［5］。本研究旨在探討炎癥因子CRP和IL-6對(duì)ACI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期在RRE-90評(píng)分的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高對(duì)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，為患者的早期干預(yù)提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取銅陵市立醫(yī)院自2020年3月至2021年12月收治的115例ACI患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)頭顱MRI、CT確診；（2）首次發(fā)病，病程在3 d內(nèi)，且在入院24 h內(nèi)完成顱腦MRI等相關(guān)檢查；（3）年齡≥18歲；（4）入院后按指南給予相應(yīng)治療，包括抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）、他汀類(lèi)藥物，對(duì)合并高血壓、糖尿病、冠心病者予以針對(duì)性降壓、降血糖、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等治療，出院后常規(guī)口服阿司匹林或氯吡格雷；（5）完成至少90 d的隨訪(fǎng)；（6）本研究已經(jīng)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴顱腦出血、感染及腫瘤者；（2）伴心源性／腫瘤性卒中及自身免疫性疾病者；（3）合并煙霧病、淀粉樣血管病等腦血管疾病者；（4）伴嚴(yán)重心、肺、腎、肝等其他臟器疾病者；（5）入院前1個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性感染性疾病者；（6）未能配合相關(guān)檢查或臨床資料不完善者。根據(jù)患者隨訪(fǎng)90 d的結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行分組，腦梗死復(fù)發(fā)28例納入復(fù)發(fā)組，87例未復(fù)發(fā)者納入未復(fù)發(fā)組。腦梗死復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)：隨訪(fǎng)期間經(jīng)顱腦CT或MRI發(fā)現(xiàn)新缺血病灶；患者出現(xiàn)新的神經(jīng)功能損害癥狀且可用相應(yīng)的病灶解釋?zhuān)换颊咝掳Y狀、體征較之前加重（除外進(jìn)展性腦卒中）。

1.2 影響因素 比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者的一般資料［性別，年齡，體質(zhì)量指數(shù)，吸煙史（吸煙至少6個(gè)月，且每天至少10支），飲酒史（每周至少飲酒1次，且持續(xù)至少1年）］，臨床資料［既往病史（高血壓、糖尿病、冠心?。?］、高脂血癥、心房顫動(dòng)［8］、頸動(dòng)脈粥樣斑塊），發(fā)病至入院時(shí)間，入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分］，常規(guī)血液學(xué)檢測(cè)，以及RRE-90評(píng)分。常規(guī)血液學(xué)檢測(cè)：入院后24 h內(nèi)并禁食水8 h后采集空腹肘部靜脈血，3 000 r／min離心15 min后置于-20℃下保存待測(cè)。采用ELISA法檢測(cè)血清CRP；采用放射免疫分析法檢測(cè)血清IL-6；采用凝固法檢測(cè)纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）；采用免疫比濁法檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（blood platelet count，PLT）和同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。入院后3 d內(nèi)進(jìn)行RRE-90評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：TOAST分型為大動(dòng)脈粥樣硬化或其他原因1分、既往有短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中1分、病灶多發(fā)1分、不同循環(huán)的急性腦梗死1分、病灶屬于不同時(shí)期1分、病灶位于孤立皮層1分，RRE-90評(píng)分在0～6分，評(píng)分≤2分為低風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分＞2分為高風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（百分率）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素比較中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，確定ACI復(fù)發(fā)的影響因素；繪制受試者工作特征曲線(xiàn)分析血清CRP、IL-6對(duì)ACI復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析 復(fù)發(fā)組年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、CRP、IL-6、FIB、Hcy及RRE-90評(píng)分明顯高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 單因素分析（±s）

表1 單因素分析（±s）

變量 復(fù)發(fā)組（n=28） 未復(fù)發(fā)組（n=87） t／χ2值 P值男性／例（百分率／%） 17（60.71） 50（57.47） 1.302 0.254年齡／歲 66.22±5.21 62.04±5.72 3.434 0.001體質(zhì)量指數(shù)／kg·m-2 24.25±2.70 23.79±2.33 0.874 0.384吸煙史／例（百分率／%） 12（42.86） 33（37.93） 2.701 0.101飲酒史／例（百分率／%） 9（32.14） 23（26.44） 0.342 0.558高血壓史／例（百分率／%） 17（60.71） 47（54.02） 0.911 0.341糖尿病史／例（百分率／%） 8（28.57） 20（22.99） 0.362 0.549冠心病史／例（百分率／%） 4（14.28） 8（9.19） 0.592 0.444高脂血癥史／例（百分率／%） 6（21.43） 12（13.79） 0.942 0.334心房顫動(dòng)史／例（百分率／%） 3（10.71） 7（8.05） 0.191 0.663頸動(dòng)脈粥樣斑塊／例（百分率／%） 15（53.57） 44（50.57） 0.082 0.783發(fā)病至入院時(shí)間／h 42.12±5.28 40.95±4.18 1.205 0.231入院時(shí)NIHSS評(píng)分／分 5.87±0.94 4.99±0.85 2.848 0.005 CRP／mg·L-1 14.48±2.97 10.61±2.73 3.765 0.001 IL-6／ng·L-1 0.48±0.13 0.42±0.10 5.851 0.002 FIB／g·L-1 4.74±0.93 4.10±0.88 4.166 0.001 PLT／個(gè)·L-1 （219.87±48.56）×109 （211.42±43.91）×109 0.863 0.390 Hcy／μmol·L-1 17.63±4.97 14.64±4.53 2.966 0.004 RRE-90評(píng)分／分 4.26±0.89 3.52±0.63 4.859 0.000

2.2 多因素分析 以患者復(fù)發(fā)情況（復(fù)發(fā)=1，未復(fù)發(fā)=0）作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CRP、IL-6、FIB及RRE-90評(píng)分是ACI患者隨訪(fǎng)90 d復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 多因素分析

2.3 CRP、IL-6對(duì)ACI患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值 單一RRE-90評(píng)分預(yù)測(cè)ACI患者復(fù)發(fā)的曲線(xiàn)下面積為0.889（0.790～0.987），臨界值為4分；RRE-90評(píng)分+CRP+IL-6預(yù)測(cè)ACI患者復(fù)發(fā)的曲線(xiàn)下面積為0.952（0.894～1.000），以約登指數(shù)最大點(diǎn)為臨界值的敏感度和特異度分別為0.965和0.930。見(jiàn)表3，圖1。

圖1 CRP、IL-6、RRE-90評(píng)分單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)ACI患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的受試者工作特征曲線(xiàn)

表3 CRP、IL-6、RRE-90評(píng)分單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ACI患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

ACI多因腦細(xì)胞血液循環(huán)障礙引起，患者多存在相應(yīng)神經(jīng)功能損傷，短期內(nèi)再次復(fù)發(fā)的殘疾率和死亡率會(huì)大幅升高。本研究中，115例患者隨訪(fǎng)90 d的復(fù)發(fā)率為24.35%（28／115），與既往報(bào)道接近［9］。有學(xué)者認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是ACI的病因之一，血管內(nèi)皮受損會(huì)刺激CRP、IL-6等多種炎性介質(zhì)的合成和釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)的加重也會(huì)增加ACI的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［10］。國(guó)外研究表明，對(duì)ACI患者采取輔助抗炎治療可使患者明顯獲益，這提示，炎癥反應(yīng)在A(yíng)CI發(fā)病及預(yù)后中發(fā)揮重要作用［11］。

本研究結(jié)果顯示：復(fù)發(fā)組年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、CRP、IL-6、FIB、Hcy及RRE-90評(píng)分明顯高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)多因素Logistic回歸分析后得出，年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、Hcy等被排除，僅CRP、IL-6、FIB及RRE-90評(píng)分是ACI患者隨訪(fǎng)90 d復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）。

有研究報(bào)道，隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體生理功能退化，并伴不同程度的動(dòng)脈硬化，使得老年ACI患者更易出現(xiàn)并發(fā)癥，預(yù)后也更差［12］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，年齡對(duì)ACI患者早期預(yù)后有獨(dú)立但微弱的負(fù)面影響，在調(diào)整一些混雜因素后，其并非ACI復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素［13］。NIHSS是評(píng)價(jià)ACI患者神經(jīng)功能缺損程度的常用量表，腦卒中患者發(fā)病9 d內(nèi)進(jìn)行NIHSS評(píng)分可預(yù)測(cè)發(fā)病6個(gè)月的功能預(yù)后［14］。NIHSS評(píng)分對(duì)病灶體積、住院時(shí)間的評(píng)估也起到重要作用［15］。但NIHSS評(píng)分僅包括11項(xiàng)神經(jīng)功能指標(biāo)，并不涉及年齡、慢性健康狀況等，而在對(duì)面癱、共濟(jì)失調(diào)等進(jìn)行評(píng)分時(shí)可能因主觀(guān)判斷而造成評(píng)分結(jié)果偏差，因此，其對(duì)ACI復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)存在局限性［16］。此外，NIHSS評(píng)分更適用于前循環(huán)梗死患者的病情預(yù)后評(píng)估，對(duì)后循環(huán)梗死患者的敏感性欠佳。血清FIB被認(rèn)為是炎癥級(jí)聯(lián)的調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)血小板積聚和血栓形成，促進(jìn)梗死面積增大。有研究表明，腦梗死患者血清FIB異常升高，且會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［17］。有研究報(bào)道，高血清Hcy水平可預(yù)測(cè)大動(dòng)脈粥樣硬化腦梗死亞型的復(fù)發(fā)［18］。但也有研究表明，血清Hcy與ACI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及整體心血管事件無(wú)關(guān)［19］，與本研究結(jié)論一致。

RRE-90是預(yù)測(cè)ACI復(fù)發(fā)的常用量表，其結(jié)合了病因?qū)W分型、顱腦MRI及相關(guān)危險(xiǎn)因素等，可從不同層面預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的精確和可信度，有利于臨床上ACI復(fù)發(fā)的個(gè)體化干預(yù)及防治。CRP是常見(jiàn)的炎癥相關(guān)性反應(yīng)蛋白，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。有研究認(rèn)為，CRP水平與腦血管病的病情及預(yù)后直接相關(guān)，是缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素［20］，與本研究結(jié)論相符。CRP可促進(jìn)血管黏附分子的表達(dá)及釋放，同時(shí)與脂蛋白結(jié)合并激活補(bǔ)體系統(tǒng)持續(xù)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，使白細(xì)胞釋放蛋白酶、血栓纖維帽破裂直接導(dǎo)致血栓形成，最終增加ACI復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［21］。IL-6是參與炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，其可促進(jìn)巨噬細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體合成，促進(jìn)粥樣斑塊形成；激活巨噬細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生；誘導(dǎo)肝產(chǎn)生急性期反應(yīng)蛋白，促進(jìn)血栓形成［22］。繪制的受試者工作特征曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)我籖RE-90評(píng)分預(yù)測(cè)ACI患者復(fù)發(fā)的曲線(xiàn)下面積為0.889（0.790～0.987），而RRE-90評(píng)分+CRP+IL-6預(yù)測(cè)ACI患者復(fù)發(fā)的曲線(xiàn)下面積提高至0.952（0.894～1.000）。這提示，血清CRP、IL-6對(duì)ACI復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，可輔助RRE-90為ACI的早期復(fù)發(fā)提供干預(yù)新思路。

本研究局限性在于：（1）分析隨訪(fǎng)90 d的預(yù)后，但患者在隨訪(fǎng)期間的規(guī)律用藥、康復(fù)治療情況不好把控，可能會(huì)對(duì)復(fù)發(fā)情況造成一定影響，從而造成結(jié)果偏倚；（2）研究未能根據(jù)ACI患者的前循環(huán)、后循環(huán)情況進(jìn)行細(xì)化分析及對(duì)比。

綜上所述，血清CRP、IL-6是ACI復(fù)發(fā)的影響因素，在RRE-90評(píng)分基礎(chǔ)上聯(lián)合血清CRP、IL-6檢測(cè)可提高對(duì)ACI復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。