耿海濤 曹瑞娟 孫霖 萬(wàn)金良 李綿利

[摘要]回顧1例濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的Lynch綜合征患者診斷過(guò)程并對(duì)其家系進(jìn)行分析。Lynch綜合征是一種由錯(cuò)配修復(fù)基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，其導(dǎo)致罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。本例患者同時(shí)罹患子宮內(nèi)膜癌與結(jié)腸癌，且病理免疫組化提示錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失，經(jīng)基因測(cè)序證實(shí)MSH2胚系突變并最終確診Lynch綜合征。同時(shí)，患者家族成員調(diào)查發(fā)現(xiàn)一級(jí)親屬有兩人患有Lynch綜合征相關(guān)腫瘤。本文旨在提高對(duì)Lynch綜合征的認(rèn)識(shí)并在日常醫(yī)療工作中加強(qiáng)對(duì)患者整個(gè)家系的管理，以便對(duì)其家系成員進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)并降低患癌風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]Lynch綜合征;家族遺傳性腫瘤;錯(cuò)配修復(fù)基因;微衛(wèi)星不穩(wěn)定

[中圖分類(lèi)號(hào)]R735.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]2095-0616（2022）12-0186-04

Lynch綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種由錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatchrepairgene，MMR）突變或EPCAM基因缺失導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征，占結(jié)直腸癌的3%～5%[1]。MMR基因突變同時(shí)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、小腸癌、胃癌、膽管癌等惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[2]。LS患者一生罹患結(jié)直腸癌概率超過(guò)70%，罹患子宮內(nèi)膜癌的概率超過(guò)50%，因此對(duì)于LS患者及時(shí)診斷并對(duì)其家系成員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理和盡早干預(yù)具有重大意義。雖然近年來(lái)對(duì)LS發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷更新，但臨床工作中LS高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體篩查、家系分析及遺傳咨詢(xún)等工作仍明顯滯后。2021年濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（我院）收治1例先后患乙狀結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)免疫組化及基因測(cè)序最終確診LS，并對(duì)其家系進(jìn)行篩選管理，對(duì)高危個(gè)體開(kāi)展隨訪。通過(guò)本病例報(bào)道及對(duì)LS診斷、管理進(jìn)展的重點(diǎn)闡述，旨在加深臨床工作中對(duì)LS全程管理的認(rèn)識(shí)。

1臨床資料

1.1一般資料

患者女性，51歲，2021年10月19日因“絕經(jīng)3年，間斷陰道流血1年”就診于我院，婦科查體：子宮后位，質(zhì)軟，大小正常，形態(tài)規(guī)則，輕壓痛，左側(cè)附件區(qū)增厚，壓痛明顯，右側(cè)附件區(qū)未觸及異常。婦科超聲：子宮肌層回聲欠均勻，宮腔內(nèi)探及低回聲，刮宮病理示：子宮內(nèi)膜樣癌，隨后于2021年10月22日行全子宮+附件切除活檢術(shù)，術(shù)后就診于我科接受后續(xù)隨訪及遺傳咨詢(xún)?；颊?4歲因“乙狀結(jié)腸癌”行結(jié)腸癌手術(shù)治療，術(shù)后未行輔助抗腫瘤治療，49歲時(shí)因“腹痛”行胃鏡確診多發(fā)胃竇潰瘍、十二指腸球炎、慢性萎縮性胃炎。

1.2術(shù)后病理及免疫組化染色結(jié)果

子宮內(nèi)膜樣癌，中分化，侵犯淺肌層，宮頸管、宮頸口未受累，慢性子宮頸炎，雙側(cè)卵巢及輸卵管受累，MSH2（-），MSH6（-），MLH1（+），PMS2（+），HER-2（-），P53（+），ER（+），PR（+），Ki-67約60%。見(jiàn)圖1。

1.3先證者基因檢測(cè)

對(duì)該患者進(jìn)行LS相關(guān)MSH、MSH6、MLH1、PMS2、EPCAM等基因測(cè)序，結(jié)果顯示，MSH2攜帶突變基因（c.1682_1686dup，突變頻率4.05%;c.1984C>T，突變頻率35.58%），均考慮有害性變異。

1.4家系分析

患者父親因胃癌并胃穿孔于40年前死亡，其中1名兄長(zhǎng)29歲因患結(jié)腸癌病故，尚有1兄、1弟體健。同時(shí)，對(duì)患者家系中其他成員健康狀況進(jìn)行篩查，繪制家系譜。見(jiàn)圖2。

2討論

2.1LS定義

家族遺傳性腫瘤占全部惡性腫瘤的5%～10%，但多為常染色體顯性遺傳，故突變基因往往在家系中世代遺傳，嚴(yán)重危害家族成員身體健康[3]。其中LS又稱(chēng)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），是目前最常見(jiàn)的家族遺傳性結(jié)直腸癌綜合征。文獻(xiàn)報(bào)道2%～4%的結(jié)直腸癌與LS相關(guān)，而50歲之前子宮內(nèi)膜癌中高達(dá)10%與LS相關(guān)[4-5]。過(guò)去LS篩查及診斷主要依據(jù)臨床家系表型，由于國(guó)內(nèi)缺乏系統(tǒng)的家族遺傳性腫瘤登記篩查工作，公眾及部分專(zhuān)業(yè)人員認(rèn)識(shí)不足，造成國(guó)內(nèi)LS等遺傳性腫瘤臨床報(bào)道及篩查低于國(guó)外。近年來(lái)利用分子生物學(xué)手段對(duì)LS相關(guān)致病基因MMR家族成員及EPCAM基因檢測(cè)越來(lái)越普遍，LS診斷率不斷提高，對(duì)檢測(cè)報(bào)告解讀、遺傳咨詢(xún)及預(yù)防篩查工作隨之增多。

2.2LS臨床病理特點(diǎn)

LS相關(guān)腫瘤表現(xiàn)、治療策略、治療及預(yù)后與散發(fā)性腫瘤存在顯著差異[1，4，6]，主要表現(xiàn)臨床病理特點(diǎn)為：1發(fā)病年齡較早，中位發(fā)病年齡小于50歲，顯著小于散發(fā)性腫瘤患者;2腸道腫瘤多位于近端結(jié)腸，子宮內(nèi)膜癌多位于子宮體下方;3結(jié)直腸重復(fù)多原發(fā)癌增多;4子宮內(nèi)膜癌、胃癌及胰腺癌等第2種惡性腫瘤發(fā)病率高;5腫瘤多呈膨脹性生長(zhǎng)，病理類(lèi)型多為黏液腺癌或低分化腺癌;6預(yù)后多好發(fā)于散發(fā)性腫瘤。臨床工作中建議對(duì)存在以上臨床病例特點(diǎn)的患者應(yīng)詳細(xì)收集個(gè)人既往史、家族史并進(jìn)行LS篩檢。

2.3LS診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前存在1991年Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)I、1999年修訂Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)II、2003年中國(guó)人HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)及2004年Bethesda標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中國(guó)際廣泛采用的Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)II規(guī)定家系中≥3例確診的結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌、小腸癌等LS相關(guān)腫瘤患者作為基本條件，并同時(shí)滿足以下附加條件：1其中1例為其他患者一級(jí)親屬;2至少連續(xù)累及2代人;31例及以上患者發(fā)病年齡<50歲;4排除家族性腺瘤性息肉病[1]。但20世紀(jì)90年代以前，受到醫(yī)療資源及經(jīng)濟(jì)條件限制，農(nóng)村地區(qū)惡性腫瘤活檢及手術(shù)率低。同時(shí)經(jīng)過(guò)30余年的發(fā)展，國(guó)內(nèi)家庭規(guī)模小型化趨勢(shì)愈加明顯，Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)II等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不可避免地造成漏診，不完全符合中國(guó)國(guó)情。一項(xiàng)基于15045例惡性腫瘤患者的臨床研究顯示，LS分子病理確診患者僅55%左右符合上述臨床家系標(biāo)準(zhǔn)[7]。2003年國(guó)家遺傳性大腸癌協(xié)作組推出中國(guó)人HNPCC診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定家系中≥2例病理明確的結(jié)直腸癌，作為基本條件，滿足一條附加條件均需進(jìn)行基因篩查明確診斷[1]。作為高度遺傳性疾病，上述LS臨床診斷主要依據(jù)家族史，容易受到流行病學(xué)不充分，家族史采集不全等影響造成漏診。

目前廣泛證實(shí)MMR家族中MSH2、MSH6、MLH1、PMS2基因突變與LS關(guān)系密切相關(guān)，同時(shí)EPCAM基因缺失可導(dǎo)致的MSH2啟動(dòng)子甲基化從而引起MSH2基因表達(dá)沉默，進(jìn)而導(dǎo)致Lynch綜合征[1，8]。其中MLH1突變約占49%，MSH2突變約占38%，MSH6突變約占9%，而僅2%為PMS2突變[4]。上述基因突變導(dǎo)致MMR蛋白表達(dá)缺失，無(wú)法有效矯正DNA復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，隨著錯(cuò)誤逐漸累積，最終導(dǎo)致癌變[9]。微衛(wèi)星（microsatellite，MS）是由數(shù)個(gè)核苷酸序列組成的簡(jiǎn)單重復(fù)序列，在DNA復(fù)制過(guò)程中不穩(wěn)定，錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷易造成MS長(zhǎng)度變化稱(chēng)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI），研究發(fā)現(xiàn)MSI在錯(cuò)配修復(fù)功能缺失（deficient mismatch repair，dMMR）結(jié)直腸癌患者中的特異度達(dá)90%[10]。目前推薦MMR蛋白免疫組化檢測(cè)或MSI狀態(tài)的（polymerase chain reaction，PCR）或二代測(cè)序（next-generation sequencing technology，NGS）檢測(cè)作為L(zhǎng)S的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中腫瘤標(biāo)本中免疫組化提示任何一項(xiàng)MMR蛋白缺失即可為dMMR，若存在MLH1表達(dá)缺失，尚需進(jìn)一步完善BRAF基因檢測(cè)及MLH1啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)檢測(cè)[8]。而NGS法檢測(cè)MMR基因突變及MSI的特異度及靈敏度均高于PCR法，近年來(lái)應(yīng)用越來(lái)越廣泛[11]。

2.4LS相關(guān)家系的隨訪和管理

LS相關(guān)家系攜帶MMR基因突變成員罹患結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌等風(fēng)險(xiǎn)顯著高于散發(fā)患者，因此高危成員個(gè)體化檢測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)管理具有重大意義。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南不斷完善，但對(duì)高危成員篩查初始年齡、篩查間隔等存在差異。國(guó)內(nèi)多參考《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[1]和《遺傳性婦科腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)人群管理專(zhuān)家共識(shí)（2020）》[4]。針對(duì)LS相關(guān)結(jié)直腸癌篩查，建議20～25歲開(kāi)始每1～2年接受結(jié)腸鏡檢查，如家系中結(jié)直腸癌發(fā)病年齡<25歲，則建議初始篩查年齡適當(dāng)提前2～5年[12]。近年來(lái)有文獻(xiàn)顯示阿司匹林等非甾體類(lèi)抗炎藥物可能降低LS相關(guān)腸癌發(fā)病率[13]。一項(xiàng)納入861例LS患者的隨訪顯示，持續(xù)口服阿司匹林2年可在10年后顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，短期口服阿司匹林未顯示出預(yù)防作用[14]。部分文獻(xiàn)建議年輕LS患者嘗試口服阿司匹林至少2年，而鑒于阿司匹林引起出血等副反應(yīng)，對(duì)高齡患者未作推薦[13]。針對(duì)LS相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌篩查建議從30～35歲開(kāi)始接受子宮附件超聲、血清CA125檢測(cè)、子宮內(nèi)膜活檢等篩查，已生育成員可考慮預(yù)防性子宮及雙附件切除等降風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)[4]。甲羥孕酮或口服避孕藥物可促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄冢档?0%的散發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)口服避孕藥物1年以上的LS患者的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)顯著低于應(yīng)用不足1年者，但缺乏高級(jí)別前瞻性研究證實(shí)[15]。

作為常染色體顯性遺傳疾病，LS家系中MMR突變基因成員有50%的概率將突變基因傳遞給下一代，因此遺傳咨詢(xún)是非常重要環(huán)節(jié)。遺傳咨詢(xún)工作需要醫(yī)務(wù)工作者有扎實(shí)的遺傳學(xué)知識(shí)、豐富的臨床醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)及較高的醫(yī)學(xué)人文素養(yǎng)并根據(jù)咨詢(xún)對(duì)象文化背景、宗教信仰、患病風(fēng)險(xiǎn)等作出合理建議。目前國(guó)內(nèi)僅少數(shù)腫瘤醫(yī)院成立遺傳性腫瘤咨詢(xún)與篩查門(mén)診探索開(kāi)展相應(yīng)遺傳性腫瘤篩查咨詢(xún)工作。

本文中報(bào)道的患者先后發(fā)生乙狀結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌及多發(fā)性胃潰瘍，且一級(jí)親屬中2人患有LS相關(guān)腫瘤，符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)II及中國(guó)人Lynch綜合征家系標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，該患者子宮內(nèi)膜癌免疫組化顯示MSH2、MSH6表達(dá)缺失，提示相應(yīng)基因突變。而二代測(cè)序結(jié)果證實(shí)MSH2胚系突變，符合LS分子診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，該家系中第四代成員均為未生育女性成員。LS女性患者除罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)外，患子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)42%～60%和9%～10%。該家系后續(xù)高危個(gè)體識(shí)別、精準(zhǔn)防護(hù)及生育決策指導(dǎo)值得高度重視。

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（收稿日期：2022-01-10）