王丹

[摘要]1例80歲老年男性患者因反復(fù)咳喘7年，再發(fā)加重2天入院，臨床治療過程中出現(xiàn)譫妄。臨床藥師通過查閱大量文獻(xiàn)，從給藥時間、給藥劑量、藥物相互作用、停藥后患者癥狀和體征變化等方面，逐層分析各藥物導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害的可能性。發(fā)現(xiàn)該患者出現(xiàn)譫妄，關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”的藥物是莫西沙星和頭孢吡肟;關(guān)聯(lián)性評價為“可能”的藥物是多索茶堿、氨溴索、復(fù)方甲氧那明膠囊。因此在臨床實踐中，臨床藥師可以通過對藥物治療事件的分析與監(jiān)護(hù)，發(fā)揮指導(dǎo)安全合理用藥的作用。

[關(guān)鍵詞]莫西沙星;頭孢吡肟;譫妄;臨床藥師

[中圖分類號]R969

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]2095-0616（2022）12-0190-04

近年來，關(guān)于藥物導(dǎo)致老年患者出現(xiàn)譫妄的報道越來越多。譫妄是一種有可逆性的急性精神狀態(tài)紊亂綜合征，病情呈波動性變化，可能是由于患者的預(yù)后不良導(dǎo)致[1]。已有研究發(fā)現(xiàn)，年齡、睡眠不足、感染、內(nèi)分泌紊亂和侵入性手術(shù)操作等因素均可誘發(fā)譫妄[2]。此外，藥物濫用史、多種藥物聯(lián)合使用是譫妄的危險因素[3-4]。本研究以臨床藥師在對患者進(jìn)行治療過程中遇到的一例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害老年患者為研究對象，觀察患者的臨床診療結(jié)果后，排除器質(zhì)性病變及其他相關(guān)因素，利用藥劑學(xué)、藥物治療學(xué)等知識，最后從眾多藥物中明確不良反應(yīng)的原因，及時停止用藥，保障了患者的用藥安全。本研究有助于不良反應(yīng)的早期識別和判斷、致病藥物分析以及治療措施的選擇，現(xiàn)報道如下。

1病例資料

患者男，80歲，身高：170cm，體重：50kg，體表面積：1.597m2。因“反復(fù)咳喘7年，再發(fā)加重2天”，于2011年1月3日收入武漢市普愛醫(yī)院呼吸內(nèi)科，診斷為慢性阻塞性肺病并肺部感染、慢性肺源性心臟病、心律失常、心功能不全。入院后給予注射用鹽酸頭孢吡肟、多索茶堿葡萄糖注射液、鹽酸氨溴索注射液、復(fù)方甲氧那明膠囊、標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油腸溶膠囊、莫西沙星片、注射用泮托拉唑鈉治療。具體病情變化和治療過程如下。

1.1入院第1天情況

患者有明顯喘息及咳嗽，無心慌胸悶。輔助檢查：血常規(guī)：WBC5.8×109/L，N85.2%;肝腎功能：尿素氮5.2mmol/L，肌酐79μmol/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶10U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶37U/L;電解質(zhì)：鉀4.1mmol/L，鈉129mmol/L，氯94mmol/L，鈣2.33mmol/L。

1.2入院第4～6天情況

患者無明顯誘因出現(xiàn)煩躁不安，自行坐起并拉除電極片。血?dú)馐径趸挤謮杭翱偭科?，考慮過度通氣。查心肌酶譜正常、鉀3.4mmol/L;床邊胸片感染灶較前加重。給予口服補(bǔ)鉀治療，暫停用注射用氫化可的松琥珀酸鈉及莫西沙星片。入院第5天，患者仍較煩躁，無故與家人吵鬧，拒絕配合針劑及口服藥物等治療。入院第6天，患者喘憋明顯，呼吸困難。停用頭孢吡肟，加用注射用哌拉西林舒巴坦鈉靜滴。

1.3入院第13天情況

患者精神差，可基本正確對答，但言語較多，仍有明顯喘息，半臥位。復(fù)查血常規(guī)：WBC8.04×109/L，N88.7%;停用哌拉西林舒巴坦，加用莫西沙星抗感染。

1.4入院第15天情況

患者喘氣及呼吸困難仍較明顯。復(fù)查血常規(guī)：WBC10.45×109/L，N93.3%;腎功能及電解質(zhì)：鉀5mmol/L，尿素氮23.4mmol/L，肌酐356μmol/L;患者目前腎功能惡化，調(diào)整治療，加用注射用頭孢吡肟抗感染。

1.5入院第16天情況

患者再次出現(xiàn)煩躁不安，晚上呈嗜睡狀，復(fù)查電解質(zhì)基本正常，停用莫西沙星。入院第17天，患者仍煩躁不安，喘憋好轉(zhuǎn)，咳出黃綠色黏痰，無發(fā)熱，復(fù)查腎功能：尿素氮22.7mmol/L，肌酐260μmol/L，較前有所好轉(zhuǎn);復(fù)查血常規(guī)：WBC9.7×109/L，N98.8%，再次停用注射用頭孢吡肟。

1.6入院第23、24天情況

患者精神情況較前好轉(zhuǎn)，可基本正確對答，喘憋緩解，可咳出少量白痰。復(fù)查血常規(guī)：WBC5.2×109/L，N83.9%，較前明顯下降;電解質(zhì)：鉀3.2mmol/L，偏低，予以補(bǔ)鉀。入院第24天，患者神志清，基本正確對答，咳喘緩解，病情穩(wěn)定，要求出院，予以辦理。

2分析

本研究中患者為高齡男性，入院時保持清醒的意識狀態(tài)，但在住院第4天表現(xiàn)出心情煩躁且伴有胡言亂語等現(xiàn)象，老年AECOPD，存在呼吸衰竭、肺心病，此類患者可伴有精神癥狀。但復(fù)查血?dú)夥治觯簆H7.45，二氧化碳分壓（PCO2）31mmHg（1mmHg=0.133kPa），氧分壓（PO2）176mmHg，實際碳酸氫根濃度[CHCO3（aP）]21.2mmol/L，實際堿剩余[CBase（B）]-1.5mmol/L，氧飽和度（SO2）99.7%，血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示二氧化碳分壓及總量偏低，經(jīng)初步診斷可排除肺性腦病及器質(zhì)性的病變，初步考慮是藥物引起的不良反應(yīng)，但尚不明確引發(fā)不良反應(yīng)的具體藥物。臨床藥師對各藥物導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常的可能性分析如下。

2.1多索茶堿、氨溴索、復(fù)方甲氧那明膠囊

作為甲基黃嘌呤衍生物，多索茶堿在臨床應(yīng)用中會出現(xiàn)較多副作用，據(jù)報道[5]，服用多索茶堿后可能會出現(xiàn)譫妄、胡言亂語、精神亢奮、夜不能眠等精神癥狀。多索茶堿可以在肝臟中轉(zhuǎn)化，中間代謝產(chǎn)物包括茶堿和7-茶堿乙酸2-羥基乙酯[6]，但由于個體對于茶堿類藥物的吸收存在較大差異，治療窗較窄，患者出現(xiàn)不良反應(yīng)依賴于血藥濃度的變化。多索茶堿適宜的血藥濃度為10μg/ml，若超過20μg/ml，患者可能出現(xiàn)興奮、失眠、惡心甚至上腹部疼痛等不適癥狀。熊建華等[7]研究表明，在大鼠體內(nèi)，氨溴索不影響多索茶堿的代謝，但有延緩茶堿代謝的趨勢。所以，氨溴索可能會導(dǎo)致茶堿的血藥濃度增加，使茶堿濃度升高。復(fù)方甲氧那明膠囊每粒含那可丁7mg、鹽酸甲氧那明12.5mg、氨茶堿25mg、氯苯那敏2mg。有文獻(xiàn)報道復(fù)方甲氧那明膠囊口服可致譫妄[8]，由于老年患者代謝速度降低，導(dǎo)致血清中茶堿的血藥濃度不能有效降低，易發(fā)生中毒。

該患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)前使用了多索茶堿、氨溴索、復(fù)方甲氧那明膠囊，根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價，多索茶堿、氨溴索、復(fù)方甲氧那明膠囊可以判斷為“可能”。由于患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時間與用藥時間有關(guān)，且文獻(xiàn)中已有相關(guān)報道，但目前已知有多種藥物可引起藥物不良反應(yīng)，同時患者原患疾病病情進(jìn)展也可導(dǎo)致出現(xiàn)類似不良反應(yīng)的癥狀。

2.2莫西沙星

患者在治療期間同時以口服或靜滴方式給予了莫西沙星。莫西沙星是一種脂溶性藥物，為第4代新型8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物。γ-氨基丁酸（GABA）主要存在于大腦皮層，屬于中樞抑制性遞質(zhì)，可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)的興奮程度，莫西沙星可透過血-腦脊液屏障，通過阻斷GABA與受體相結(jié)合，在腦組織內(nèi)發(fā)揮藥物作用，使患者出現(xiàn)精神癥狀[9-11]。研究表明，與其他年齡段患者相比，老年人藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率明顯升高，這主要是由于老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病，身體功能出現(xiàn)異常，如腎小球濾過率低、腎小管的排泄和重吸收功能減慢，都可能導(dǎo)致對藥物的排泄減慢，從而增加藥品不良反應(yīng)，此外老年患者容易出現(xiàn)脂肪堆積，而莫西沙星屬于脂溶性藥物，這就導(dǎo)致其更易在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致血藥濃度升高，從而產(chǎn)生中樞毒性作用。

還有研究發(fā)現(xiàn)，多索茶堿以及莫西沙星在肝臟中代謝的位置相同，其場所均為肝微粒體，然而兩者代謝中涉及的酶系卻有所區(qū)別，所以對于多索茶堿而言，莫西沙星并不會對其代謝過程產(chǎn)生明顯影響[12]。兩藥合用在藥物代謝動力學(xué)上尚無證據(jù)表明其存在作用關(guān)系，但莫西沙星可抑制茶堿代謝。茶堿類藥物在機(jī)體中代謝利用的酶系主要是細(xì)胞色素P450同工酶，而研究發(fā)現(xiàn)，莫西沙星對細(xì)胞色素P450活性具有明顯的抑制作用，因此多索茶堿在代謝過程中會出現(xiàn)代謝障礙，在藥物代謝動力學(xué)上表現(xiàn)為半衰期延長、清除率下降，從而使藥物體內(nèi)血藥濃度增高，使神經(jīng)毒性作用的發(fā)生率明顯增高。

本研究患者服用莫西沙星片4d后第一次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，停藥后替換為莫西沙星注射液繼續(xù)治療2d，患者又出現(xiàn)煩躁不安。根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價，莫西沙星可以判斷為“肯定”：患者用藥時間與不良反應(yīng)發(fā)生時間存在明顯的聯(lián)系;停藥后不良反應(yīng)消失，或癥狀迅速減輕，情緒出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn);而再次以其他劑型使用后，不良反應(yīng)也再次出現(xiàn);亦有報道稱莫西沙星可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，且排除原患疾病等其他混雜因素影響。

2.3泮托拉唑

泮托拉唑的藥品說明書指出，泮托拉唑經(jīng)CYP450雙系統(tǒng)代謝，其與其他藥物相互作用少有報道，且明確指出其可與氨茶堿、莫西沙星聯(lián)合使用。

根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價，泮托拉唑可以判斷為與不良反應(yīng)無關(guān)，ADR/ADE與用藥時間關(guān)聯(lián)不密切，不良反應(yīng)表現(xiàn)與該藥已知的ADR/ADE不吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類似的臨床表現(xiàn)。

2.4注射用頭孢吡肟

患者在治療期間曾用過注射用頭孢吡肟，2012年6月，美國FDA刊發(fā)的一份關(guān)于藥物安全性的警告中指出，醫(yī)師治療腎功能不全的感染患者時，必須調(diào)整頭孢吡肟的使用劑量，頭孢吡肟持續(xù)超劑量使用可能會引起特定類型癲癇發(fā)作，主要為非驚厥性癲癇[13]。韋鳳等[14]在65例頭孢吡肟致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者的研究中發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害在71～80歲年齡組高發(fā)，發(fā)生不良反應(yīng)者占68.75%，且比例隨年齡增長而增高。臨床表現(xiàn)主要為意識混亂、昏迷、反應(yīng)遲鈍、神情淡漠等意識障礙和煩躁不安、言語錯亂、抽搐、癲癇樣發(fā)作等神經(jīng)興奮性增高。Fugate等[15]對100例入住ICU且使用頭孢吡肟的病人進(jìn)行分析，頭孢吡肟引起的腦病的平均發(fā)生時間為3（1，7）d，給藥平均日劑量為2.5（2.0，3.5）g，平均療程為6（4，10）d，平均累計劑量為15.0（8.0，35.0）g。

本研究患者年齡80歲，對于老年患者來說，腎小球濾過功能呈現(xiàn)退行性下降的變化趨勢?；颊咴谌朐簳r以注射方式使用頭孢吡肟，使用劑量為6g/d，共使用4d，累計24g，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)與上述文獻(xiàn)報道中的相符?；颊咴谌朐菏罩魏蟮?5天再次給予頭孢吡肟時，血肌酐和肌酐清除率分別為356μmol/L和10.346ml/min，推薦的維持給藥方案是0.25g/d，但該患者用量為2g/d，大大超出了患者的承受劑量，使用第2天又出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷表現(xiàn)。

其用藥時間與不良反應(yīng)發(fā)生時間順序相符，不良反應(yīng)在停藥后減輕直至消失，隨著藥物的再次使用不良反應(yīng)再次出現(xiàn)，經(jīng)會診已排除原患疾病等其他混雜因素的影響，根據(jù)藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價，頭孢吡肟可以判斷為“肯定”。

2.5結(jié)論

根據(jù)上述分析，該患者出現(xiàn)譫妄，關(guān)聯(lián)性評價為“肯定”的藥物是莫西沙星和頭孢吡肟;關(guān)聯(lián)性評價為“可能”的藥物是多索茶堿、氨溴索、復(fù)方甲氧那明膠囊。

3討論

頭孢吡肟和莫西沙星可能與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)，為了降低其發(fā)生率，臨床藥師對已發(fā)表的文獻(xiàn)予以總結(jié)，并給出如下建議[16]：1臨床用藥時，醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握頭孢吡肟的適應(yīng)證。2用藥前評估。藥物治療前應(yīng)先對患者進(jìn)行詳細(xì)問診，仔細(xì)記錄患者的用藥史以及藥物過敏史，尤其對于過敏體質(zhì)患者的藥物使用要持謹(jǐn)慎態(tài)度。對于存在神經(jīng)系統(tǒng)病史的患者應(yīng)密切監(jiān)測，防止其出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。3嚴(yán)格控制用藥劑量。腎功能不全及老年患者應(yīng)減量或避免使用;如果必須使用，應(yīng)嚴(yán)格按照內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）調(diào)整頭孢吡肟的給藥方案。如Ccr>60ml/min，可正常用藥;若Ccr為30～60ml/min，則每24小時給予0.5～2.0g;若Ccr為11～29ml/min，則每24小時給予0.5～1.0g;若Ccr<11ml/min，則每24小時給予0.25～0.50g。4謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。頭孢吡肟可通過腎小球經(jīng)腎臟排泄，在用藥過程中若與具有腎毒性的藥物使用，則會導(dǎo)致其藥物清除能力下降，引起血藥濃度升高，進(jìn)而造成不良反應(yīng)的發(fā)生。5加強(qiáng)用藥期間的監(jiān)測。在用藥過程中，一旦發(fā)現(xiàn)患者有不明原因精神癥狀，應(yīng)考慮抗生素腦病的可能性，并盡快進(jìn)行進(jìn)一步腦電圖等相關(guān)檢查，以排除其他誘發(fā)腦病的因素。若判斷為抗生素性腦病，應(yīng)密切觀察患者的臨床指征，積極治療，對于病情嚴(yán)重的患者盡快進(jìn)行血液透析，加快降低血清中的血藥濃度。

結(jié)合本研究患者，臨床藥師還應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測茶堿類藥物的不良反應(yīng)，特別是對心、肝、腎功能衰竭的老年患者，需監(jiān)測茶堿類藥物的血藥濃度，同時注意是否有中毒癥狀，若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)則立即停藥，并進(jìn)行有針對性的治療，確保用藥的安全性和有效性。

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（收稿日期：2021-08-10）