竇歡歡 馬繼鵬 孟鵬 毛俊俊 侯愛畫

[摘要]目的系統(tǒng)評價中藥口服防治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生情況。方法檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、維普、萬方、CBM 等中文數(shù)據(jù)庫及 Embase、PubMed 等英文數(shù)據(jù)庫。檢索2000—2020年口服中藥防治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的隨機對照試驗的相關文獻。對納入文獻進行 Cochrane 系統(tǒng)偏倚風險評價，采用RevMan 5.3軟件及 STATA 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。結果共納入15個隨機對照試驗，剔除2個異質性大的研究，13個試驗進行 meta 分析。結果顯示，與對照組比較，口服中藥組能降低周圍毒性發(fā)生率（ RR=0.70，95%CI：0.63～0.78），尤其可明顯降低中重度的神經(jīng)毒性發(fā)生率。結論中藥口服能降低奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率，使患者的生存質量得到提高。

[關鍵詞]中藥;周圍神經(jīng)毒性;奧沙利鉑; meta 分析

[中圖分類號] R735[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0025-05

奧沙利鉑作為第3代鉑類藥，高效、低毒，且與其他鉑類藥物不交叉耐藥，臨床應用廣泛，療效突出[1]。但隨著累積劑量增加，其限制性毒性即神經(jīng)系統(tǒng)毒性（OIPN）逐漸加重[2]。臨床 OIPN 發(fā)生率>85%[3]。輕者肢端麻木、刺痛或襪套感，重者日常活動受損，甚至被迫中止化療[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學缺乏確切有效的治療藥物。眾多醫(yī)家發(fā)現(xiàn)采取奧沙利鉑聯(lián)合中醫(yī)藥的治療模式，在防治 OIPN 發(fā)生方面有一定作用，但缺乏系統(tǒng)評價。本研究檢索國內外文獻數(shù)據(jù)庫，匯總口服中藥參與防治 OIPN 的隨機對照試驗，利用 meta 分析方法進行系統(tǒng)分析，評價中藥內服對 OIPN 的發(fā)生率及發(fā)生程度的影響，希望提供客觀的依據(jù)用于指導臨床工作。

1資料與方法

1.1檢索策略

文獻來源于中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、CBM 等中文數(shù)據(jù)庫， Embase、Pubmed等英文數(shù)據(jù)庫，采用主題詞/自由詞進行檢索，中文檢索詞以“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中草藥”“奧沙利鉑”“奧鉑”“草酸鉑”“周圍神經(jīng)損害”“周圍神經(jīng)毒性”“外周神經(jīng)毒性”“末梢神經(jīng)損傷”“周圍神經(jīng)損傷”“外周神經(jīng)損傷”“末梢神經(jīng)毒性”“隨機對照試驗”“隨機”“隨機對照”等;英文檢索詞為“Peripheral Nerves”“Oxaliplatin”“Medicine，Chinese Traditional”“Randomized Controlled Trialsas Topic”“randomized controlled trial”“RCT”等，檢索時間限定為2000—2020年。中英文語種均包括。

1.2納入標準

1.2.1研究類型選取隨機對照臨床試驗（RCT）。

1.2.2研究對象①惡性腫瘤均需要有明確組織病理學和/或細胞學病理證實;②觀察對象為經(jīng)含奧沙利鉑方案化療的患者伴或不伴周圍神經(jīng)毒性;③性別、年齡不限;④肝腎功能基本正常;心電圖正?；蛘叽笾抡?⑤既往無神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者、無末梢感覺障礙的糖尿病患者;⑥預計生存期≥3個月。

1.2.3干預措施治療組采用中藥口服聯(lián)合西藥，對照組采用西藥。

1.2.4結局指標參照神經(jīng)毒性按照 Levi 專用感覺神經(jīng)毒性分級標準評定[5];或世界衛(wèi)生組織（WHO）周圍神經(jīng)毒性分度標準評定[6]。觀察治療結束后≥1級周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率及≥2級周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。

1.3排除標準

①其他內科疾病導致神經(jīng)毒性的研究;②研究類型未明確交代或非隨機對照研究試驗;③重復發(fā)表的文獻，個案報道、綜述、系統(tǒng)評價，專家意見，獲取的文獻全文不完整;④體外實驗研究、動物實驗、細胞實驗;⑤缺乏嚴謹實驗設計，或運用不恰當統(tǒng)計方法的研究;⑥數(shù)據(jù)不完整或存在明顯醫(yī)學錯誤的文獻;⑦觀察的病例數(shù)太少的文獻。

1.4資料提取

首先對檢索出的文獻篩選，必須通過兩位研究者獨立完成，將不符合納入標準的文獻剔除后，再詳細閱讀篩選出的文獻全文，摘錄出相關資料。有異議時，可所有研究者共同討論商定。如文獻中研究資料不完整，盡量聯(lián)系原始研究的通訊作者，盡可能的補充完整。制訂規(guī)范、統(tǒng)一的資料提取表，其內容包括如下。①研究的基本信息：系統(tǒng)評價的題目、資料提取者姓名、資料提取完成日期、納入文獻的編號、納入文獻的題目、納入文獻的研究地點等;②納入研究的特征：研究類型、研究對象、治療組和對照組的干預措施、結局指標、研究方法學特征等;③納入文獻偏倚風險評估表;④結局指標數(shù)據(jù)。

1.5納入文獻的質量評估

根據(jù)循證醫(yī)學研究指南建議，由兩位研究者采取 Cochrane 系統(tǒng)評價的“偏倚風險評價”工具[7]，運用方法學對納入的文獻進行質量評價，從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等6個方面進行評價。在統(tǒng)計過程中，對質量評估進行分類：5條及以上的為低度偏倚風險;3～4條的為中度偏倚風險;3條以下的為高度偏倚風險。并寫明判斷依據(jù)，制作偏倚風險圖。

1.6統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.3軟件及 STATA 軟件對資料進行統(tǒng)計分析，其軟件均由 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供。臨床不良反應發(fā)生率采用相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（ CI）表示效應量合并結果。異質性檢測， I2<50%，且 Q 檢驗，P >0.1被定義為無異質性，則采用固定效應模型進行 meta 分析。如當 I2≥50%或 P <0.1，則定義為有異質性，進一步查找異質性的來源，可采用進行敏感性分析、亞組分析或 meta 回歸等方法。若無法消除異質性，異質性程度可在接受范圍內，統(tǒng)計分析則采用隨機效應模型進行。最終結果合并效應量，進行偏倚檢驗，并進行結果分析。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果

按上述檢索方法共檢索到中文文獻356篇，英文文獻0篇。剔除重復文獻、綜述、系統(tǒng)評價、基礎實驗等不符合標準的文獻共190篇，余下166篇，詳細閱讀166篇文獻全文后，根據(jù)納入和排除標準逐層篩選后最終得到15篇 RCT，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻基本特征

最終篩選出符合標準的15篇文獻[8-22]，納入患者974例，所有文獻治療前兩組間在性別、年齡和病情輕重等方面差異均無統(tǒng)計學意義。各臨床研究特征數(shù)據(jù)見表1～2。

2.3方法學質量評估結果

15個研究所納入的病例數(shù)從30～120例不等，納入試驗通過 Cochrane 系統(tǒng)提供的偏倚評價方法進行偏倚風險的評價，并采用RevMan 5.3軟件繪制偏倚風險圖。評估內容包括選擇性偏倚（隨機序列產生和分配隱藏）、實施偏倚（對受試者和研究者實施盲法）、測量偏倚（對結局評估員實施盲法）、隨訪偏倚（結果數(shù)據(jù)不完整）、報告偏倚（選擇性報告結果）、其他偏倚等6方面。根據(jù) Cochrane 手冊中的判斷依據(jù)，分別用“高偏倚”“低偏倚”“不確定”表達判斷結果。結果顯示有1篇文獻評為5分，屬于高質量的文獻，達到低度偏倚風險的程度，其余14篇為中度偏倚風險的文獻，見圖2～ 3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1主要結局指標

2.4.1.1異質性檢驗經(jīng)過異質性檢驗， I2=69%>50%，且 Q 檢驗的 P <0.00001，提示本研究的15篇文獻之間存在明顯的異質性，差異有統(tǒng)計學意義，進一步考察拉貝圖，提示有2篇文獻存在異質性的可能性較強。通過敏感性分析，發(fā)現(xiàn)異質性較大的兩個研究分別為劉可期[20]、何秀云[8]。刪除此兩篇研究后，進行第二次異質性檢驗，結果顯示余下13篇文獻不存在異質性（I2=34%<50%， P=0.11>0.1），可以運用固定效應進行 meta 分析。見圖4。

2.4.1.2固定效應的 meta 分析13個研究匯總的 RR=0.70，95%CI：0.63～0.78，且差異有統(tǒng)計學意義（Z=6.43，P <0.05），提示中藥防治化療所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率較單純采用西藥防治的發(fā)生率明顯下降。見圖5。

2.4.2次要結局指標15篇文獻中有13篇觀察指標含有≥2級周圍神經(jīng)毒性，經(jīng)過異質性檢驗， I2=20.9%<50%，且 Q 檢驗的 P=0.233，提示選擇的文獻之間無明顯異質性，進一步考察拉貝圖，提示有1篇文獻可能存在異質性。通過敏感性檢驗，提示劉可期[20]研究存在異質，刪除后再次進行異質性檢驗，結果顯示余下文獻不存在異質性（I2=0<50%， P=0.811>0.1，RR=0.55，95%CI：0.45～ 0.68），通過用固定效應進行 meta 分析，并繪制漏斗圖，通過 Egger's test，不存在發(fā)表偏倚，說明中醫(yī)干預后≥2級周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率較對照組單純西藥防治的發(fā)生率更低。見圖6。

3討論

奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性臨床常見，有報道其發(fā)生率為80%。隨著用藥時間增加、藥物累積量增長，CIPN 的嚴重度增加，部分患者因 OIPN 被迫奧沙利鉑減量或中止化療，從而影響療效和患者預后，其發(fā)生機制尚不明確[23]。臨床藥物療效亦不令人滿意，由于缺少高質量、統(tǒng)一性的證據(jù)，2014年 ASCO 指南中沒有推薦明確藥物用于預防周圍神經(jīng)毒性[24]。

此病屬于中醫(yī)學“麻木”“痹證”“痿證”范疇。歷代醫(yī)家對此病因病機描述眾多，如汪機提出氣血虧虛，筋脈失養(yǎng)，血瘀筋脈澀滯是導致肢體麻木的病因[25]。在《雜病源流犀燭》提出“麻，氣虛為本，風痰為標，木，死血凝滯于內……陽氣虛敗……”。《萬病回春》云：“麻，渾身氣虛也;木，濕痰死血也”。在《素問·痿論篇》《景岳全書·痿證》中均認為肢體失于濡養(yǎng)致痿證?！度驑O一病證方論·五痿敘論》指出氣虛是內因。故本病因氣血虧虛，精血不足，筋脈失養(yǎng)，因虛致實，導致血瘀痰濕阻塞脈絡，不榮則不仁，不通則痛而致病。加之腫瘤患者素體為本虛標實，本虛為正虛，尤為陽氣虛，先后天之本虧虛，加之化療藥毒入侵，更損傷脾腎，耗氣傷血，加重氣血不宣，寒濕瘀內結。

在檢索的文章中，醫(yī)家多采用“益氣養(yǎng)血法”“益氣溫陽法”“益氣溫陽活血法”“活血通絡法”“溫經(jīng)通絡法”“健脾益腎法”“補中益氣法”“益氣養(yǎng)陰法”等。本研究分析通過系統(tǒng)評價，結果表明中藥口服干預組比單純西醫(yī)組更能夠有效減少奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生，尤其是減少了重度周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率，且結論穩(wěn)定性好、無明顯發(fā)表偏倚，有一定臨床指導意義。本研究缺乏大量的樣本，大部分研究中雖然是隨機對照方法，但是仍存在隱蔽分組未明確闡述清楚、未采用盲法等不足，可能會降低本次系統(tǒng)評價的證據(jù)力度，故在今后有必要開展大樣本、多中心、高質量的隨機對照雙盲試驗，為中醫(yī)防治奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床應用提供更可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2021-10-22）