王永超 李凱 李玉文 周松 于永鵬

[摘要]目的腦微出血（CMBs）病因涉及諸多可控、不可控以及遺傳因素，本研究旨在探討 CMBs 及其危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。方法檢索包括Pubmed、Cochrane 和 Embase 的數(shù)據(jù)庫(kù)，收集與 CMBs 危險(xiǎn)因素相關(guān)的前瞻性隊(duì)列研究和回顧性病例對(duì)照研究，提取數(shù)據(jù)并評(píng)估納入研究的質(zhì)量后使用 Stata 12.0軟件進(jìn)行 meta 分析。結(jié)果共鑒定494篇文獻(xiàn)，其中51篇文獻(xiàn)符合 meta 分析納入標(biāo)準(zhǔn)。本 meta 分析發(fā)現(xiàn)1A 級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)>6000，I2<25%）中，5種因素（血糖水平、三酰甘油、既往卒中、心臟病史、載脂蛋白 E4）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，而適量飲酒史、低密度脂蛋白是 CMBs 的保護(hù)因素。本研究發(fā)現(xiàn)1B 級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)>6000， I2<50%）中，6種因素（舒張壓、降壓藥、抗血小板藥物、糖尿病、吸煙、性別）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，而高密度脂蛋白和總膽固醇與 CMBs 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)2級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)>6000，I2>50%）中，5種因素（體重指數(shù)、收縮壓、年齡、高血壓、他汀類藥物）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)3級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)<6000， I2<50%）中，8種因素（尿素氮、心率、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、短暫性腦缺血發(fā)作、房顫、腎功能）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，而高脂血癥與 CMBs 呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)4級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)<6000，I2>50%）中，4種因素（腦白質(zhì)疏松癥、腔隙性梗死、C-反應(yīng)蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論血壓、既往疾病、性別、年齡、吸煙及部分生化指標(biāo)都或多或少地影響著 CMBs 的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]腦微出血;危險(xiǎn)因素; meta 分析;高血壓

[中圖分類號(hào)] R743.34[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0038-05

Meta-analysis of risk factors of cerebral microbleeds

BAIJiahe1WANGYongchao2LIKai1LIYuwen1ZHOUSong3YUYongpeng4

1. Department of Neurology， Heze Municipal Hospital， Shandong， Heze 274000， China;

2. Department of Pharmacy， People's Hospital of Shanxian， Shandong， Shanxian 274300， China;

3. Department of Neurosurgery， Heze Municipal Hospital， Shandong， Heze 274000， China;

4. YU Yongpeng Innovation Studio， Weihai Central Hospital， Shandong， Weihai 264400， China

[Abstract] Objective The etiology of cerebral microbleeds （CMBs） involves many controllable， uncontrollable and genetic factors. The purpose of this research was to investigate the relationship between CMBs and their risk factors. Methods The databases including Pubmed， Cochrane and Embase were searched to collect prospective cohort research and retrospective case-control research related to CMBs risk factors. Meta-analyses were performed using Stata 12.0 software after data extraction and assessment of the quality of included research. Results A total of 494 documents were identified， of which 51 documents met the criteria for inclusion in meta-analysis. This meta-analysis found that five factors （blood glucose level， triglyceride， previous stroke， heart disease history and apolipoprotein E4） in the evidence of grade 1A （the total number of people>6000， I2<25%） increased the risk of CMBs， while moderate drinking history and low-density lipoprotein were the protective factors of CMBs. This research found that six factors （diastolic blood pressure， antihypertensive drugs， antiplatelet drugs， diabetes， smoking， gender） in the evidence of grade 1B （the total number of people>6000， I2<50%） increased the risk of CMBs， while high density lipoprotein and total cholesterol were negatively correlated with the occurrence of CMBs. This research found that five factors （body mass index， systolic blood pressure， age， hypertension， statins） in the evidence of grade 2（the total number of people>6000， I2>50%） increased the risk of CMBs. This research found that eight factors （urea nitrogen， heart rate， creatinine， uric acid， homocysteine， transient ischemic attack， atrial fibrillation， renal function） in the evidence of grade 3（the total number of people<6000， I2<50%） increased the risk of CMBs， while hyperlipidemia was negativelycorrelated with the occurrence of CMBs. This research found that four factors （leukoaraiosis， lacunar infarction， C-reactive protein， glomerular filtration rate） in the evidence of grade 4（the total number of people<6000， I2>50%） increased the risk of CMBs. Conclusion Blood pressure， previous illness， gender， age， smoking， and some biochemical indices all impact the occurrence of CMBs to a greater or lesser extent.

[Key words] Cerebral microbleeds; Risk factors; Meta-analysis; Hypertension

腦微出血（cerebral microbleeds， CMBs）是腦小血管病出血性的影像標(biāo)志物，在 T2*加權(quán)梯度回波或磁敏感加權(quán)成像上表現(xiàn)為小的（直徑≤10 mm）、且呈現(xiàn)為圓或卵圓形的低信號(hào)病變[1]。近年來(lái)隨著影像技術(shù)水平的提高，人群中 CMBs 的檢出率逐漸提升[2]，且諸多學(xué)者提出 CMBs 與腦梗死以及腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加存在相關(guān)性[1]，近期有研究發(fā)現(xiàn) CMBs 與阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病有一定相關(guān)性[3]，故探討 CMBs 的相關(guān)危險(xiǎn)因素，做好 CMBs 的防治工作意義重大，故本研究通過(guò)搜索 PubMed、Cochrane 和 Embase 等系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行了廣泛全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 meta 分析，旨在探討 CMBs 的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1資料與方法

1.1搜索策略

本研究遵循流行病學(xué)觀察研究的元分析（MOOSE）小組提出的建議、PRISMA 2009系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 meta 分析指南[4-5]以及 Cochrane 協(xié)作對(duì)這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)的定義[6]。本研究搜索了 PubMed、Cochrane 和 Embase 系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間限定為1980年1月1日至2021年1月31日。搜索關(guān)鍵詞： cerebral microbleeds、risk factor。最終搜索于2021年2月1日進(jìn)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① CMBs 診斷明確。②縱向隊(duì)列研究或回顧性病例對(duì)照研究。③報(bào)道了 CMBs 的危險(xiǎn)因素。④可獲得原始數(shù)據(jù)（各危險(xiǎn)因素的病例組及對(duì)照組的樣本量及事件數(shù)）。⑤ OR 值及95%CI 可以獲得。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②不可獲得充分原始數(shù)據(jù)。③病例報(bào)告、綜述、指南等文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量采用 Newcastle-Ottawa 質(zhì)量評(píng)價(jià)表（Newcastle-Ottawa scale， NOS）對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4文獻(xiàn)資料提取

提取資料。①一般資料：標(biāo)題、作者、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源;②研究特征：研究對(duì)象樣本含量、病例組與對(duì)照組的危險(xiǎn)因素暴露情況;由2名研究者獨(dú)立對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行逐一閱讀與分析，提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并交叉核對(duì)。如果研究者間的分歧較大，則通過(guò)共同討論或征求第3名研究者意見解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 Stata 12.0軟件進(jìn)行 meta 分析，以比值比（ OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為計(jì)數(shù)資料合并效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量;以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（ SMD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為計(jì)量資料合并效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，I2<50%），合并效應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。并進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析，采用 Egger 及Begg測(cè)試評(píng)估發(fā)表偏倚，并且在發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著偏倚的情況下，使用剪補(bǔ)法來(lái)調(diào)整。 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選及結(jié)果圖

通過(guò)檢索Pubmed、Cochrane 和 Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)得到的文獻(xiàn)494篇，剔重后獲得425篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要初篩（剔除330篇），得到95篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文復(fù)篩（剔除44篇），最終納入 meta 分析的文獻(xiàn)為51篇。見圖1。

2.2 meta分析結(jié)果

本 meta 分析發(fā)現(xiàn)1A 級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)>6000， I2<25%）中，5種因素（血糖、三酰甘油、既往卒中史、既往心臟病史、載脂蛋白 E4）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，而適量飲酒史、低密度脂蛋白是 CMBs 的保護(hù)因素。本研究發(fā)現(xiàn)1B 級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)>6000，I2<50%）中，6種因素（舒張壓、降壓藥、抗血小板藥物、糖尿病、吸煙、性別）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，而高密度脂蛋白和總膽固醇與 CMBs 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)2級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)>6000，I2>50%）中，5種因素[體重指數(shù)（BMI）、收縮壓、年齡、高血壓、他汀類藥物]增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)3級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)<6000，I2<50%）中，8種因素（尿素氮、心率、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、短暫性腦缺血發(fā)作、房顫、腎功能）增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，而高脂血癥與 CMBs 呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)4級(jí)證據(jù)（匯總?cè)藬?shù)<6000，I2>50%）中，4種因素[腦白質(zhì)疏松癥（LA）、腔隙性梗死、C-反應(yīng)蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率]增加了 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)。見圖2～3。

2.3異質(zhì)性和敏感性分析

本研究對(duì)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯的10個(gè)因子，包括高血壓、他汀類藥物、LA、腔隙性腦梗死（LI）、BMI、 C-反應(yīng)蛋白、腎小球?yàn)V過(guò)率、收縮壓、尿酸、年齡，分別進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析：發(fā)現(xiàn)他汀類藥物結(jié)果為（I2=71.2，OR=1.16），見圖4，通過(guò)排除一篇弗雷明漢心臟研究文獻(xiàn)后得出（I2=0.0，OR=0.93），見圖5，發(fā)現(xiàn)該因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義有改變，服用他汀類藥物的患者危險(xiǎn)比值比是不服用他汀類藥物患者的0.93倍，提示服用他汀類藥物有利于減少 CMBs 的發(fā)生。但其余9個(gè)因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無(wú)改變。

2.4評(píng)估發(fā)表偏倚

根據(jù) Egger 和Begg測(cè)試結(jié)果，28個(gè)因子無(wú)發(fā)表偏倚，5個(gè)因子存在發(fā)表偏倚。使用修剪和填充方法調(diào)整后：高血壓、降壓藥、BMI、年齡因素統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無(wú)改變，收縮壓（SMD：由0.291降到0.174，95% CI：0.095～0.253），表明原結(jié)果基本穩(wěn)健。見圖6～7。

3討論

CMBs 是腦小血管病變所致的一種亞臨床血管損害，主要表現(xiàn)為含鐵血黃素沉積，臨床表現(xiàn)多樣但缺乏特異性。CMBs 不會(huì)直接導(dǎo)致神經(jīng)元壞死，而是通過(guò)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖及單核、巨噬細(xì)胞滲出等一系列炎癥反應(yīng)影響鄰近神經(jīng)元功能[7]。CMBs 的病因與危險(xiǎn)因素至今尚未明確，根據(jù)本 meta 分析結(jié)果做出如下分析。

LA、LI 與 CMBs 均為腦小血管病變。已有研究提示 LA、LI 均為 CMBs 的危險(xiǎn)因素[8]，LA 表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞丟失、脫髓鞘改變以及膠質(zhì)增生，與 CMBs 相同的是均可引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化。LI 是因小穿通動(dòng)脈血管壁發(fā)生病變導(dǎo)致管腔閉塞，從而形成小的梗死灶。本 meta 分析結(jié)果也提示 LI、LA 的嚴(yán)重程度與 CMBs 呈正相關(guān)，故存在 LI、LA 的患者要高度警惕 CMBs 的發(fā)生。

有研究證實(shí)高血壓是 CMBs 發(fā)病的危險(xiǎn)因素[9-11]，本 meta 分析也證實(shí)了高血壓（舒張壓、收縮壓）嚴(yán)重程度與 CMBs 的發(fā)生呈正相關(guān)。已知諸多指南指出高血壓患病率通常隨年齡增長(zhǎng)而升高，女性患病率在圍絕經(jīng)期前低于男性，但在圍絕經(jīng)期后會(huì)迅速增高甚至高于男性，故年齡及性別因素也參與高血壓的發(fā)生，以上因素常共同參與 CMBs 的發(fā)生，其可能的機(jī)制如下：①年齡的增加及長(zhǎng)期高血壓會(huì)使血管自我調(diào)節(jié)能力減弱，且顱內(nèi)諸多深穿支動(dòng)脈更易受到血壓波動(dòng)的影響，另外高齡會(huì)減少胰島素樣生長(zhǎng)因子的分泌、抑制羥基二十碳四烯酸介導(dǎo)的通路[12]，從而減弱血管肌源性收縮，引發(fā) CMBs。②高血壓會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈玻璃樣變性，使血管平滑肌被纖維組織或壞死組織取代[13]，同時(shí)腦小動(dòng)脈會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)萎縮，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞減少[14]，更易破裂，繼而形成 CMBs。

吸煙會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，且煙霧中的一氧化碳與血紅蛋白結(jié)合形成碳氧血紅蛋白，影響紅細(xì)胞的攜氧能力，會(huì)造成組織缺氧，從而誘發(fā)血管痙攣。吸煙還可使血漿纖維蛋白原增加，導(dǎo)致凝血系統(tǒng)功能紊亂，從而間接引起 CMBs[15]。男性較女性吸煙率高，這也與男性更易罹患 CMBs 相吻合。有研究顯示高齡是 CMBs 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[16]，考慮可能與高齡相關(guān)的血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)[17]。另外高尿酸血癥是高血壓較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，高尿酸血癥患者比正常人群更易患高血壓[18]。結(jié)合目前研究結(jié)果可知，年齡和性別為不可控因素，而控制血壓、降低尿酸、戒煙對(duì)預(yù)防 CMBs 的發(fā)生意義重大。

本 meta 分析結(jié)果顯示高血脂及高膽固醇會(huì)降低 CMBs 的發(fā)生，其原因可能與膽固醇作為動(dòng)物細(xì)胞膜的重要組成成分有關(guān)[19]，低水平膽固醇會(huì)影響細(xì)胞膜穩(wěn)定性。同型半胱氨酸屬于含硫氨基酸，與蛋氨酸代謝密切相關(guān)，且為重要的血管內(nèi)皮毒素，微小動(dòng)脈對(duì)其較敏感，已有研究證實(shí)其是腦血管病的重要危險(xiǎn)因素[20-21]，本 meta 分析結(jié)果也顯示高同型半胱氨酸會(huì)增加 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能異常會(huì)增加 CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，考慮與腦小血管和腎小動(dòng)脈具有相似的終末低阻力微血管結(jié)構(gòu)有關(guān)[22]。糖尿病和肥胖往往會(huì)增加患腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合本 meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖及 BMI 的升高與 CMBs 呈正相關(guān)，原因可能與糖尿病會(huì)導(dǎo)致微血管病變有關(guān)[23]。

通過(guò)本 meta 分析發(fā)現(xiàn)，既往卒中及 TIA 病史、抗血小板藥物均與 CMBs 的發(fā)生呈正相關(guān)，提示 CMBs 與腦卒中存在一定的相關(guān)性，原因可能與兩者有部分相同危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制有關(guān)，但也有研究指出抗血小板藥物并未明顯增加 CMBs 的發(fā)生率[24]，因此在臨床實(shí)踐中需要權(quán)衡利弊，做出最有利患者的醫(yī)療決策。另外，結(jié)果顯示心血管疾病也與 CMBs 的發(fā)生呈正相關(guān)，可能與房顫、心臟病等疾病可引起腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而導(dǎo)致 CMBs 的發(fā)生有關(guān)[25]，另外發(fā)現(xiàn)載脂蛋白 E4、C-反應(yīng)蛋白也與 CMBs 的發(fā)生呈正相關(guān)，其內(nèi)在機(jī)制仍有待于進(jìn)一步深入研究。

本研究的局限性在于只收集了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未納入灰色文獻(xiàn)，可能使本研究結(jié)論產(chǎn)生偏倚。檢索文獻(xiàn)的語(yǔ)種僅局限于英文，可能會(huì)漏檢其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)，產(chǎn)生語(yǔ)種偏倚。另外經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，部分危險(xiǎn)因素存在異質(zhì)性較高的情況，可能與檢索結(jié)果含有不確定混雜因素有關(guān)，雖然本研究根據(jù)研究特點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步分析，并盡可能地調(diào)整其異質(zhì)性，但是對(duì)本研究結(jié)果的理解和運(yùn)用仍需謹(jǐn)慎對(duì)待。

綜上，基于目前研究結(jié)果，血壓、既往疾病、性別、年齡、吸煙及部分生化指標(biāo)都或多或少影的響著 CMBs 的發(fā)生，通過(guò)采取有效的措施干預(yù)這些危險(xiǎn)因素，有助于預(yù)防 CMBs 的發(fā)生，進(jìn)而預(yù)防 CMBs 相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展。未來(lái)有必要針對(duì)這些因素進(jìn)一步開展高質(zhì)量隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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（收稿日期：2021-10-09）