陸慧芳 陳輝

摘要：高尿酸血癥及高脂血癥均為代謝異常的表現(xiàn)，已有多項(xiàng)研究提示兩者具有相關(guān)性?？偰懝檀肌⒏视腿ズ偷兔芏戎鞍啄懝檀妓脚c血尿酸水平呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇水平與之呈負(fù)相關(guān)。尿酸水平的升高可能是過度攝食行為和脂肪儲存的信號。高甘油三酯水平則可通過激活嘌呤降解途徑增加尿酸生成?；诟吣蛩嵫Y和高脂血癥與心血管疾病的相關(guān)性，積極開展飲食和藥物干預(yù)非常重要。

關(guān)鍵詞：血脂異常，高尿酸血癥，心血管風(fēng)險(xiǎn)，流行病學(xué)，治療策略

《中國心血管病報(bào)告2018》[1]指出，中國心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段。推算心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)達(dá)2.9億，心血管病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上。高尿酸血癥和高脂血癥都是心血管疾病的明確危險(xiǎn)因素[1～3]，隨著居民生活方式的改善，其發(fā)生率居高不下。兩者均為代謝異常的表現(xiàn)，近年有多項(xiàng)研究深入剖析了兩者的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)致病機(jī)制并進(jìn)行合理干預(yù)，有助于降低患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后，無疑具有重要的公共衛(wèi)生意義。本文將分析中國高尿酸血癥與血脂異常相關(guān)性研究的最新證據(jù)，并對相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1.高尿酸血癥伴血脂異常流行病學(xué)數(shù)據(jù)

高尿酸血癥在不同種族患病率為2.6～36%，薈萃分析顯示中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%[4]。2012年的調(diào)查顯示，中國成人血脂異?？傮w患病率高達(dá)40.4%，高膽固醇血癥患病率為4.9%[5]。膽固醇水平升高是冠心病死亡率增加的首位原因，占77%[6]，亟待關(guān)注。高尿酸血癥和血脂異常都是代謝異常的表現(xiàn)，近年來有學(xué)者對兩者的相關(guān)性進(jìn)行了研究。

1.1血脂升高對高尿酸血癥發(fā)病率的影響 如新疆的一項(xiàng)大型研究[7]提示，高尿酸血癥總體患病率為9.1%，漢族（15.4%）、維吾爾族（4.6%）和哈薩克族（5.5%）患病率有所不同，隨著甘油三酯和膽固醇水平的升高，受試者高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)也顯著升高。青島的一項(xiàng)研究[8]提示，在男性和女性中，較高的甘油三酯和膽固醇水平均與高尿酸血癥患病率顯著升高相關(guān)，即使血脂僅為臨界升高，高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)也會升高。對于不同血脂譜對尿酸的影響，多項(xiàng)研究[9，10]提示，總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平與血尿酸水平呈正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇水平與之呈負(fù)相關(guān)。

1.2尿酸升高對血脂異常發(fā)病率的影響一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究的薈萃分析[11]證實(shí)，中國人群高尿酸血癥和血脂異常的患病率分別為9.25%和20.44%，高尿酸血癥患者血脂異?；疾÷曙@著高于無高尿酸血癥者（34.42%對19.01%），兩者的相關(guān)性在男性及50歲以上女性中更顯著，推測可能與高雌激素水平可能促進(jìn)尿酸排泄，使得尿酸水平降低[12]有關(guān)。

2.高尿酸血癥伴血脂異常發(fā)病機(jī)制分析

高尿酸血癥是一種復(fù)雜的代謝疾病，具有許多危險(xiǎn)因素，生活方式及基因多態(tài)性均對發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有影響。血脂異常涵蓋包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高低密度脂蛋白膽固醇血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥在內(nèi)的多種血脂譜紊亂。高甘油三酯血癥是高尿酸血癥的最常見危險(xiǎn)因素[10]，其他血脂譜異常對尿酸水平也有影響。

2.1尿酸對血脂水平的影響 動物試驗(yàn)[13]提示，膀胱尿液中尿酸水平的升高可能是過度攝食行為和脂肪儲存的信號，其對膀胱黏膜的作用還會通過果糖誘導(dǎo)途徑升高甘油三酸酯和總膽固醇水平。果糖激酶將果糖快速磷酸化，觸發(fā)嘌呤降解途徑刺激甘油三酯合成。此外，高尿酸血癥患者更容易發(fā)展為脂肪肝，繼之出現(xiàn)甘油三酯和總膽固醇升高[8]。高尿酸水平還可通過增加單核細(xì)胞趨化蛋白和減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生而影響脂肪細(xì)胞，從而促進(jìn)胰島素抵抗和炎癥[13，14]。

2.2血脂對尿酸水平的影響甘油三酯的增加導(dǎo)致游離脂肪酸產(chǎn)生增加，生成的一磷酸腺苷（AMP）通過激活A(yù)MP脫氨酶進(jìn)入嘌呤降解途徑，從而導(dǎo)致嘌呤代謝的終產(chǎn)物——尿酸生成增加[15，16]。

以上機(jī)制都提示，尿酸和血脂代謝的相互作用是雙向且復(fù)雜的，尿酸代謝和脂質(zhì)代謝之間的常見細(xì)胞信號通路尚有待進(jìn)一步研究。

3.高尿酸血癥伴血脂異常治療進(jìn)展

目前證據(jù)提示，高尿酸血癥可能預(yù)示著不利的血脂情況，最常見的是甘油三酯和膽固醇水平升高。基于兩者對心血管疾病的影響，對于血脂異常合并高尿酸血癥的患者，需要進(jìn)行更積極全面的干預(yù)。

3.1生活方式干預(yù)包括飲食控制在內(nèi)的生活方式干預(yù)是高尿酸血癥和高脂血癥的治療基石。建議高膽固醇血癥患者飽和脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的7%，反式脂肪酸攝入量應(yīng)小于總能量的1%[5]。高甘油三酯血癥患者更應(yīng)盡可能減少每日攝入脂肪總量，每日烹調(diào)油應(yīng)少于30克。鑒于高甘油三酯血癥與高尿酸血癥的明確關(guān)系，建議高尿酸血癥患者限制酒精及高嘌呤、高果糖飲食的攝入，適量飲水，不推薦也不限制豆制品（如豆腐）的攝入[17]。攝入維生素C和乳制品可能降低血清尿酸水平[18～20]，因此鼓勵患者攝入奶制品和新鮮蔬菜。

3.2藥物治療藥物選擇方面，除考慮患者臨床因素外，還需要考慮藥物對兩種疾病的影響。

3.2.1降脂藥物對尿酸的影響。

非諾貝特除降低甘油三酯外，還可通過抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（uric acid transporters1，URAT1）抑制腎近端小管重吸收尿酸，促進(jìn)腎臟尿酸排泄從而降低尿酸水平[21，22]，是合并高尿酸血癥的高甘油三酯血癥患者優(yōu)選。

對于高膽固醇血癥患者，曾有研究提示阿托伐他汀和辛伐他汀可降低血清尿酸水平[23]，但更多研究提示，僅阿托伐他汀鈣可通過促進(jìn)腎臟尿酸排泄發(fā)揮降尿酸作用[24，25]，因此推薦合并高膽固醇血癥的高尿酸血癥患者首選阿托伐他汀[17]。除此之外，尚沒有其他他汀可以影響尿酸水平的報(bào)道。

作為已近退出歷史舞臺的調(diào)脂藥物，應(yīng)注意應(yīng)用煙酸時的尿酸升高風(fēng)險(xiǎn)，高尿酸血癥患者應(yīng)盡可能避免應(yīng)用。

依折麥布是新上市的一類降脂藥物，通過抑制膽固醇吸收發(fā)揮作用，有研究[26]指出其與辛伐他汀具有協(xié)同降低尿酸的作用，但僅為小樣本報(bào)道，且具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。另一類新上市的降脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑上市時間尚短，對尿酸的影響同樣有待進(jìn)一步研究。

3.2.2降尿酸藥物對血脂水平的影響。有研究[27]提示抑制尿酸生成的非布司他可以通過特異性阻止與底物結(jié)合抑制黃嘌呤氧化酶（XO）活性，從而在降低尿酸的同時降低血脂。但未發(fā)現(xiàn)同類藥物別嘌呤醇和促尿酸排放藥物苯溴馬隆具有類似的作用。所以非布司他應(yīng)是高尿酸血癥合并血脂異常患者優(yōu)選的降尿酸藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1]中國心血管病報(bào)告編寫組.《中國心血管病報(bào)告2018》概要.中國循環(huán)雜志， 2019，34（3）： 209-220.

[2]Tai S， Li X， Zhu Z， et al. Hyperuricemia Is a Risk Factor for One-Year Overall Survival in Elderly Female Patients With Acute Coronary Syndrome. Cardiovasc Ther， 2020， 2020： 2615147.

[3]Huang G， Xu J， Zhang T， et al. Hyperuricemia Is Associated With Metabolic Syndrome in the Community Very Elderly in Chengdu. Sci Rep， 2020， 10（1）： 8678.

[4]Liu R，Han C， Wu D， et al. Prevalence of Hyperuricemia and Gout in Mainland China From 2000 to 2014： A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int， 2015， 2015： 762820.

[5]中國成人血脂異常防治指南修訂聯(lián)合委員會，中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）。中華全科醫(yī)師雜志，2017，16（1）：15-35.

[6]中華醫(yī)學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會雜志社，中華醫(yī)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)分會， 等. 血脂異?；鶎釉\療指南（2019年）. 中華全科醫(yī)師雜志， 2019， 18（5）： 406‐416.

[7]Liu F， Du GL， Song N， et al. Hyperuricemia and Its Association With Adiposity and Dyslipidemia in Northwest China： Results From Cardiovascular Risk Survey in Xinjiang （CRS 2008-2012）. Lipids Health Dis， 2020， 19（1）： 58.

[8]Cui N， Cui J， Sun J， et al. Triglycerides and Total Cholesterol Concentrations in Association With Hyperuricemia in Chinese Adults in Qingdao， China. Risk Manag Healthc Policy， 2020， 13： 165-173.

[9]Son M， Seo JK， Yang S. Association between dyslipidemia and serum uric acid levels in Korean adults： Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2016-2017. PLoS One， 2020， 15（2）： e0228684.

[10]Ali N， Rahman S， Islam S， et al. The Relationship Between Serum Uric Acid and Lipid Profile in Bangladeshi Adults. BMC Cardiovasc Disord， 2019， 19（1）： 42.

[11]Chen SH， Yang H， Chen YS， et al. Association between serum uric acid levels and dyslipidemia in Chinese adults： A cross-sectional study and further meta-analysis. Medicine （Baltimore）， 2020， 99（11）： e19088.

[12]Hou YL，Yang XL，Wang CX，et al. Hypertriglyceridemia and Hyperuricemia： A Retrospective Study of Urban Residents. Lipids Health Dis， 2019， 18（1）： 81.

[13]Baldwin W， McRae S， Marek G， et al. Hyperuricemia as a mediator of the proinflammatory endocrine imbalance in the adipose tissue in a murine model of the metabolic syndrome. Diabetes， 2011， 60（4）： 1258-1269.

[14]Sartipy P， Loskutoff DJ. Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci. 2003;100：7265 –7270.

[15]Balasubramanian T. Uric acid or 1-methyl uric acid in the urinary bladder increases serum glucose， insulin， true triglyceride， and total cholesterol levels in Wistar rats. Scienti?c World Journal， 2003， 3： 930–936.

[16]Lanaspa MA， Sanchez-Lozada LG， Choi YJ， et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress： potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver. J Biol Chem. 2012;287（48）：40732–40744.

[17]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會.中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）.中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2020， 36（1）： 1-13.

[18]Nakanishi N， Tatara K， Nakamura K， et al. Risk factors for the incidence of hyperuricaemia： a 6-year longitudinal study of middle-aged Japanese men. Int J Epidemiol， 1999， 28： 888-893.

[19]Hu J， Peng C， Li J， et al. Serum bisphenol A is an independent risk factor of hyperuricemia： a 6-year prospective study. Semin Arthritis Rheum. 2019; 48（4）： 644-648.

[20]Makinouchi T， Sakata K， Oishi M， et al. Benchmark dose of alcohol consumption for development of hyperuricemia in Japanese male workers： an 8-year cohort study. Alcohol， 2016， 56： 9-14.

[21]Derosa G， Maffioli P， Sahebkar A， et al. Plasma Uric Acid Concentrations Are Reduced by Fenofibrate： A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. Pharmacol Res， 2015， 102： 63-70.

[22]Jung JY， Choi Y， Suh CH， et al. Effect of fenofibrate on uric acid level in patients with gout. Sci Rep， 2018， 8（1）： 16767.

[23]Derosa G， Maffioli P， Reiner Z， et al. Impact of Statin Therapy on Plasma Uric Acid Concentrations： A Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs， 2016， 76（9）：947-956.

[24]Lee SJ， Terkeltaub RA， et al. New Developments in Clinically Relevant Mechanisms and Treatment of Hyperuricemia. Curr Rheumatol Rep， 2006， 8（3）： 224-230.

[25]Milionis HJ， Kakafika AI， Tsouli SG， et al. Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidemia. Am Heart J， 2004; 148（4）：635-640.

[26]劉雅琴， 歐柏青. 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對急性冠脈綜合征炎性指標(biāo)及尿酸的影響. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志， 2012， 04（001）：43-45.

[27]張進(jìn)，劉濤，姜振宇，等.痛風(fēng)患者血尿酸與血脂水平的關(guān)系及非布司他的降脂作用.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2015， 41（5）： 1018-1022.