乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢的臨床研究現(xiàn)狀

林國鴻　農(nóng)文偉　蔡小勇

【關(guān)鍵詞】乳腺癌;前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）;新輔助化療（NACT）

中圖分類號：R737.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.014

最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌已超越肺癌成為現(xiàn)代女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，而手術(shù)仍是乳腺癌治療的主要方式;目前臨床最常用的手術(shù)方式是保留乳房的根治術(shù)和改良根治術(shù)，但腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection，ALND）是所有乳腺癌手術(shù)的必要組成，也是確定腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node，ALN）狀態(tài)最簡單、精確的措施。但ALND易造成腋窩淋巴系統(tǒng)回流障礙，帶來患肢淋巴水腫、疼痛、肩關(guān)節(jié)活動受限、肌力下降等并發(fā)癥，造成患者術(shù)后生活的極大不便。近年來，隨著 ALMANAC、 ACOSOGZ0010試驗(yàn)、NSABP B-32等一系列大樣本、前瞻性臨床研究對乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB）安全性的證明，SLNB已逐步取代ALND成為ALN陰性患者評估ALN狀況及乳腺癌分期、治療方案制定及預(yù)后判斷的重要手段。此外，伴隨美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南的更改，更多的ALN陽性患者也從新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）中獲益[2]，可降期轉(zhuǎn)為淋巴結(jié)陰性而避免了ALND;故此，SLNB也逐漸成為評估NACT前后乳腺癌ALN陽性轉(zhuǎn)移狀況的主流方法。但是，對接受NACT患者行SLNB的時機(jī)及安全性尚有爭議，筆者試對其臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行闡述。

1SLN的定義及SLNB的發(fā)展史

SLN是指原發(fā)性腫瘤引流區(qū)域內(nèi)的第一站淋巴結(jié)，理論上其組織學(xué)形態(tài)可代表ALN的整體狀態(tài)。而SLNB則指經(jīng)手術(shù)方式獲得示蹤手段確定位置的SLN，并對該淋巴結(jié)行病理檢查。其概念最早在1977年由Cabanas提出，通過檢測SLN的存在來預(yù)測腫瘤是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;隨后十多年，學(xué)者們不斷通過系列臨床試驗(yàn)證明了SLNB在乳腺癌治療中的可行性和乳腺癌腋窩狀態(tài)的預(yù)測評估價值[3]。臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)對SLNB安全性的證明及術(shù)后大量隨訪結(jié)果的證實(shí)[4]，ALN臨床檢查陰性的乳腺癌患者可用SLNB來替代ALND，已成為美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）指南、NCCN指南，St Gallen會議專家共識和中國抗癌協(xié)會指南等各種權(quán)威指南所推薦的首選手術(shù)方式。

2SLNB的適應(yīng)證及禁忌證

基于大批隨機(jī)對照試驗(yàn)研究及回顧性研究總結(jié)，2017年ASCO乳腺癌指南上對SLNB的適應(yīng)證做了定義，主要推薦用于以下三類人群：（1）臨床ALN陰性的T1-T2期乳腺癌患者為SLNB的首選適用人群，無論性別和年齡、腫瘤是否單發(fā)及肥胖患者，只要SLN陰性均可免除行補(bǔ)充性腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（completion axillary lymph node desseetion，cALND）。（2）根據(jù)Z0011試驗(yàn)結(jié)果，SLN微轉(zhuǎn)移乳腺癌病人可避免ALND，而對于SLNB中淋巴結(jié)陽性小于2枚的cN1的T1-T2期患者，可在術(shù)后接受保乳手術(shù)和全乳放療的前提下免行cALND[5]。（3）SLN陽性的全乳房切除術(shù)患者應(yīng)進(jìn)一步行cALND。與之前相比，2017版指南在更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[6]支持下擴(kuò)展了SLNB的相對適應(yīng)證，將需要全乳切除的乳腺導(dǎo)管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）、多中心乳腺癌、既往有患側(cè)乳房或腋窩手術(shù)史、新輔助化療前或后等既往有爭議的病例納入了其中。炎性及妊娠期乳腺癌，T3、T4期乳腺癌及計(jì)劃行保留乳房手術(shù)的DCIS依然是SLNB手術(shù)的絕對禁忌證。放療、新輔助化療以及乳腺或腋窩手術(shù)病史均有可能影響腋窩淋巴引流及循環(huán)的正常運(yùn)行，導(dǎo)致SLNB 假陰性率（false-negative，F(xiàn)NR）增加的風(fēng)險，但此概率較小。因此放療、 新輔助化療以及乳腺或腋窩手術(shù)史在新版NCCN指南中僅是SLNB的相對禁忌證。

3乳腺癌內(nèi)乳SLNB的研究現(xiàn)狀

乳腺約25%的淋巴收納及回流通過內(nèi)乳淋巴結(jié)（internal mammary? node，IMN）來完成，作為乳腺癌淋巴引流的一個重要途徑，其狀態(tài)對乳腺癌的治療、預(yù)后及病理分期等同樣有重大影響。IMN的檢測需要用核素示蹤，通過伽馬射線探測儀來尋找，因依賴于特殊設(shè)備，同時IMN清掃對患者的傷害較大，并發(fā)癥多，施行時需要胸外科的配合，目前國內(nèi)絕大部分腺體外科醫(yī)生并不常規(guī)進(jìn)行該術(shù)式，除非術(shù)前的影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)內(nèi)乳淋巴結(jié)有增大或異常[7]。故雖然有研究認(rèn)為，IMN的轉(zhuǎn)移與ALN具有相似的預(yù)后意義[8]，但腋窩的SLNB結(jié)果如為陰性，出現(xiàn)IMN轉(zhuǎn)移的概率極低[9]，因此有學(xué)者認(rèn)為IMN活檢的結(jié)果并不會改變病例術(shù)后治療策略的制定，尤其是對SLNB陽性需要進(jìn)行IMN放療的病例[10]。乳腺IMN活檢雖然不是乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)模式，但在確定腫瘤分期和選擇放療范圍方面具有重要價值，值得進(jìn)一步研究。

4SLNB技術(shù)

4.1示蹤方法核素法、染料法和聯(lián)合法是目前臨床上最常用的乳腺癌SLN示蹤方法。核素法通過皮下注射同位素示蹤劑99锝（Tc），經(jīng)術(shù)前淋巴閃爍掃描和術(shù)中探頭探測來達(dá)到對SLN的精準(zhǔn)定位，從而實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)小切口獲取SLN的目的，還可發(fā)現(xiàn)腋窩以外的IMN，SLN檢出率可達(dá)90.0%～98.6%[11]。但該技術(shù)的設(shè)備要求高，需要專用探測儀及試劑，檢查價格昂貴，還需要核醫(yī)學(xué)科的配合，故臨床上較少使用。染料法常用的染料示蹤劑有色素染料和熒光染料，色素染料包括異硫藍(lán)、專利藍(lán)、亞甲藍(lán)、納米炭等，后兩者為國內(nèi)常用;熒光染料主要是吲哚菁綠。色素染料法不需要特殊設(shè)備，試劑便宜，手術(shù)方式相對簡單方便，目前在臨床應(yīng)用最廣泛;但單純色素染料法中的染料顆粒不具有靶向性，對手術(shù)醫(yī)生有較高要求，除要求熟悉腋窩及SLN的解剖，還需有豐富的手術(shù)操作經(jīng)驗(yàn)來應(yīng)付術(shù)中可能出現(xiàn)的復(fù)雜情況，否則SLNB檢出率低，F(xiàn)NR高。熒光染料法需借用熒光探測器來動態(tài)觀察熒光劑在腋窩淋巴管內(nèi)的走行來判斷SLN的位置，該法操作簡單，敏感性高，可縮短SLNB的學(xué)習(xí)曲線[11];但也存在熒光示蹤劑穿透性差，容易忽略較深位置SLN的缺點(diǎn)，鑒于上述缺點(diǎn)，該方法在我國暫未得到乳腺癌治療規(guī)范及指南的推薦使用。聯(lián)合法是指聯(lián)合使用核素及染料來進(jìn)行示蹤，術(shù)前利用核素的顯像輔助確定SLN的位置及尋找染料法無法發(fā)現(xiàn)的內(nèi)乳SLN，術(shù)中借助淋巴結(jié)的染色來進(jìn)一步分辨及確定SLN，該法是目前為止SLN檢出率最高的方法，也是目前國內(nèi)和國際指南首推的SLN的定位方法。除此之外，目前國內(nèi)外也有將超聲造影用于乳腺癌SLNB的報道[12]，認(rèn)為該方法具有操作方便、可重復(fù)性好、可在SLNB術(shù)中實(shí)時追蹤SLN的優(yōu)點(diǎn);但該方法也存在對SLN轉(zhuǎn)移診斷特異性低、FNR高及造影劑微泡性能待優(yōu)化等諸多不足[13]，還需要更廣泛的前瞻性研究才有望實(shí)現(xiàn)臨床上的推廣及運(yùn)用。

4.2手術(shù)方式SLNB現(xiàn)有開放和腔鏡手術(shù)兩種方式可選擇。開放SLNB可選擇在腋窩最外腋毛線處做切口，在腋窩內(nèi)循染色淋巴管尋找SLN。行全乳切除+SLNB手術(shù)的患者，可在游離上皮瓣切除乳腺腺體前，通過分辨從乳暈區(qū)至腋窩的染色淋巴管來尋找和切除SLN，避免了腋窩處的額外切口。同理，可通過同一切口進(jìn)行SLNB和保乳手術(shù)來處理原發(fā)病灶位于外上象限的腫瘤。開放性SLNB手術(shù)受切口位置及腋窩脂肪等因素的干擾，除高位淋巴結(jié)不易檢出，還存在切口易于感染、術(shù)中出血多、神經(jīng)血管易損傷及切口疤痕化等并發(fā)癥及風(fēng)險;而腔鏡SLNB是腔鏡技術(shù)與SLNB的有機(jī)結(jié)合，借助腋下的幾個微小切口，經(jīng)局部溶脂后利用腔鏡技術(shù)在腋窩人為創(chuàng)造空間，分辨、尋找及切除SLN，彌補(bǔ)了開放SLNB造成腋窩巨大瘢痕的缺陷，既滿足了現(xiàn)代女性的美學(xué)需求，也有效避免了疤痕體質(zhì)者因瘢痕組織痙攣收縮造成的患肢活動受限。國內(nèi)的王子函[14]等通過對比研究證實(shí)了腔鏡SLNB的安全性及預(yù)后方面的優(yōu)越性。隨著患者要求的不斷提高及微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，開放性SLNB有逐漸被腔鏡SLNB取代的趨勢。

5SLNB與NACT的關(guān)系

新輔助化療指在局部治療實(shí)施前所做的全身化療，目的是縮小腫瘤范圍，使腫瘤降期，提高保乳率或讓部分局晚患者重獲手術(shù)切除病灶的機(jī)會，同時進(jìn)行化療藥物敏感性的判斷。NACT可使20%～40%的 ALN 陽性患者轉(zhuǎn)為陰性，可降低約55%患者的淋巴結(jié)分期[15];這部分病例若在NACT之前行SLNB，根據(jù)SLNB結(jié)果多會接受cALND治療，無法從NACT帶來的腋窩淋巴結(jié)降期中獲益。然而，SLNB的FNR在NACT前后是否一致，文獻(xiàn)報道的結(jié)果并不一致。故NACT患者能否行SLNB，何時行SLNB，各研究機(jī)構(gòu)所得觀點(diǎn)尚不一致。目前達(dá)成共識的是，所有的原發(fā)乳腺癌在NACT前行SLNB均是可行的[16]，NACT前行SLNB的優(yōu)點(diǎn)是降低NACT造成的FNR，在初診時便能提供精準(zhǔn)的腋窩分期，便于制定后續(xù)的治療策略;還能通過觀察治療效果來預(yù)判患者的預(yù)后情況。不足之處在于，如SLN陽性，部分病例需行cALND，需要經(jīng)歷兩次手術(shù)，且提高了施行cALND的難度。NACT后行SLNB，有專家提出匯入SLN的淋巴管道會在NACT過程中遭到破壞并發(fā)生淋巴引流途徑的改變，導(dǎo)致檢測出來的SLN并不能準(zhǔn)確反映腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移情況，形成較高的FNR[15]。因此，新輔助化療后的前哨淋巴結(jié)活檢應(yīng)由擁有先進(jìn)的影像學(xué)設(shè)備、具有豐富的前哨淋巴結(jié)活檢經(jīng)驗(yàn)、能夠?qū)π螺o助化療前后的腋窩狀況進(jìn)行準(zhǔn)確評估和對新輔助化療前轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行標(biāo)記的團(tuán)隊(duì)實(shí)施，適應(yīng)證應(yīng)嚴(yán)格限定在cN0期降至ycN0期和cN1期降至ycN0期的患者，尤其是對新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的病例，必須滿足雙示蹤劑（藍(lán)染料和放射性核素）、切除前哨淋巴結(jié)數(shù)目≥3枚、靶向腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)3個條件，才能保證新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的安全正確實(shí)施[17]。上述研究所獲得的FNR結(jié)果與未行NACT的SLNB FNR（理想狀態(tài)為小于5%）比較，有一定的差距存在，筆者認(rèn)為NATC后行SLNB的安全性還需要更多臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果來進(jìn)一步驗(yàn)證。

6SLNB的處理與預(yù)后

乳腺癌腋窩SLN的轉(zhuǎn)移按《美國癌癥聯(lián)合會乳腺癌分期（第七版）》定義為以下三種：原發(fā)腫瘤最大直徑>2 mm的為宏轉(zhuǎn)移（pN1）;原發(fā)腫瘤直徑≤2 mm且>0.2 mm，或單張組織切片不連續(xù)或接近連續(xù)細(xì)胞簇的癌細(xì)胞數(shù)量>200個的為微轉(zhuǎn)移（pN1mi）;淋巴結(jié)內(nèi)存在單個腫瘤細(xì)胞或存在轉(zhuǎn)移灶最大徑≤0.2 mm的小細(xì)胞簇稱為孤立的腫瘤細(xì)胞[pN0（i+）]，或單張組織切片不連續(xù)或接近連續(xù)細(xì)胞簇的癌細(xì)胞數(shù)量≤200個;而pN0（i-）代表無轉(zhuǎn)移[18]。

pN1的患者約50%會發(fā)生非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ALND是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。雖然國外的St.Gallen等指南均建議對于符合入組ACOSOGZ0011試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的病例（臨床腋窩陰性、未接受過NACT的cT1-T2、SLN≤2枚的pN1，會接受后續(xù)進(jìn)一步輔助放療及全身系統(tǒng)治療的保乳患者）可免除行ALND，但國內(nèi)專家團(tuán)對此持審慎態(tài)度，目前同意將ACOSOGZ0011臨床試驗(yàn)研究結(jié)果用于臨床實(shí)踐的國內(nèi)專家不足半數(shù)[18]，尚需進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支撐推廣。依據(jù)《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017年版）》推薦，對于SLN≤2枚的pN1患者，腋窩放療可作為不同意行cALND患者的替代治療方案。而對于臨床檢查ALN陽性或術(shù)前已知有ALN轉(zhuǎn)移，以及陽性SLN>2枚的乳腺癌患者，建議常規(guī)行ALND。

SHIRZADI等[19]認(rèn)為，淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移是判斷乳腺癌患者相關(guān)預(yù)后的一個重要指標(biāo)，無論是pN1mi或pN0（i+），與無微轉(zhuǎn)移病例相比，存在微轉(zhuǎn)移者有更高的疾病復(fù)發(fā)率和較低的OS，因此需慎重對待不進(jìn)行ALND治療的微轉(zhuǎn)移患者。但對于所有已證實(shí)存在SLN微轉(zhuǎn)移的患者，是否追加ALND在臨床上仍存疑。TAGHIPOUR等[20]認(rèn)為，病理類型較好的T1期乳腺癌惡性程度較低，ALN復(fù)發(fā)率亦較低，建議此類病例可不需要行cALND。FISHER等[21]認(rèn)為，對于年齡<50歲的T2及以上的乳腺癌病例，若腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)為pN0（i-）或pN0（i+），其復(fù)發(fā)率較低，若為pN1或pN1mi，則復(fù)發(fā)率較高。DE BONIFACE等人[22]的研究發(fā)現(xiàn)，行SLNB的790例患者中，經(jīng)過72.5個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)pN1mi、pN0（i+）兩組患者的8年無病生存率及總生存期與pN0（i-）組相比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與pN1組相比，則有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7結(jié)語

綜上所述，SLNB作為乳腺癌外科治療史上的一次革命，已證實(shí)是一種安全、可靠的手術(shù)方式，是目前臨床淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者腋窩處理的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但NACT前或后行SLNB能讓患者得到最大收益，ALN存在微轉(zhuǎn)移的患者是否該行cALND等問題仍存在爭議，希望在不久的將來能在更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下解答上述爭議，讓SLNB在臨床上的應(yīng)用更加規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，也讓乳腺癌的治療更加合理化、個體化和精準(zhǔn)化。

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（編輯：梁明佩）