巴思　莫祥蘭

【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤;幼年型顆粒細胞瘤;免疫組織化學(xué)

中圖分類號：R737.31文獻標志碼：BDOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.016

卵巢幼年型顆粒細胞瘤（juvenile granulosa cell tumour，JGCT ）約占顆粒細胞瘤的5%，多見于20歲以下女性，80%有性早熟現(xiàn)象，發(fā)病率占卵巢性索間質(zhì)腫瘤的70%以上，占所有卵巢腫瘤的1.5%～5%[1]。由于卵巢幼年型顆粒細胞瘤罕見，易造成誤診。本文就廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院收治的4例卵巢幼年型顆粒細胞瘤病例，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻進行分析討論，以進一步提高對該腫瘤的診療水平。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2013—2019年廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院收治的4例卵巢幼年型顆粒細胞瘤患者的臨床、影像、手術(shù)及病理資料。

1.2方法標本均經(jīng)4%中性甲醛液固定，常規(guī)取材脫水，石蠟包埋后行4 μm厚切片，分別行HE和免疫組化染色。免疫組織化學(xué)染色選用Envision兩步法，一抗包括inhibin、calretinin、vimentin、CD99、ER、PR等，以PBS替代一抗做陰性對照。

2結(jié)果2.1臨床特點例1，女，12歲，因下腹隱痛10天入院，B超檢查發(fā)現(xiàn)右卵巢包塊，大小23 cm×17 cm×11 cm，行右側(cè)卵巢腫瘤切除術(shù)和右側(cè)附件切除術(shù)，切面囊實性，局部壞死，內(nèi)含紅色液體，臨床分期ⅠA期。例2，女，10歲，無誘因腹痛一周入院，B超檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)附件巨大腫物，大小21 cm×17 cm×10 cm，行腹腔腫瘤切除+右附件切除術(shù)，切面灰白灰紅，囊實性，質(zhì)軟，局部呈分頁狀，臨床分期ⅠA期。例3，女，14歲，下腹痛5天入院，B超結(jié)果顯示左卵巢囊實性腫物，行腹腔腫瘤切除+左附件切除術(shù)，術(shù)中見左卵巢多房囊實性腫物，腫物大小10 cm×9 cm×8 cm，包膜完整，部分含淡黃色清亮液體，部分實質(zhì)性質(zhì)脆，臨床分期ⅠA期。例4女，20歲，停經(jīng)一年，發(fā)現(xiàn)右腹部腫物伴陰道流血一個月，行右側(cè)卵巢腫瘤切除術(shù)和右側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中見盆腔腫物30 cm×30 cm×28 cm，術(shù)后6個月B超檢查發(fā)現(xiàn)盆腔腫物再次入院行全子宮+左側(cè)附件+闌尾+大網(wǎng)膜+盆腔腫物切除術(shù)，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)子宮直腸凹處發(fā)生轉(zhuǎn)移，未進行治療，一月余后出現(xiàn)肝臟、脾及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遂陸續(xù)進行6次紫杉醇+卡鉑化療，效果不明顯，轉(zhuǎn)移灶增大，患者放棄后續(xù)治療至死亡，初次診斷臨床分期ⅠA期，術(shù)后6 個月臨床分期Ⅳ期。

2.2組織學(xué)形態(tài)特點4例形態(tài)學(xué)改變相似。腫瘤細胞呈實性，片狀，濾泡狀（圖1A）排列，腫瘤細胞胞漿豐富，嗜酸或透亮（圖1B），細胞核深染，未見核溝及call-Exner小體，核異型性明顯（圖1C），核分裂象均>10/10HPF，例1、3、4可見片狀壞死。

2.3免疫組織化學(xué)4例病例共同特點：inhibin（不同程度+）（圖1D）、calretinin（+）（圖1E）、CD99（+）（圖1F）、CD56（+）、SF-1（+）（圖1G）、PR（+）、ER（+）、ki-67（20%～80%+）（圖1H）、CK（-）、EMA（-）、PLAP（-）、S-100（-）、CD117（-）;其中例4另行P53、AFP、MelanA、PLAP檢測均為（-）。

2.4隨訪例1隨訪7年，例2隨訪3年，例3隨訪2年，術(shù)后均未復(fù)發(fā)。例4術(shù)后6個月盆腔復(fù)發(fā)，術(shù)后7個月肝脾、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)肝脾轉(zhuǎn)移后開始6次紫杉醇+卡鉑化療，效果不明顯，患者放棄治療最終死亡。

3討論

3.1臨床特點卵巢幼年型顆粒細胞瘤患者的發(fā)病年齡80%小于20歲。本研究中的4例患者分別是12歲、10歲、14歲和20歲，與2017—2021年國內(nèi)外大規(guī)模回顧性病例分析[2～6]結(jié)果符合。卵巢幼年型顆粒細胞瘤特征為青春期前患兒出現(xiàn)女性假性性早熟表現(xiàn)，青春期后患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂現(xiàn)象。目前部分患者僅因盆腔包塊、腹痛等急腹癥就診而發(fā)現(xiàn)本病，極少數(shù)患者是在進行妊娠常規(guī)檢查及剖腹產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)[7～8]。與文獻報道[2～6]對比，本研究中的3例青春期前患者并未表現(xiàn)出女性假性性早熟，所有患者均是因腹痛就診，其中例4患者20歲出現(xiàn)閉經(jīng)一年可能與其處在生育期有關(guān)。98%的卵巢幼年型顆粒細胞瘤發(fā)生在單側(cè)卵巢，本研究4例患者均是單側(cè)卵巢腫物。

3.2病理組織學(xué)特點和免疫組化特點組織學(xué)特點：腫瘤細胞呈彌漫性或濾泡樣增生，細胞核圓形，深染，罕見核溝，核分裂象多見，胞漿豐富嗜酸，罕見call-Exner小體，間質(zhì)為纖維卵泡膜細胞，可伴不同程度的黃素化和/或水腫。卵巢幼年型顆粒細胞瘤一般可表達α-inhibin、calretinin、vimentin、ckpan、CD99、WT-1、SF-1、SMA、CD56和CD10等，不表達EMA、CK7、CK20、PLAP和HMB45。抑制素是輔助診斷卵巢幼年型顆粒細胞瘤最有價值的指標，其特異性及敏感度均較高而calretinin敏感性更高但其特異性較低。

3.3鑒別診斷（1）成人型顆粒細胞瘤：幼年型顆粒細胞瘤在細胞形態(tài)上幼稚、形態(tài)多樣的濾泡樣結(jié)構(gòu)和廣泛的黃素化易見。而成人型顆粒細胞瘤很少發(fā)生在青春期前（<1%），通常發(fā)生于30歲以后，組織學(xué)上濾泡成熟，常見call-Exner小體，核染色質(zhì)淡染，常見核溝，核異型性、核分裂和黃素化不常見。罕見的是，幼年型顆粒細胞瘤可與成人型顆粒細胞瘤并存給診斷帶來困難。（2）透明細胞癌：上皮標記EMA、CK7陽性，不表達vimentin、CD99、SMA、α-inhibin。（3）伴高鈣血癥的小細胞癌：主要發(fā)生于青年女性，不產(chǎn)生雌激素，常伴有高血鈣，腫瘤細胞呈片狀排列，罕見濾泡結(jié)構(gòu)，無核溝和call-Exner小體，細胞核常為圓形，間質(zhì)很少，免疫表型CK和EMA陽性，vimentin、CD99、SMA和α-inhibin陰性;分子檢測SMARCA4（BRG1）突變可以證實診斷。（4）無性細胞瘤：腫瘤細胞呈團狀或索狀排列，細胞大，間質(zhì)中有灶性或散在的淋巴細胞浸潤，并且無性細胞瘤在免疫表型方面表達PLAP、CD10、α-inhibin陰性。血中可有HCG-β略微增高，但對預(yù)后無影響。

3.4治療卵巢JGCT比較罕見，治療上還存在爭議，目前手術(shù)是治療卵巢JGCT最重要的手段，是否需要進行輔助治療還沒有統(tǒng)一方案。手術(shù)原則是最大程度地切除腫瘤，由于雙側(cè)卵巢發(fā)病率低于5%，且大部分患者是年輕人，有生育要求，因而對ⅠA期兒童和育齡期婦女可選擇保留生育功能的手術(shù)即行單側(cè)卵巢或附件切除術(shù)。JGCTⅡ～Ⅳ期患者容易復(fù)發(fā)與進展，故對卵巢JGCTⅡ～Ⅳ期患者，應(yīng)在手術(shù)后予以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。有研究顯示，目前基于鉑類化療藥物的輔助治療，總體有效率為63%～80%。

3.5預(yù)后JGCT多數(shù)為FIGOI期，ⅠA期患者的5年生存率為90%～95%，而晚期患者為25%～50%。臨床分期是影響JGCT患者預(yù)后最重要的因素。其他影響腫瘤復(fù)發(fā)與預(yù)后的因素包括腫瘤破裂、發(fā)病年齡>15歲、腫瘤大小、有絲分裂指數(shù)和細胞異型性等。JGCTⅠ期的復(fù)發(fā)率雖低，卻可能出現(xiàn)晚期復(fù)發(fā)，因此在術(shù)后的最初幾年，必須每2～3個月隨訪一次。本組例4患者化療效果不佳可能是因為化療不及時，患者在第一次手術(shù)6個月后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)肝、脾轉(zhuǎn)移后才行化療。有研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡較小者的預(yù)后較年齡較大者好，與本研究中的病例符合，但是，本研究病例較少，不具有代表性。在發(fā)病特點上最大的不同是例4患者20歲，較其他3例年齡大，在發(fā)現(xiàn)前出現(xiàn)了停經(jīng)一年的病史，而其他3例均未有明顯變化，均因腹痛入院。雖然很多研究將此病歸為低度惡性腫瘤，但是一旦復(fù)發(fā)其預(yù)后將會變差。目前在相關(guān)研究中，47例幼年性顆粒細胞瘤患者中有3例（6%）患者出現(xiàn) DICER1基因突變[9]，未來有望進一步研究相關(guān)靶基因及靶向治療。

我們期待未來更多的研究關(guān)注于侵襲性幼年型顆粒細胞瘤與惰性幼年型顆粒細胞瘤在臨床表現(xiàn)、形態(tài)特征、免疫表型以及分子遺傳學(xué)上的差別，以提高侵襲性幼年型顆粒細胞瘤的診療水平。

參考文獻

[1] F?RKKIL? A，HALTIA U M，TAPPER J，et al.Pathogenesis and treatment of adult-type granulosa cell tumor of the ovary[J].Ann Med，2017，49（5）：435-447.

[2] NDHLOVU E，LIU L L，DAI J，et al.Retrospective analysis of clinicopathological characteristics of 19 ovarian juvenile granulosa cell tumor cases[J].J Obstet Gynaecol Res，2021，47（7）：2492-2499.

[3] PARIKSHAA G，ARIBA Z，PRANAB D，et al.Juvenile granulosa cell tumor of the ovary：a comprehensive clinicopathologic analysis of 15 cases[J].Ann Diagn Pathol，2021，52：151721.

[4] YE Y H，LV C Y，XU S H，et al.Juvenile granulosa cell tumors of the ovary[J].Am J Clin Pathol，2020，154（5）：635-644.

[5] 林宏.19例卵巢幼年型顆粒細胞瘤的臨床病例分析[D].沈陽：中國醫(yī)科大學(xué)，2019.

[6] WU H，PANGAS S A，ELDIN K W，et al.Juvenile granulosa cell tumor of the ovary：a clinicopathologic study[J].J Pediatr Adolesc Gynecol，2017，30（1）：138-143.

[7] XU H S，ZHONG E，ROTMAN J.Juvenile granulosa cell tumor associated with Maffucci syndrome in pregnancy：a case report[J].Clin Imaging，2019，56：77-80.

[8] DAVID Y B，SELA N，DAVID C B，et al.Case of fetal ovarian juvenile granulosa cell tumor：complications and management[J].J Obstet Gynaecol Res，2021，47（6）：2220-2224.

[9] BAILLARD P，GENESTIE C，CROCE S，et al.Rare DICER1 and absent FOXL2 mutations characterize ovarian juvenile granulosa cell tumors[J].Am J Surg Pathol，2021，45（2）：223-229.

（編輯：梁明佩）