2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀

宋新強(qiáng), 任雨軒, 張 玉, 何歡歡, 范金克, 趙麗君， 朱曉雯，彭 濤

(1. 信陽師范學(xué)院 a. 生命科學(xué)學(xué)院; b. 醫(yī)學(xué)院, 河南 信陽 464000; 2. 河南中醫(yī)藥大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院， 河南 鄭州 450003)

0 引言

恰當(dāng)?shù)馗兄車氖澜鐚?duì)人類的幸福至關(guān)重要。從避免吃變質(zhì)的食物、看到和聽到一輛駛來的汽車，到聞到漏氣的氣味或者感受到爐子燃燒的灼熱，感官協(xié)同工作來維持人類的生命。因此，揭示支撐人類感官的分子和細(xì)胞機(jī)制的研究多次引起諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)委員會(huì)的注意。聽覺(1961年)、視覺(1967年)和嗅覺(2004年)等感受器，此前都已得到認(rèn)可。2021年，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了能夠檢測(cè)溫度和觸覺的受體,所以諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了David JULIUS(戴維·朱利葉斯)博士和Ardem PATAPOUTIAN(阿德姆·帕塔普蒂安)博士?jī)晌豢茖W(xué)家。

他們工作的起源可以追溯到另一對(duì)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。1944年，ERLANGER博士和GASSER博士因在不同類型的周圍神經(jīng)纖維中形成動(dòng)作電位的工作而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。他們描述的外周神經(jīng)元負(fù)責(zé)傳遞疼痛感，神經(jīng)細(xì)胞是高度特化的細(xì)胞，可以識(shí)別和傳遞不同類別的刺激信號(hào)，使機(jī)體精確感知外周環(huán)境。比如: 通過指尖能夠區(qū)分物體表面紋理的細(xì)微差別，也能分辨出令人舒適的和不適的熱度。

然而，這個(gè)感知過程中有一個(gè)基本問題還沒有答案: 溫度和機(jī)械刺激如何轉(zhuǎn)換為神經(jīng)系統(tǒng)的電信號(hào)? 神經(jīng)沖動(dòng)究竟是如何產(chǎn)生從而讓機(jī)體感受到溫度和壓力的? 這正是今年獲獎(jiǎng)的科學(xué)家們深度解答的問題。

1 發(fā)現(xiàn)溫度感受器

機(jī)體對(duì)外界信息的感受，通過外周感覺神經(jīng)元傳入到脊髓和大腦。感覺這些不同刺激的神經(jīng)元位于背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion, DRG) 和三叉神經(jīng)節(jié)(trigeminal ganglion, TG)，分別傳導(dǎo)身體和頭面部對(duì)溫度、機(jī)械力、化學(xué)物質(zhì)等多種刺激的感覺信息。根據(jù)所檢測(cè)到的環(huán)境刺激，DRG神經(jīng)元在功能上分為本體感受器、低閾值機(jī)械感受器和感知疼痛或溫度的細(xì)胞[1]。其中，大部分感知溫度的神經(jīng)元也是傷害性感受神經(jīng)元，可以通過對(duì)過熱或過冷刺激的傷害性感受，保護(hù)機(jī)體免受傷害。本體感覺神經(jīng)元和低閾值機(jī)械敏感神經(jīng)元的外周分支在骨骼肌和皮膚等特殊器官中終止，而溫度和痛覺神經(jīng)元的軸突到達(dá)皮膚的表皮和真皮層并作為自由神經(jīng)末梢(圖1)。

注：a. 由傳入(感覺)和傳出(運(yùn)動(dòng))神經(jīng)根連接形成的脊神經(jīng)為皮膚、骨骼肌、內(nèi)臟和腺體提供周圍神經(jīng)支配。箭頭表示傳入感覺和傳出脈沖的方向。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的胞體位于脊髓的腹角內(nèi)。感覺神經(jīng)元的胞體位于背根神經(jīng)節(jié)(DRG)。DRG內(nèi)有感覺神經(jīng)元亞類，如本體感覺神經(jīng)元(藍(lán)色)、低閾值機(jī)械感覺神經(jīng)元(紅色)和溫度和痛覺感覺神經(jīng)元(綠色)。這些神經(jīng)元集中投射到背角中間神經(jīng)元，并向外周投射到靶組織。本體感覺神經(jīng)元(藍(lán)色纖維)投射到靶組織內(nèi)的特殊結(jié)構(gòu)，如肌肉，并感覺肌肉拉伸。b. 低閾值機(jī)械感覺神經(jīng)元(紅纖維)投射到傳遞機(jī)械刺激的末端器官。溫度和痛覺感覺神經(jīng)元(綠色)不會(huì)投射到特定的末端器官；相反，它們作為游離神經(jīng)末梢終止于皮膚各層，以及血管和毛囊附近。

人們?cè)诔岳苯窌r(shí)，除了感覺辣以外，為什么常常會(huì)伴隨著灼熱，甚至是疼痛的感覺？19 世紀(jì)中葉已經(jīng)有人第一次將辣椒素從辣椒粉中分離出來并命名為辣椒素(capsaicin)。1919 年，NELSON 報(bào)道了辣椒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。20世紀(jì)90年代，JULIUS試圖通過利用辣椒素來回答這個(gè)問題。

JULIUS和他的同事[2]在加利福尼亞大學(xué)利用背根神經(jīng)節(jié)(DRG)細(xì)胞，從中提取信使RNA，并構(gòu)建了一個(gè)包含數(shù)百萬個(gè)片段的cDNA 文庫，認(rèn)為在能夠感知疼痛、熱和觸覺的DRG 細(xì)胞的cDNA 文庫里，應(yīng)當(dāng)包含著可以編碼辣椒素受體的 DNA 片段。然后將這個(gè)cDNA 文庫劃分成不同的組別，每組大約包含16 000 個(gè)基因，依次將這些組的表達(dá)克隆瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到原本不能對(duì)辣椒素產(chǎn)生反應(yīng)的人胚胎腎細(xì)胞(human embryonic kidney 293 cell，HEK293)中，并利用鈣離子敏感的熒光染料進(jìn)行功能篩選。如果含有辣椒素受體的cDNA文庫被轉(zhuǎn)入細(xì)胞，那么這些細(xì)胞就能對(duì)辣椒素產(chǎn)生反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)確定出在辣椒素刺激下細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度顯著升高的單個(gè)陽性克隆，并將對(duì)應(yīng)的受體命名為香草酸受體亞型 1(vanilloid receptor subtype1, VR1)，也稱為辣椒素受體。JULIUS 最終確定的這個(gè)辣椒素敏感基因，編碼一種新的離子通道蛋白，后來被命名為TRPV1。讓人驚奇的是，TRPV1不僅能被辣椒素激活，同時(shí)也可以被43 ℃以上的高溫激活，所以也稱熱受體。這一發(fā)現(xiàn)，首次揭示了離子通道在物理和化學(xué)信號(hào)之間的共同轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，即辣椒素等化學(xué)物質(zhì)刺激與溫度等物理刺激，可通過細(xì)胞膜上TRPV1蛋白通道轉(zhuǎn)化為統(tǒng)一的電信號(hào)[3]，從分子層面揭示了軀體感受認(rèn)知的最本質(zhì)來源(見圖2[2，4])。

注： a. 使用鈣成像技術(shù)克隆辣椒素受體。用嚙齒動(dòng)物背根神經(jīng)節(jié)(DRG) cDNA文庫瞬時(shí)轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞，用辣椒素(capsaicin)處理前(左)和處理期間(右)的克隆池進(jìn)行顯微鏡熒光鈣成像。單獨(dú)轉(zhuǎn)染載體(pCDNA3的細(xì)胞對(duì)辣椒素?zé)o反應(yīng)。轉(zhuǎn)染了第11個(gè)文庫的細(xì)胞中，有細(xì)胞質(zhì)鈣含量顯著增加現(xiàn)象(中間，箭頭)。該池被反復(fù)細(xì)分和重新測(cè)定，直到分離出單個(gè)陽性克隆(VR1)(底部)。b. 在表達(dá) VR1 的卵母細(xì)胞中對(duì)辣椒素和來自4種辣椒提取物的反應(yīng)。右下角，繪制了每種辣椒提取物的相對(duì)效力。每個(gè)細(xì)胞的值被歸一化為用辣椒素獲得的反應(yīng)。提取物在注水細(xì)胞中沒有引起任何反應(yīng)。不同辣椒品種已報(bào)道的辣度(史高維爾單位)如下：哈瓦那辣椒(Habanero，H)100 000～300 000；泰式青椒(T)50 000～100 000；熱蠟辣椒(W)5 000～10 000和波布拉諾辣椒(P)1 000～1 500，辣椒素(C)的額定值為16×106 單位。c. 香草酸受體的表達(dá)僅限于感覺神經(jīng)元。Northern雜交分析顯示VR1轉(zhuǎn)錄本僅限于感覺神經(jīng)節(jié)。從成年大鼠制備Poly(A)+ RNAs，但DRG-P1樣品除外，該樣品是從新生幼鼠的背根神經(jīng)節(jié)分離的。d. 原位雜交檢測(cè)感覺神經(jīng)節(jié)細(xì)胞亞群中VR1的表達(dá)。用地高辛標(biāo)記的VR1衍生反義核苷酸探針檢測(cè)成年大鼠背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和三叉神經(jīng)節(jié)(TG)。陽性染色(紫色)僅限于直徑較小的細(xì)胞體(箭頭)，而在直徑較大的細(xì)胞體(箭頭)中不存在。e. VR1被有害的熱刺激激活。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染VR1而非單獨(dú)載體(pcDNA3)的HEK293細(xì)胞，在受熱時(shí)表現(xiàn)出細(xì)胞質(zhì)游離鈣顯著增加。f. 利用辣椒素鑒定出一種可被熱痛激活的離子通道蛋白，即辣椒素受體TRPV1。其他的相關(guān)離子通道蛋白TRPM8、TRPM3、TRPA1、TRPM2相繼被鑒定出，解釋了不同的溫度如何誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生不同的電信號(hào)。

TRPV1 受體的發(fā)現(xiàn)，不僅解釋了辣椒素激活傷害性感受神經(jīng)元的原理，也為更多溫度敏感型受體的發(fā)現(xiàn)提供了思路。2002 年，JULIUS 團(tuán)隊(duì)[5]繼續(xù)用表達(dá)克隆的方法，在TG找到了對(duì)薄荷醇(menthol)和8～28 ℃溫度刺激敏感的冷覺受體(cold and menthol-sensitive receptor, CMR1)。同時(shí)，PATAPOUTIAN 團(tuán)隊(duì)[6]基于模型預(yù)測(cè)和分子克隆技術(shù)也發(fā)現(xiàn)了這一受體，并將其命名為TRPM8受體。而TRPA1對(duì)寒冷敏感，能感知辣根、大蒜和芥末[7]。此后，人們發(fā)現(xiàn)TRP通道支持自然界的多種感官功能，例如，一些蛇使用TRPA1直系同源物作為紅外探測(cè)器，而駱駝和一些地松鼠進(jìn)化出了TRPV1變體，使它們能夠承受顯著升高的環(huán)境溫度[8]，逐漸完善了機(jī)體對(duì)溫度感受的外周機(jī)制(見圖3)。

注： a. 溫度激活的瞬時(shí)受體電位離子通道，以及不同的溫度敏感型感覺神經(jīng)元。b. 表達(dá)外源TRPM8通道蛋白的CHO細(xì)胞通過細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加來響應(yīng)低溫刺激。RPM8 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染 CHO 細(xì)胞和未轉(zhuǎn)染 RPM8 的CHO 細(xì)胞，用熒光顯微鏡觀察。加上15 ℃冷刺激(通過微型熱電偶在細(xì)胞室內(nèi)測(cè)量)，熒光增加，表明細(xì)胞內(nèi)Ca2+在表達(dá)TRPM8的細(xì)胞中增加。增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+通過顏色的變化(藍(lán)-綠-黃-紅)來表示。最高水平的鈣濃度用紅色表示。c. 表達(dá)外源 TRPM8 通道蛋白的CHO細(xì)胞通過細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加來響應(yīng)薄荷醇刺激。

表達(dá) TRPM8 的細(xì)胞，25 ℃時(shí)，細(xì)胞對(duì)薄荷醇有反應(yīng)。鈣成像實(shí)驗(yàn)的代表性圖像表明，在薄荷醇(menthol)刺激下，大量鈣的流入。這種反應(yīng)在未轉(zhuǎn)染 TRPM8 的CHO細(xì)胞或沒有細(xì)胞外鈣的細(xì)胞中未見。

2 發(fā)現(xiàn)觸覺感受器

TRP家族中溫度感受器被不斷發(fā)現(xiàn)，解析了脊椎動(dòng)物對(duì)外界溫度刺激的響應(yīng)機(jī)制。但是感知領(lǐng)域當(dāng)中另外一個(gè)關(guān)鍵問題，即如何將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為觸覺、機(jī)械壓力感覺的分子機(jī)制還未解答。

在 JULIUS 首次描述TRPV1十年后，PATAPOUTIAN在斯克里普斯研究所(美國(guó)加利福尼亞州拉霍拉市)的同事們[9]開始了一個(gè)類似的旅程，以確定使神經(jīng)元能夠?qū)ξ锢碛|摸做出反應(yīng)的機(jī)械傳感器。為了尋找參與機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白質(zhì)，篩選了幾種小鼠和大鼠細(xì)胞系(Neuro2A，C2C12，NIH/3T3，Min-6、50B11，F(xiàn)11，PC12)，通過壓力驅(qū)動(dòng)的玻璃探針對(duì)細(xì)胞表面施加壓力，同時(shí)在另一個(gè)移液器處檢測(cè)和記錄電壓信號(hào)(圖4)。

圖4 細(xì)胞對(duì)機(jī)械力刺激的反應(yīng)[9-10，13]Fig. 4 Cellular response to mechanical force stimulation

最后發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(Neuro2A，N2A)，當(dāng)被微針這種機(jī)械力刺激時(shí)，它會(huì)釋放出可檢測(cè)到的電信號(hào)。推測(cè)這個(gè)可被機(jī)械力激活的受體是一種離子通道蛋白。利用RNA profiling 技術(shù)，確定了500多個(gè)候選基因，在測(cè)試了72個(gè)候選基因后，發(fā)現(xiàn)Fam38A 基因的敲除導(dǎo)致機(jī)械激活電流的顯著降低。將這個(gè)機(jī)械敏感的離子通Fam38A基因命名為PIEZO1——在希臘語中意為“壓力”[10]。根據(jù)與PIEZO1 的相似性，PATAPOUTIAN 又發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)壓力敏感離子通道基因，命名為PIEZO2[11-12]。PATAPOUTIAN 通過對(duì)機(jī)械力(mechanical force)刺激敏感的細(xì)胞系進(jìn)行基因敲除和篩選，發(fā)現(xiàn)被機(jī)械力激活的離子通道蛋白PIEZO1 和 PIEZO2；這種離子通道在許多生理過程和疾病狀態(tài)中都起重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，PIEZO 受體參與多種生理和病理過程，如PIEZO1 受體與心肌細(xì)胞收縮、骨的生成和重塑、腫瘤細(xì)胞遷移等密切相關(guān)[10-14]；PIEZO2 受體直接參與介導(dǎo)觸覺、本體感覺、血壓、呼吸以及膀胱控制等[13-15]。

3 受體發(fā)現(xiàn)的意義

JULIUS 和PATAPOUTIAN 兩位科學(xué)家對(duì)熱受體(TRPV1)、冷受體(TRPV8)和機(jī)械壓力受體(PIEZO)的突破性發(fā)現(xiàn)，深入揭示了冷熱和機(jī)械力刺激如何導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生，為人類理解感覺、知覺與其他生理病理活動(dòng)奠定了基礎(chǔ)。

早在1969 年，科學(xué)家[16]發(fā)現(xiàn)了一種光感知缺陷的果蠅突變體，當(dāng)暴露在持續(xù)光照下時(shí)，它只表現(xiàn)出短暫的特異性胞內(nèi)鈣離子濃度升高。后來發(fā)現(xiàn)，這是由于離子通道編碼基因的功能拷貝缺失造成的，該基因被命名為TRP，即瞬時(shí)受體電位(transient receptor potential，TRP)。1997 年，JULIUS 團(tuán)隊(duì)[2]發(fā)現(xiàn)TRP家族成員TRPV1 既是辣椒素的受體，又可以被高溫激活，從而鑒定出第一個(gè)溫度感受器。隨后又通過冷凍電鏡解析出TRPV1受體的結(jié)構(gòu)[17-18]，為針對(duì)TRPV1 受體的藥物研發(fā)提供了依據(jù)。辣椒素受體TRPV1通道可作為鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)，辣椒素脫敏具有明顯的治療潛力[19-20]。TRPV1 在無髓鞘類型的初級(jí)感覺神經(jīng)元上表達(dá)。通過諸如辣椒素、熱H+及公認(rèn)的內(nèi)源性香草素等激動(dòng)劑激活 TRPV1，觸發(fā)促炎性神經(jīng)肽，如肽物質(zhì)(SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的釋放，從而啟動(dòng)神經(jīng)源性炎癥的生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。同時(shí)，產(chǎn)生一種在大腦中被感知為疼痛或瘙癢的神經(jīng)沖動(dòng)。蛋白激酶C(PKC)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)降低了TRPV1(致敏)的激活閾值。用治療劑量的辣椒素刺激TRPV1可導(dǎo)致一種持續(xù)(長(zhǎng)達(dá)數(shù)月)而且可逆的、對(duì)進(jìn)一步的刺激毫無反應(yīng)(沉默)的狀態(tài)，一般將這種現(xiàn)象稱為脫敏。高劑量辣椒素貼劑和特定部位注射可以通過這種機(jī)制減輕疼痛。治療劑量和超治療劑量的辣椒素分別導(dǎo)致可逆脫敏和不可逆神經(jīng)毒性，兩者之間的界限尚不明確。盡管脫敏和神經(jīng)毒性都依賴于辣椒素誘導(dǎo)的通過TRPV1通道的Ca2+內(nèi)流，但下游的分子機(jī)制仍知之甚少。線粒體腫脹是辣椒素神經(jīng)毒性的早期超微結(jié)構(gòu)標(biāo)志。Ca2+被認(rèn)為是在線粒體中隔離的，在線粒體中它通過包括半胱天冬酶激活的分子途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡。鞘內(nèi)注射樹脂毒素被用作“分子手術(shù)刀”，通過消融感覺神經(jīng)元來實(shí)現(xiàn)慢性頑固性疼痛的癌癥患者的永久鎮(zhèn)痛(圖5)。事實(shí)上，高劑量辣椒素貼片和特異性部位注射已被臨床證明可以有效緩解骨關(guān)節(jié)炎、皰疹后神經(jīng)痛和糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病患者的疼痛[21-25]。

圖5 疼痛途徑中的TRPV1：激動(dòng)劑脫敏和拮抗劑阻斷的異同[21]Fig. 5 TRPV1 in the pain pathway: similarities and differences between agonist desensitization and antagonist blocking

辣椒素會(huì)引起強(qiáng)烈的初期疼痛反應(yīng)，這也限制了患者的耐受劑量。為了減少這種副作用，人們開發(fā)了一些“非刺激性”TRPV1激動(dòng)劑，如 olvanil (NE19550)[26]和MRD-652[22]，它們?cè)谑荏w的激活動(dòng)力學(xué)上與辣椒素不同。這些化合物在動(dòng)物疼痛模型中顯示出很好的前景，但它們的臨床價(jià)值還有待證實(shí)。

盡管PIEZOs在生理上和各種疾病中意義重大(見圖6),但其藥理作用不甚清楚。

注：a. 顯示了在小鼠模型中識(shí)別的PIEZO1(黑點(diǎn))和PIEZO2(綠點(diǎn))的不同表達(dá)模式和功能作用。突出展示了機(jī)械感覺器官中已確定的表型，而其他承受機(jī)械力的器官(如結(jié)腸、腸道和胃)的生物學(xué)功能尚未確定。b. 除了生理功能外，PIEZO相關(guān)疾病也在整個(gè)人體內(nèi)出現(xiàn)。在心血管和軀體感覺障礙中分別發(fā)現(xiàn)了人類PIEZO1和PIEZO2的點(diǎn)突變。PIEZO依賴的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)在各種癌癥中的潛在作用是一個(gè)新興的領(lǐng)域，目前發(fā)現(xiàn)的PIEZO1表達(dá)上調(diào)(黑色箭頭)強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。到目前為止，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌均顯示PIEZO1(黑色箭頭)和PIEZO2(綠色箭頭)表達(dá)下調(diào)。

PIEZO的突變可以導(dǎo)致功能喪失或者功能獲得。對(duì)于PIEZO1和PIEZO2的功能來說，既需要抑制劑，也需要激活劑?，F(xiàn)有的阻斷劑如釕紅、Gd3+和 GsMTx4 毒素肽對(duì) PIEZOs 來說不是特異性的。雖然特異性化學(xué)激活劑 Yoda1和Jedi1/2已被確定用于 PIEZO1，但它們的作用是在微摩爾和亞毫摩爾范圍內(nèi)觀察到的，不適合進(jìn)一步的臨床研究。因此，需要開發(fā)新的高通量篩選技術(shù)，將分子神經(jīng)科學(xué)、藥理學(xué)和生物物理學(xué)結(jié)合起來識(shí)別靶向 PIEZOs 的小分子。此外，毒素多肽、相互作用蛋白、內(nèi)源性分子和多肽可以作為篩選調(diào)控 PIEZO功能的候選靶點(diǎn)。理想情況下，任何新發(fā)現(xiàn)的候選藥物都應(yīng)該表現(xiàn)出對(duì)通道的高親和力，并且應(yīng)該首先在體外測(cè)試其對(duì)細(xì)胞的毒性，然后在體內(nèi)測(cè)試其臨床進(jìn)展。PIEZO 的藥物發(fā)現(xiàn)是令人興奮，但也是一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的途徑[27]。

鑒于PIEZO廣泛的表達(dá)模式，人們擔(dān)心PIEZO調(diào)節(jié)劑和治療藥物的脫靶效應(yīng)。了解組織特異性影響和其他因素(如內(nèi)源性分子)如何調(diào)節(jié)PIEZO通道的機(jī)械敏感性將有助于提高任何治療操作的特異性。此外，開發(fā)靶向藥物傳遞和基因治療方法將有利于PIEZO相關(guān)疾病的治療。通道活性喪失是遺傳疾病的致病因素，提供野生型PIEZOs的基因治療可能成為未來的治療選擇。有些病理不是由通道突變引起的，而是由基因表達(dá)改變引起的?？梢圆捎脛?chuàng)傷小的方法(如超聲和磁遺傳學(xué))結(jié)合組織/器官特異性的原理，來操縱轉(zhuǎn)錄因子和PIEZO表達(dá)。此外，組織特異性PIEZO相互作用的蛋白也可以進(jìn)行靶向修改其功能。STOML3就是這樣一個(gè)例子[28]，因?yàn)樗呀?jīng)被證明可以使PIEZO的反應(yīng)敏感，而小分子靶向STOML3，逆轉(zhuǎn)了小鼠神經(jīng)性疼痛驅(qū)動(dòng)的行為。

4 展望

熱受體(TRPV1) 、冷受體(TRPM8) 和機(jī)械壓力受體(PIEZO)的突破性發(fā)現(xiàn),幫助科學(xué)家解答了長(zhǎng)期困擾人們的謎題，即冷、熱和機(jī)械壓力是如何導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生。TRP通道是機(jī)體感知溫度的關(guān)鍵，PIEZO通道賦予人體觸覺和本體感覺，此外，二者還在其他許多與感受溫度和機(jī)械刺激有關(guān)的重要生理過程中起關(guān)鍵作用。這些研究成果正在應(yīng)用于慢性疼痛等多種疾病治療手段的研發(fā)中。JULIUS 和PATAPOUTIAN在溫度和壓力感受器方向的成就，是神經(jīng)科學(xué)研究中(特別是離子通道方面)優(yōu)秀科學(xué)家的典范。他們的工作，將推動(dòng)生理和病理?xiàng)l件下溫覺、冷覺、觸覺等感覺系統(tǒng)的功能研究,能激發(fā)更多年輕人投身到神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱情，去揭示生活中的自然規(guī)律，研制出更多更好的治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，為人類健康服務(wù)。