初乳口腔免疫療法改善早產(chǎn)兒胃腸道喂養(yǎng)效果的Meta分析

早產(chǎn)兒是指出生胎齡<37周、體重<2 500 g的新生兒

，由于胎齡較小或體重較輕，出生后容易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，其中喂養(yǎng)問題是較為常見的問題之一

。早產(chǎn)兒，尤其是胎齡≤34周或出生體重≤1 500 g的極低或超低出生體重兒，他們的腸上皮屏障不成熟，與成熟的腸道相比，更容易導(dǎo)致胃腸道萎縮及腸道定植菌的異常，增加喂養(yǎng)不耐受及胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)，引起各種胃腸道問題和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，甚至可能會造成患兒的死亡

。有研究表明，早產(chǎn)兒母親的初乳中含有更加豐富的保護(hù)因子和免疫制劑，可以起到免疫調(diào)節(jié)和防止感染的作用，與足月兒相比，這種作用更為明顯

。初乳口腔免疫療法作為一種替代性治療可以為早產(chǎn)兒在無法進(jìn)行腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)提供初乳，是指將初乳涂抹或滴注到患兒的口腔，通過口腔黏膜對初乳中免疫因子的吸收達(dá)到調(diào)節(jié)菌群、增強(qiáng)免疫、防治感染的作用

。多項(xiàng)研究表明，初乳口腔免疫療法可以減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，并縮短達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間，但大部分研究的樣本量較小且結(jié)果存在差異

。因此，本研究通過檢索初乳口腔免疫療法對早產(chǎn)兒胃腸功能影響的隨機(jī)對照研究，并對其進(jìn)行Meta分析，為初乳口腔免疫療法在臨床上的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或臨床對照試驗(yàn)，文獻(xiàn)內(nèi)容完整，語種不限。②研究對象：出生后24 h內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)，胎齡<37周的早產(chǎn)兒。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組通過使用注射器進(jìn)行初乳口腔滴注或用棉簽進(jìn)行口腔擦拭；對照組給予空白對照或使用生理鹽水、無菌水進(jìn)行口腔滴注或擦拭。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)為喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率、達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間。

他看著我，目不轉(zhuǎn)睛，看得我渾身不自然?！皩Σ黄?！我知道我昨天……”“是我不對，讓你丟臉了?！鼻仫L(fēng)搶了我的話茬兒。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0版中提出的7個(gè)方面獨(dú)立對RCT進(jìn)行真實(shí)性評價(jià)，其中，7篇文獻(xiàn)

使用隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)隨機(jī)，2篇文獻(xiàn)

僅提及隨機(jī)未說明具體方法；3篇文獻(xiàn)

實(shí)施了分配隱藏；3篇文獻(xiàn)

實(shí)施了雙盲，12篇文獻(xiàn)

的基線資料均具有可比性。2篇文獻(xiàn)

質(zhì)量評價(jià)等級為A級，11篇

為B級，詳見圖2。

1.2 檢索策略

對新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率這一指標(biāo)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)對稱程度高，提示發(fā)表偏倚較小。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究員依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和篩選，提取出文獻(xiàn)的發(fā)表年份、作者、研究類型、研究對象、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、指標(biāo)測評方法、結(jié)局指標(biāo)等。在此過程中如果發(fā)生分歧由第3名研究員對結(jié)果進(jìn)行裁定。

在最后一刻，我看見了康美娜，她充滿了憐惜和愛意的目光讓我沉醉，在死神來臨的瞬間，我真實(shí)地?fù)碛辛四赣H的懷抱。

種籽衣作為松仁加工產(chǎn)品副產(chǎn)物因含有活性成分和具有生物活性而被加入到食品中，趙夢雅等[13]將松仁種籽衣應(yīng)用于酸奶中并研究其對酸奶理化性質(zhì)的影響，Н.Н.Типсина等[14]將松籽衣添加到面包制品中。松籽常被用來烘焙后食用，Schl?rmann等[15]研究證明將榛子、杏仁和夏威夷果在低中溫（120～160 ℃）條件下烘焙具有更好的風(fēng)味和營養(yǎng)價(jià)值。而烘焙處理對紅松種籽衣中活性成分含量和抗氧化活性產(chǎn)生的影響尚未見報(bào)道。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎和喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率作為二分類變量，采用相對危險(xiǎn)度(RR值)及95%的置信區(qū)間(95%CI)表示；達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間作為定量資料，采用加權(quán)均方差(MD)及95%CI表示(將研究結(jié)果中用中位數(shù)表示的數(shù)據(jù)通過Luo等

提供的估算方法進(jìn)行轉(zhuǎn)換)。采用

統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性，若

>0.1且

≤50%，則認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若

≤0.1且

>50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2.4.1 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由2名研究員根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0版中提出的7個(gè)方面獨(dú)立對RCT進(jìn)行真實(shí)性評價(jià)

。評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、對隨機(jī)方案的分配隱藏、對研究對象及干預(yù)者實(shí)施盲法、對結(jié)果測評者實(shí)施盲法、結(jié)果指標(biāo)的完整性(失訪情況)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果的可能性、其他方面的偏倚來源。評價(jià)者對每個(gè)項(xiàng)目做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、偏倚風(fēng)險(xiǎn)高、不清楚的判斷。如果研究對所有標(biāo)準(zhǔn)都符合，則發(fā)生偏倚的可能性小，質(zhì)量評價(jià)等級為A級；如果部分符合，發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量評價(jià)等級為B級；如果完全不滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量等級為C級。在評價(jià)過程中2名評價(jià)者的評價(jià)結(jié)果有分歧時(shí)，則由第3名人員進(jìn)行判定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索后共獲得621篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過剔重后剩余452篇文獻(xiàn)，閱讀題目及摘要初篩后，閱讀全文后復(fù)篩，最終納入13篇文獻(xiàn)

，其中英文文獻(xiàn)8篇、中文文獻(xiàn)5篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

①非RCT及無法獲取全文文獻(xiàn)；②干預(yù)措施聯(lián)合其他干預(yù)；③不符合早產(chǎn)兒或極低出生體重兒標(biāo)準(zhǔn)、出生后存在嚴(yán)重消化道疾病、母親因各種原因無法提供初乳或放棄治療者。

2.4 Meta分析結(jié)果

3）教學(xué)系統(tǒng)中的相關(guān)產(chǎn)品和實(shí)驗(yàn)設(shè)備是由專業(yè)軟件根據(jù)產(chǎn)品和設(shè)備的相關(guān)參數(shù)通過計(jì)算機(jī)三維建模形成的，這種虛擬產(chǎn)品或設(shè)備可以在很大程度上提高學(xué)生在工程技術(shù)實(shí)踐環(huán)節(jié)的認(rèn)知程度，減少實(shí)際實(shí)驗(yàn)設(shè)備的通入與管理空間，節(jié)約資金，改善了實(shí)驗(yàn)條件。

例如：教師可以運(yùn)用多樣化的跳繩方式，例如甩大繩，多人一起參加，讓兩個(gè)人甩繩的方式來開展跳繩活動(dòng)，這樣的跳繩運(yùn)動(dòng)不僅加強(qiáng)了學(xué)生的體育健康素養(yǎng)知識，又調(diào)動(dòng)了學(xué)生的思考能力，鍛煉了學(xué)生的肢體協(xié)調(diào)性，讓學(xué)生對體育大課間活動(dòng)更加感興趣。教師還可以指導(dǎo)學(xué)生采用“雙人跳”的方式，對于忘記帶跳繩的同學(xué)可以和其他同學(xué)一起完成跳繩運(yùn)動(dòng)，可以是背對著、面對著等方法一起跳，可以引發(fā)大腦的思考，也可以調(diào)動(dòng)學(xué)生學(xué)習(xí)新鮮事物的興趣，調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性。我們應(yīng)積極通過豐富多彩的跳繩運(yùn)動(dòng)來豐富學(xué)校生活，讓學(xué)生更主動(dòng)地投入到大課間活動(dòng)，而不再是“課上聽講、課下趴桌子睡覺”的狀態(tài)。

12篇文獻(xiàn)

報(bào)道了新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)，

=0.38，

=7%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率低于對照組[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，

=0.000 4]，詳見圖3。

本研究共納入13篇文獻(xiàn)

，其中7篇文獻(xiàn)

使用隨機(jī)數(shù)字表法或計(jì)算機(jī)隨機(jī)，2篇文獻(xiàn)

僅提及隨機(jī)，未說明具體方法；3篇文獻(xiàn)

實(shí)施了分配隱藏；3篇文獻(xiàn)

實(shí)施了雙盲，但本研究實(shí)施盲法有一定難度且是否實(shí)施盲法對結(jié)果影響較?。?2篇文獻(xiàn)

的基線資料均具有可比性。2篇

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)等級為A級，11篇

為B級，本Meta分析結(jié)果的可信度較高。

12篇文獻(xiàn)

報(bào)道了達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)，

=87%，

<0.000 01,異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間短于對照組[MD=-2.46，95%CI(-3.46，-1.45)，

<0.000 01]，詳見圖4。各項(xiàng)研究對達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)不同。根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)對結(jié)果進(jìn)行亞組分析，5篇文獻(xiàn)

達(dá)全腸道喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)為150 mL/(kg·d)，異質(zhì)性檢驗(yàn)，

=0.07，

=54%，異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間短于對照組[MD=-2.36，95%CI(-4.15，-0.56)，

=0.01],詳見圖5。3篇文獻(xiàn)

達(dá)全腸道喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)為140 mL/(kg·d)，異質(zhì)性檢驗(yàn)，

=0.14,

=49%，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患兒達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間短于對照組[MD=-1.50，95%CI(-2.51，-0.48)，

=0.004]，詳見圖6。

Mu：Lao Yang，have you prepared something for the New Year?

2.4.3 喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率

4篇文獻(xiàn)

報(bào)道了喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)，

=0.91，

=0%，異質(zhì)性可接受，選擇固定效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率低于對照組[RR=0.48，95%CI(0.36，0.64)，

<0.000 01]，詳見圖7。

(1)橋式起重機(jī)。涂層色澤飽滿、無裂紋，無起泡現(xiàn)象；移動(dòng)平臺提高防腐等級采用玻璃鋼包裹后，有效抵抗了槽面高溫酸性氣體、陰陽極出槽起吊淋滴電解液的腐蝕。

2.5 漏斗圖

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫如PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、Up To Date及中文數(shù)據(jù)庫如中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為建庫至2021年5月31日。中文檢索詞包括：新生兒、早產(chǎn)兒、低出生體重兒、極低出生體重兒、超低出生體重兒、初乳、母乳、口腔滴注、口腔擦拭、口腔涂抹、口腔護(hù)理、初乳口腔免疫療法；英文檢索詞包括：infant、premature infant、extremely low birth weight、very low birth weight、colostrum、breast milk、human milk、mother′s milk、oral immune therapy、oropharyngeal administration、colostrum oral drip、oral care。檢索策略采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，為了防止遺漏，同時(shí)查閱納入研究的參考文獻(xiàn)。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量分析

2.4.2 達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間

3.2 初乳口腔免疫療法改善早產(chǎn)兒胃腸道喂養(yǎng)效果的分析

3.2.1 初乳口腔免疫療法可以降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率

國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，羊水中有很多保護(hù)性因子，包括免疫球蛋白、乳鐵蛋白、細(xì)胞因子等，早產(chǎn)兒由于過早地離開母體，無法再通過羊水接受這些保護(hù)因子，但這些因子在早產(chǎn)兒母親的初乳中也存在。因此，初乳口腔免疫療法可以替代羊水為早產(chǎn)兒提供保護(hù)

。許多研究結(jié)果也證明，對早產(chǎn)兒實(shí)施初乳口腔護(hù)理是安全、可行的

。其作用機(jī)制可能為：①初乳中的細(xì)胞因子可以通過和口腔相關(guān)淋巴組織中的細(xì)胞進(jìn)行相互作用，為機(jī)體提供免疫刺激，對新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎有一定的防治作用；②初乳中的寡糖、乳鐵蛋白、分泌性免疫球蛋白A等可以起到屏障保護(hù)的作用，防止病原體的增殖，使腸道免受病原體的侵害；③初乳中的抗氧化劑包括過氧化物酶、乳鐵蛋白、谷胱甘肽等，可以彌補(bǔ)早產(chǎn)兒不成熟的抗氧化系統(tǒng)，減少早產(chǎn)兒氧化應(yīng)激對免疫細(xì)胞、腸黏膜的損害

。本研究對納入文獻(xiàn)中有關(guān)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行整理和分析，通過森林圖和漏斗圖可知，初乳口腔免疫療法可以有效降低早產(chǎn)兒新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生，且研究間的異質(zhì)性及偏倚性較小，與Panchal等

的研究結(jié)果有差異，其結(jié)果表明初乳組與對照組新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

>0.05)。通過比較2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，造成結(jié)果不同的原因可能為干預(yù)時(shí)間不同。有研究結(jié)果表明，短期的初乳口腔內(nèi)滴注和擦拭可能無法將免疫作用維持到操作停止后的1周，建議將初乳口腔免疫療法的時(shí)間進(jìn)行延長，可以為早產(chǎn)兒提供更有效的免疫

。因此，本研究結(jié)果表明,初乳口腔免疫療法可以降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率[RR=0.42，95%CI(0.26，0.68)，

=0.000 4]，可能是因?yàn)椴糠盅芯康母深A(yù)時(shí)間較長，為患兒提供了更有效地免疫，減少了新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生。因此，對于新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率可能需要通過延長初乳口腔免疫療法的時(shí)間，獲取更有效地?cái)?shù)據(jù)來證明。

3.2.2 初乳口腔免疫療法可以降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率

早產(chǎn)兒胃腸道功能不成熟，極易造成喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生，并且喂養(yǎng)不耐受是新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生的先兆表現(xiàn)，喂養(yǎng)不耐受的患兒胃腸道功能極不穩(wěn)定，如果存在腸道感染，則極易成為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎。因此，有效減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率對患兒的胃腸道健康是非常有必要的。初乳中的生物因子包括乳鐵蛋白、寡糖等，這些因子可以通過早產(chǎn)兒的口腔黏膜被吸收并進(jìn)入機(jī)體循環(huán)，幫助早產(chǎn)兒維持胃腸道功能，防止腸黏膜的萎縮，使腸道正常發(fā)育，促進(jìn)胃腸道成熟

。本研究通過對納入文獻(xiàn)中喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，結(jié)果顯示，初乳口腔免疫療法可以降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率[RR=0.48，95%CI(0.36，0.64)，

<0.000 01]，與許素環(huán)等

的研究結(jié)果相同，并且本研究通過納入更多的文獻(xiàn)，進(jìn)一步證明初乳口腔免疫療法對預(yù)防喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生效果明顯，今后可以通過此干預(yù)方法，更好的防治喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。

3.2.3 初乳口腔免疫療法可以縮短達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間

本研究結(jié)果顯示，初乳口腔免疫療法可以有效減少早產(chǎn)兒達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間。Abd-Elgawad等

的研究結(jié)果也表明，母乳尤其是初乳，通過與早產(chǎn)兒的口腔黏膜接觸，可以刺激口咽部受體，從而提高胃腸道的運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)胃腸道發(fā)育成熟、改善吸吮與吞咽協(xié)調(diào)不良。本研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間短于對照組[MD=-2.46，95%CI(-3.46，-1.45)，

<0.000 01]，但研究間的異質(zhì)性較大，考慮是由于國內(nèi)外各項(xiàng)研究對結(jié)局的測評指標(biāo)有所差異，各項(xiàng)研究對于達(dá)全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)都不同，因此根據(jù)2015年加拿大制定的極低出生體重兒喂養(yǎng)指南

中提到的極低出生體重兒達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)為150 mL/(kg·d)和140 mL/(kg·d)時(shí)

分別等于54%和49%，研究間的異質(zhì)性有所降低但仍然較大，考慮是由于結(jié)局指標(biāo)具有一定主觀性或在篩選文獻(xiàn)過程中減少了納入的文獻(xiàn)量及樣本量導(dǎo)致研究之間的異質(zhì)性較大。因此，關(guān)于初乳口腔免疫療法對于減少患兒達(dá)全腸道喂養(yǎng)時(shí)間的結(jié)果與結(jié)局指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有一定的關(guān)系，但同樣還需要更多的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的研究來證明其可信度。

4 研究的優(yōu)勢及展望

本研究結(jié)果顯示,初乳口腔免疫療法可以改善早產(chǎn)兒胃腸道喂養(yǎng)效果，此研究結(jié)果同樣也是很多研究人員探索的目標(biāo)。但由于各項(xiàng)研究的證據(jù)等級不高，對干預(yù)的具體方法缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，干預(yù)時(shí)間的長短可能對結(jié)果的影響較大，對相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也有所差異。因此,在今后的研究中要通過納入更多干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)類似的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，減少各項(xiàng)研究間的差異性，以確保為臨床提供更有效地證據(jù)。

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