高囡囡　李振彬

【摘 要】 臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物多種多樣，但尚無根治方法。從新的角度探索類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方案，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。時(shí)間治療學(xué)是時(shí)間生物學(xué)在治療學(xué)中的應(yīng)用，優(yōu)化給藥時(shí)間可能會(huì)最大限度地提高療效和減少不良反應(yīng)。通過梳理國內(nèi)外時(shí)間治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)認(rèn)為，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)具有晝夜節(jié)律性，其時(shí)間治療學(xué)藥物研究涉及糖皮質(zhì)激素、改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥、中藥雷公藤等，臨床中為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者提供更加豐富的診療手段，提高治療效果。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;晝夜節(jié)律;時(shí)間治療;藥物;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的慢性自身免疫性疾病。盡管目前有關(guān)RA的治療方案很多，但缺乏特效治療手段。因此從新的角度探索RA治療策略成為當(dāng)前國際風(fēng)濕病學(xué)界的共識。RA臨床癥狀具有典型的節(jié)律性，如關(guān)節(jié)疼痛和僵硬在清晨更嚴(yán)重[1]，因此研究RA的時(shí)間生物學(xué)，有助于優(yōu)化RA的治療。時(shí)間療法，即根據(jù)患者晝夜節(jié)律特點(diǎn)調(diào)整藥物治療的時(shí)間，可以優(yōu)化治療效果和減少不良反應(yīng)。總結(jié)目前對RA晝夜節(jié)律的理解以及時(shí)間療法的成功應(yīng)用，以期在臨床診療中為患者提供更加豐富的診療手段。

1 RA臨床表現(xiàn)的晝夜節(jié)律

RA的發(fā)病機(jī)制不明，通常認(rèn)為與兩種激素的晝夜節(jié)律相關(guān)，即褪黑素[2]和糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素作為最有效的內(nèi)源性抗炎物質(zhì)，其病理性下調(diào)和夜間分泌不足，致RA患者出現(xiàn)清晨加重的臨床癥狀，而與此相反，褪黑素的持續(xù)合成可能會(huì)增強(qiáng)夜間炎癥反應(yīng)[3]。這兩種激素目前被認(rèn)為在免疫/炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中至關(guān)重要。同時(shí)，促炎激素——褪黑素可觸發(fā)細(xì)胞因子的釋放，使其遵循每天24 h的晝夜變化。其中參與RA的主要細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）-γ和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-GSF）等[4-5]。這些細(xì)胞因子在活動(dòng)性RA患者的血清中夜間或清晨達(dá)到峰值，而相反，在12時(shí)以后可檢測到非常低的水平[6]。

RA臨床癥狀如關(guān)節(jié)疼痛及僵硬具有晝夜節(jié)律性，晨僵被納入1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）發(fā)布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。早在20世紀(jì)80年代，ROBERTSON等[8]研究認(rèn)為，RA疾病活動(dòng)度有晝夜節(jié)律，在凌晨2時(shí)至4時(shí)之間活動(dòng)度最大，下午活動(dòng)度最小。CUTOLO等[9]也發(fā)現(xiàn)，RA患者關(guān)節(jié)疼痛具有顯著的時(shí)間特征，疼痛在晨起較下午和晚上更重。SIERAKOWSKI等[10]認(rèn)為，RA清晨加重的臨床癥狀與促炎細(xì)胞因子IL-6的晝夜節(jié)律，以及夜間抗炎介質(zhì)皮質(zhì)醇的分泌不足相關(guān)。針對RA患者晨起癥狀加重的特點(diǎn)，夜間給藥后，可有效抑制午夜細(xì)胞因子的產(chǎn)生，恢復(fù)患者的晨僵[11]。

下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸表現(xiàn)出典型晝夜節(jié)律特點(diǎn)，在清晨活動(dòng)最高，午夜前后活動(dòng)最低[12]。因此，HPA軸晝夜節(jié)律紊亂在RA活動(dòng)中起著重要作用[3]。

2 糖皮質(zhì)激素的時(shí)間治療學(xué)

外源性補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素被用于治療一些慢性炎癥性疾?。ㄈ鏡A等）。2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于RA治療建議中的疾病早期使用常規(guī)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素一直未作改變[13]。在ACR的新指南中，這種方法（低劑量糖皮質(zhì)激素）也得到了批準(zhǔn)[14]。

糖皮質(zhì)激素，尤其是低劑量（醋酸潑尼松低于5 mg·d）在RA治療中起著至關(guān)重要的作用。低劑量長期可能夜間釋放的糖皮質(zhì)激素，可延遲或減少生物DMARDs在RA中的使用。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者中出現(xiàn)皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律改變，夜晚分泌的皮質(zhì)醇不足以抑制夜間產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子水平的升高[15]。血漿皮質(zhì)醇濃度的晝夜節(jié)律為晚上22時(shí)到凌晨2時(shí)有最低點(diǎn)，之后又開始上升，早晨6時(shí)至8時(shí)達(dá)到峰值[16]。因此，如果早晨8時(shí)左右給予外源性藥物預(yù)防病理性夜間免疫細(xì)胞活性上調(diào)（以及相關(guān)細(xì)胞因子的增加）可能并不是最佳的，因?yàn)闉闀r(shí)已晚，無法干擾夜間炎癥、增生過程的激活[17]。

早在1964年DE ANDRAD等[18]隨機(jī)雙盲臨床研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)RA患者中，夜間使用5 mg潑尼松龍能夠更好地減少或消除早晨僵硬感。隨之，ARVIDSON等[19]的研究結(jié)果同樣證實(shí)，在凌晨2時(shí)服用低劑量強(qiáng)的松龍，比在早上7時(shí)30分服用相同劑量的強(qiáng)的松龍對早晨RA的嚴(yán)重癥狀有更好的效果。近年來，ALTEN等[20]選用350例經(jīng)DMARDs治療但仍有癥狀的RA患者，按2∶1的比例隨機(jī)分配，接受5 mg延遲釋放潑尼松或安慰劑的額外治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用DMARDs相比，加用延遲釋放潑尼松顯著改善了RA患者的疲勞和其他與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。近年來國內(nèi)的臨床研究同樣證實(shí)，早晚不同時(shí)間給予小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合DMARDs治療的RA患者中，采用夜間給予糖皮質(zhì)激素的療效優(yōu)于晨間給藥[21]。

因此，RA患者應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素的時(shí)間選擇在晚間給藥更適宜，以適應(yīng)RA炎癥過程的晝夜節(jié)律，從而獲得更高的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。

3 DMARDs的時(shí)間治療學(xué)

參與炎癥過程的多種細(xì)胞因子在夜間特別活躍，因此，用于RA的其他治療方法，例如非甾體抗炎藥（NSAIDs）和DMARDs等，應(yīng)遵循糖皮質(zhì)激素時(shí)間療法的相同概念。值得注意的是，參與RA免疫、炎癥過程的細(xì)胞晝夜節(jié)律激活是DMARDs的優(yōu)先靶點(diǎn)，這些DMARDs藥物的應(yīng)用應(yīng)與這些節(jié)律相適應(yīng)。

TO等[22]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，每天分別于授時(shí)時(shí)間（ZT）6時(shí)和ZT18時(shí)給予小鼠甲氨蝶呤（MTX）治療，ZT18時(shí)給藥更能減少小鼠炎癥及TNF-α水平。同時(shí)研究表明，與目前標(biāo)準(zhǔn)的給藥方法相比，睡前MTX時(shí)間療法（每周3次，睡前給藥）可以更好地改善RA癥狀。WANG等[23]分別于ZT6時(shí)和ZT18時(shí)向Wistar大鼠給予MTX治療。治療6周后，ZT18時(shí)給藥組的TNF-α，IL-6和CRP表達(dá)均低于ZT6時(shí)給藥組。

李振彬等[24]探討來氟米特（LEF）不同時(shí)間給藥對佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)LEF21時(shí)組IL-1β水平明顯低于LEF9時(shí)組，認(rèn)為LEF不同時(shí)間給藥對大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎及其炎性細(xì)胞因子的影響可能存在差異。

YAEKURA等[25]研究表明，分別于ZT0時(shí)和ZT12時(shí)給予膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠口服JAK抑制劑巴瑞替尼治療，發(fā)現(xiàn)ZT0時(shí)給藥組IL-6、INF-γ、TNF、GM-CSF的表達(dá)較ZT12時(shí)組明顯降低，且血清中IL-6和TNF-α下降的時(shí)間較ZT12時(shí)組延長。故使用靶向藥巴瑞替尼的時(shí)間療法對CIA小鼠有效。

4 NSAIDs的時(shí)間治療學(xué)

NSAIDs對減少RA和其他關(guān)節(jié)和肌肉相關(guān)疾病的疼痛和炎癥是有效的。然而，廣泛、長期、非處方應(yīng)用NSAIDs可能對患者產(chǎn)生各種不良反應(yīng)。故NSAIDs的給藥時(shí)機(jī)對治療效果和毒性的影響可能是重要的，從20世紀(jì)80年代早期開始，就已經(jīng)探索了各種控釋NSAIDs對癥作用的給藥時(shí)間差異[26]。

KOWANKO等[27]進(jìn)行的早期雙盲交叉研究結(jié)果表明，在調(diào)節(jié)早晨RA癥狀和體征方面，每日2次的3種治療方案中，不使用晚間劑量的方案效果最差。即每日2次氟比洛芬（如早上200 mg+中午200 mg）的治療效果比那些包括睡前用藥（早上200 mg+睡前200 mg或中午200 mg +睡前200 mg）的治療效果差。

SANKA等[28]研究發(fā)現(xiàn)，使用一種pH觸發(fā)的結(jié)腸特異性緩釋醋氯芬酸微球，可能實(shí)現(xiàn)時(shí)間治療RA清晨癥狀。BATTU等[29]研究發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸的控釋顆粒在治療以晝夜節(jié)律為基礎(chǔ)的疾?。ㄈ鏡A）方面有效。

5 中藥雷公藤的時(shí)間治療學(xué)

中成藥對治療RA有獨(dú)到的臨床療效，吳沅皞等[30]認(rèn)為，中成藥通過多種途徑發(fā)揮免疫調(diào)控、消腫鎮(zhèn)痛、抑制血管翳形成、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等作用，進(jìn)而改善RA癥狀，控制病情進(jìn)展。雷公藤作為我國治療RA最有前景走向世界的抗風(fēng)濕藥，對許多自身免疫性疾病和慢性炎癥性疾病均有一定的作用[31]。

WANG等[32]對雷公藤與傳統(tǒng)合成DMARDs進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，雷公藤治療RA是有效和安全的，在ACR20和ACR50方面比現(xiàn)有的傳統(tǒng)合成DMARDs有更好的臨床療效。同時(shí)，ZHOU等[33]通過對雷公藤和MTX治療活動(dòng)性RA放射學(xué)進(jìn)展影響的比較發(fā)現(xiàn)，在ITT分析中，達(dá)到ACR50應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)的患者比例在MTX、雷公藤和MTX+雷公藤組分別為46.4%、58.0%和50.7%。他們認(rèn)為在控制和延緩活動(dòng)期RA患者的放射學(xué)進(jìn)展方面，雷公藤單藥治療并不遜于MTX單藥治療。

但是，雷公藤的抗風(fēng)濕作用得到關(guān)注的同時(shí)，其相關(guān)不良反應(yīng)也受到重視，特別是生殖毒性[34]及肝毒性[35]，限制了臨床應(yīng)用。因此，進(jìn)一步提高療效、減輕不良反應(yīng)成為臨床推廣應(yīng)用的關(guān)鍵問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)，通過改變給藥時(shí)間優(yōu)化雷公藤的治療效果、降低不良反應(yīng)是有意義的。

王志強(qiáng)等[36]觀察早晚不同時(shí)間給予雷公藤多苷聯(lián)合MTX治療難治性RA的臨床研究顯示，夜間給藥聯(lián)合MTX組的DAS28-ESR、ACR20、ACR50均優(yōu)于早晨給藥，且TNF-α和IL-6水平均降低更顯著。宋哲[37]研究顯示，CIA大鼠血清TNF-α、IL-6和IL-17α含量夜晚升高，白天降低，雷公藤在ZT18時(shí)干預(yù)對IL-6、TNF-α、IL-17α、MMP-3、CLOCK和BMAL1的表達(dá)量低于ZT6時(shí)干預(yù)。

雷公藤的肝損傷也具有晝夜變化，其肝毒性作用主要機(jī)制為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、免疫損傷、肝細(xì)胞凋亡、肝藥酶活性改變及代謝異常等引起[35]。ZHAO等[38]在不同時(shí)間點(diǎn)給小鼠注射雷公藤評估小鼠肝損傷顯示，雷公藤的肝毒性表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律（ZT2時(shí)肝臟毒性最高，ZT14時(shí)肝臟毒性最低）;CLOCK基因的缺失使小鼠對雷公藤誘導(dǎo)的肝毒性更敏感，減弱了其晝夜節(jié)律。

雷公藤制劑對女性生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、性欲減退、不孕等;對男性生殖系統(tǒng)的不良反應(yīng)主要有精子活力下降、精子減少、生育力下降或不育癥等[39]。劉芝[40]研究發(fā)現(xiàn)，夜間給藥雷公藤多苷對雌性CIA大鼠卵巢功能的損害較日間給藥損害輕，且可能與生物鐘基因CLOCK及BMAL1的表達(dá)相關(guān)。

6 小 結(jié)

目前RA時(shí)間治療學(xué)研究涉及多種藥物[41]，其中激素取得良好進(jìn)展，并得到眾多臨床醫(yī)生的肯定，臨床治療效果也得到患者的認(rèn)可。但除激素外，其他治療RA的藥物仍處在探索起步階段，仍需要基礎(chǔ)和臨床更深一步探討。同時(shí)RA時(shí)間治療學(xué)亦存在很多問題，如：①藥物半衰期的不同，不同藥物的半衰期差異很大，給藥時(shí)間分為每日1次或每日2～3次;②活動(dòng)期或緩解期患者炎癥因子晝夜節(jié)律的差異及時(shí)間治療亦有不同;③時(shí)間治療學(xué)除了研究每日不同時(shí)間給藥的差異外，還存在季節(jié)變化等因素;④同時(shí)需對RA晝夜節(jié)律及其相關(guān)機(jī)制做更深一步研究。總之，RA目前尚無特效療法，臨床治療多以控制病情、改善癥狀為主。時(shí)間療法是治療RA的有效手段，可以提高療效和降低毒性，因此值得進(jìn)一步研究和使用。

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收稿日期：2021-10-26;修回日期：2021-12-14