張方 胡雄杰

咽喉反流性疾?。↙PRD）是耳鼻咽喉科門診比較常見的疾病, 該疾病首次由Delahunty 等在1968年提出，指胃內(nèi)容物向上反流，損傷上呼吸道及消化道，導(dǎo)致一組癥狀，包括咽異常感覺、咳嗽、聲音嘶啞、哮喘等等。有報(bào)道稱[1]，在門診中，有接近10%耳鼻咽喉科患有伴L(zhǎng)PRD，而慢性咽炎的患者中病因?yàn)長(zhǎng)PRD 的幾率高達(dá)28.12%[2]。因?yàn)長(zhǎng)PRD 的主要癥狀以咽異感為主，而咽異感與患者心理因素關(guān)系密切[3]，罹患LPRD 的患者，在癥狀控制不佳的情況下，也反過來使患者的心理負(fù)擔(dān)加重，往往以焦慮、抑郁的狀態(tài)呈現(xiàn)。但是，對(duì)于LPRD 的治療，目前仍然以內(nèi)科抑制胃酸治療為主，而治療效果不佳的，可能多采用外科手術(shù)，從而改善反流[4]，這些方法主要還是針對(duì)LPRD 本身的治療，對(duì)心理干預(yù)較少。但是，目前醫(yī)學(xué)模式正在悄悄轉(zhuǎn)變,新的模式要求進(jìn)一步關(guān)注患者生活質(zhì)量和心理健康。

我院耳鼻喉科近年來一直關(guān)注LPRD 患者的心理情況，并和我科共同溝通合作，探討對(duì)于伴有焦慮、抑郁的LPRD 患者給予藥物干預(yù)的臨床應(yīng)用問題。所以，在我院耳鼻咽喉科的協(xié)助下，筆者選取2020 年2～11 月我院耳鼻咽喉科門診收治的124 例伴焦慮(抑郁)LPRD 患者，探討埃索美拉唑腸溶片（耐信）聯(lián)合艾司西酞普蘭治療伴焦慮（抑郁）LPRD患者臨床療效。

資料與方法

1 一般資料

選取我院耳鼻咽喉科2020 年2～11 月門診就診的124 例LPRD 伴焦慮（抑郁）的患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①唾液檢測(cè)胃蛋白酶陽性[5-7]；②反流的體征評(píng)分（RFS）[4]≥7 和/或反流的癥狀評(píng)分（RSI）[4]≥13；③焦慮自我評(píng)價(jià)得分[8]＞50 分和/或抑郁自我評(píng)價(jià)得分[9]＞53 分；④近一月內(nèi)不曾使用精神類藥物和抑制胃酸藥；⑤病程持續(xù)1 個(gè)月以上；⑥所有患者均簽署知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性炎癥；②咽喉部手術(shù)及外傷史（咽喉手術(shù)和外傷會(huì)因?yàn)轳：鄣男纬啥鴮?dǎo)致咽部不適，而并非全是咽喉反流導(dǎo)致，納入會(huì)造成干擾）；③甲狀腺疾??；④合并嚴(yán)重的全身疾病及精神病史；⑤妊娠或哺乳期婦女。

124 例患者隨機(jī)分為聯(lián)合組（62 例）和對(duì)照組（62 例）。對(duì)照組男10 例，女52 例，年齡26～70（49.5±9.88）歲，病程1～84 個(gè)月，平均（23.4±19.71）月。聯(lián)合組男11 例，女51 例，年齡22～70（47.9±10.41）歲，病程3～88 個(gè)月，平均（23.8±21.33）個(gè)月。兩組患者性別（χ2=0.057，P=0.811＞0.05）、年齡（t=0.867，P=0.399＞0.05）、病程（t=0.109，P=0.689＞0.05）等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

為評(píng)估比較LPRD 患者治療前的心理狀態(tài)，同期在我院體檢科選擇62 例健康成人作為健康組,其中男10 例，女52 例，年齡21～69（46.03±10.82）歲。

關(guān)于一般情況，聯(lián)合組和對(duì)照組，健康組的比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具備可比性。

2 治療方法

通過唾液檢測(cè)胃蛋白酶及聯(lián)合RFS 評(píng)分和RSI評(píng)分后診斷出LPRD 患者，對(duì)于這些患者，再進(jìn)行抑郁自測(cè)量表（self-rating depression scale, SDS）和焦慮自測(cè)量表（self-rating anxiety scale, SAS）測(cè)試，統(tǒng)計(jì)得分，對(duì)于達(dá)到診斷為伴有焦慮和/或抑郁標(biāo)準(zhǔn)的患者納入研究對(duì)象，然后對(duì)其進(jìn)行分組治療，其中，對(duì)照組口服埃索美拉唑腸溶片（阿斯利康制藥，國藥準(zhǔn)字H2007165，規(guī)格40mg×7 片，商品名：耐信），早上一次，一次40mg，餐前半h 口服，聯(lián)合組在對(duì)照組方案上加服草酸艾司西酞普蘭片（湖南洞庭制藥，國藥準(zhǔn)字H20143391，規(guī)格10mg×10 片，商品名：?jiǎn)⒊蹋缟弦淮?，一?mg，一周后改為10mg?？偗煶叹鶠? 周，8 周后,再次進(jìn)行RSI 和SAS、SDS評(píng)估。健康組僅進(jìn)行SAS、SDS 一次評(píng)分，用于評(píng)估比較LPRD 患者治療前的心理狀態(tài)，不做其他干預(yù)。

筆者經(jīng)過心理科主任醫(yī)師系統(tǒng)培訓(xùn)并通過考試后為所有LPRD 患者詳細(xì)解釋SAS、SDS 調(diào)查量表，并要求所有患者充分理解量表，然后在安靜的房間里獨(dú)立填寫完成。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 唾液胃蛋白酶檢測(cè)[5-7]

(5)在進(jìn)行易發(fā)性評(píng)價(jià)時(shí)還有其他很多種方法，如BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、趨勢(shì)面分析法、模糊綜合評(píng)判法和Logistic回歸分析法等，在今后的研究中可以采取不同評(píng)價(jià)方法同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，綜合對(duì)比分析優(yōu)選出更合理的評(píng)價(jià)結(jié)果。

采集患者晨起空腹?fàn)顟B(tài)下咽喉唾液，大約2ml，保存于液氮之中，4℃離心15min，取其上清液，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)唾液中胃蛋白酶濃度。將45ng/ml 作為檢測(cè)臨界線[10，11]。大于該數(shù)值，被視為胃蛋白酶檢測(cè)結(jié)果為陽性。

3.2 RSI 評(píng)分[4]

LPRD 臨床癥狀的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)RSI 量表（包括喜好清嗓、聲音沙啞、咽異感、吞咽不暢、咳嗽、呼吸不暢等等）進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)0～5 分，無癥狀評(píng)作0分，癥狀最嚴(yán)重評(píng)作5 分。

3.3 RFS 評(píng)分[4]

LPRD 臨床體征的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)RFS 量表（包括喉室情況、聲門水腫、后聯(lián)合增生、肉芽腫等等)進(jìn)行評(píng)價(jià)，由耳鼻咽喉科高年制醫(yī)生(主治醫(yī)生以上)用電子喉鏡觀察患者咽喉部體征，并記錄評(píng)分。

3.4 焦慮自評(píng)量表由Zung 于1971 年編寫[8]

該量表評(píng)價(jià)的是被評(píng)價(jià)者過去7d 的情緒狀態(tài),包含反映焦慮狀態(tài)的項(xiàng)目有20 個(gè)，按照各個(gè)項(xiàng)目出現(xiàn)的幾率分4 個(gè)級(jí)別，這些項(xiàng)目中正向的評(píng)分為十個(gè)，反向的評(píng)分也為十個(gè)，如果項(xiàng)目是前者，分別評(píng)為分1、2、3、4 分；如果項(xiàng)目是后者,則評(píng)為4、3、2、1 分。將二十個(gè)項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)的和得到一個(gè)初始分?jǐn)?shù)，用初始分?jǐn)?shù)乘以1.25 后，保留整數(shù)部分，得到標(biāo)準(zhǔn)分；如果這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)得分＞50 分，就評(píng)價(jià)為焦慮狀態(tài)，而得分越高就反映焦慮的情況越嚴(yán)重。

3.5 抑郁自測(cè)量表由Zung 于1965 年編寫[9]

該量表評(píng)價(jià)的是被評(píng)價(jià)者過去7d 的情緒狀態(tài),包含反映抑郁狀態(tài)的項(xiàng)目有20 個(gè)，按照各個(gè)項(xiàng)目出現(xiàn)的幾率分4 個(gè)級(jí)別，所有項(xiàng)目中正向評(píng)分為十個(gè)，反向評(píng)分也為十個(gè)，如果項(xiàng)目是前者，分別評(píng)為分1、2、3、4 分；如果項(xiàng)目是后者, 則評(píng)為4、3、2、1分。將二十個(gè)項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)的和得到一個(gè)初始分?jǐn)?shù)，用初始分?jǐn)?shù)乘以1.25 后，保留整數(shù)部分，得到標(biāo)準(zhǔn)分;如果標(biāo)準(zhǔn)分＞53 分，就評(píng)價(jià)為抑郁狀態(tài)，而得分越高就反映抑郁的情況越重。

4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

顯效：癥狀基本消失，RSI≤13 分；有效：癥狀改善50%以上，RSI 降低，但仍＞13 分；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)，RSI 無降低。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均錄人Excel 表格，采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，對(duì)于計(jì)量資料，正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用秩和檢驗(yàn)。聯(lián)合組和對(duì)照組治療前后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用配對(duì)樣本比較的wileoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例或百分比形式表示，采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組患者治療前與健康組的SAS 評(píng)分和SDS 評(píng)分的比較

治療前兩組之間的SAS 評(píng)分與SDS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SAS：P=0.457＞0.05；SDS：P=0.082＞0.05），兩組與健康組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表1，2。

2 兩組患者治療前后的與健康組的SAS 評(píng)分和SDS 評(píng)分的比較

治療兩組之間前后的SAS 評(píng)分與SDS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SAS：聯(lián)合組：P＜0.001；對(duì)照組：P=0.012＜0.05）；（SDS：聯(lián)合組：P＜0.001；對(duì)照組：P=0.019＜0.05）。治療后兩組之間的SAS 評(píng)分與SDS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表1 兩組患者治療前與健康組的SAS 和SDS 的評(píng)分比較

表2 兩組患者治療后的SAS 和SDS 的評(píng)分比較

3 兩組患者治療前后的RSI 評(píng)分比較

治療前兩組之間的RSI 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.641＞0.05），治療后兩組之間的RSI 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表3。聯(lián)合組和對(duì)照組治療前后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用兩個(gè)獨(dú)立樣本比較的Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)；治療前后數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用配對(duì)樣本比較的wileoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。

表3 兩組患者治療前后的RSI 的評(píng)分比較

4 兩組患者的療效比較

治療后兩組之間的總有效率評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表4。

表4 兩組患者療效的比較（例，%）

5 兩組患者的不良反應(yīng)比較

治療后兩組之間的不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.224＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)的比較（例，%）

討論

目前，在LPRD 的診斷方面，24h 雙探頭試管pH 值監(jiān)測(cè)法被認(rèn)為是確診的主要依據(jù)，但因其為有創(chuàng)檢查，耗時(shí)較長(zhǎng)，檢查費(fèi)用高，在臨床上很難被患者所接受，無法在臨床大規(guī)模開展。近年來，不少國外學(xué)者已經(jīng)研究證實(shí)唾液胃蛋白酶檢測(cè)可以作為L(zhǎng)PRD 的診斷方法，并且已經(jīng)在臨床應(yīng)用[5，6]。因?yàn)槲甘钱a(chǎn)生胃蛋白酶的唯一器官，所以如果在咽喉部的唾液或痰液中檢測(cè)到一定濃度的胃蛋白酶，就可以認(rèn)為反流是確定存在的。國內(nèi)也正在逐步將唾液胃蛋白酶檢測(cè)應(yīng)用于臨床LPRD 的診斷，并且國內(nèi)學(xué)者楊穎，徐紅艷等[7]通過比較24h 雙探頭試管pH 值監(jiān)測(cè)法和唾液胃蛋白酶檢測(cè)法，發(fā)現(xiàn)后者較前者診斷LPRD 的靈敏度更高，更能夠準(zhǔn)確診斷LPRD，并且認(rèn)為該方法檢查費(fèi)用低，無創(chuàng)傷，操作簡(jiǎn)單，值得臨床推廣。本研究即采取了這個(gè)方法。在取標(biāo)本時(shí)間上參考Na SY 等[5]研究結(jié)果，選擇在晨起空腹?fàn)顟B(tài)下的唾液，因?yàn)樵撗芯堪l(fā)現(xiàn)這個(gè)時(shí)間段的患者唾液中胃蛋白酶的濃度最高。

另外，李進(jìn)讓等[10，11]研究發(fā)現(xiàn)健康人晨起空腹?fàn)顟B(tài)下的唾液中也存在低濃度的胃蛋白酶，被稱為生理性反流，研究認(rèn)為只有唾液胃蛋白酶濃度大于45ng/ml，才可判定為病理性反流（即LPRD），所以本研究中，也規(guī)定只有患者的胃蛋白酶濃度大于該數(shù)值，才被視為胃蛋白酶檢測(cè)結(jié)果為陽性。在確診LPRD 的標(biāo)準(zhǔn)上，聽取耳鼻咽喉科醫(yī)師建議，嚴(yán)格要求必須同時(shí)滿足胃蛋白酶檢測(cè)結(jié)果為陽性和RFS≧7 和/或RSI≧13 兩個(gè)條件才可以作為L(zhǎng)PRD 確診病例入組進(jìn)行研究，以保證診斷的準(zhǔn)確性。

在胃酸反流的患者中，出現(xiàn)情緒障礙（焦慮或抑郁）的幾率高于普通人群，這一點(diǎn)已經(jīng)在反流性食道炎（GERD）的病例中得以確認(rèn)[12]。LPRD 和GERD 在發(fā)病機(jī)制上具有同源性，致病因素均為胃酸反流，只是損傷部位不同而已。所以近年來也有學(xué)者提出LPRD 患者也會(huì)出現(xiàn)類似的情況，并作出相關(guān)的研究，黃寧等[13]通過對(duì)51 例LPRD 患者與51例健康者比較發(fā)現(xiàn)，LPRD 患者更易伴發(fā)焦慮和抑郁的情緒,同時(shí)陳偉等[14]通過對(duì)218 例LPRD 患者研究也得出類似結(jié)論。本研究通過對(duì)LPRD 患者RFS評(píng)分、RSI 評(píng)分、SDS 評(píng)分與SAS 評(píng)分進(jìn)行分析，可以了解到這124 例LPRD 患者與健康組比較（表1），SDS 評(píng)分與SAS 評(píng)分呈現(xiàn)較高水平，已經(jīng)達(dá)到焦慮或抑郁的狀態(tài)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。而且這些LPRD 患者的RSI 評(píng)分與SAS 評(píng)分、SDS 評(píng)分呈正相關(guān)性，這和上述研究得到的結(jié)果是相契合的。

而且，焦慮和抑郁的狀態(tài)反過來可通過神經(jīng)遞質(zhì)影響自主神經(jīng)系統(tǒng)，使交感神經(jīng)活動(dòng)增加，副交感神經(jīng)活動(dòng)減少，對(duì)食管的蠕動(dòng)和胃的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生影響，從而引起胃酸反流的機(jī)會(huì)增加。在這些神經(jīng)遞質(zhì)中，已經(jīng)被證實(shí)與胃食道反流密切相關(guān)的為五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）。5-HT 又稱血清素（serotonin），目前發(fā)現(xiàn)其可以分為七個(gè)不同門類。其中只有5-HTR3 是配體門控離子通道，其他5-HTR 都認(rèn)為是G 蛋白受體（G protein coupled receptors, GPCR）超家族，在人體中，消化系統(tǒng)產(chǎn)生的5-HT 占了95%，其中，5-HT3R 主要分布在胃和結(jié)腸中，5-HT3R 與其受體特異性結(jié)合后，可以增加平滑肌收縮, 促進(jìn)胃腸道的蠕動(dòng)[15]。Barth 等[16]發(fā)現(xiàn)患有芳香族氨基酸脫羧酶缺乏癥的兒童出現(xiàn)食管動(dòng)力障礙的幾率增大，其體內(nèi)5-HT 合成明顯下降，提示體內(nèi)5-HT 濃度的降低可能參與了GERD 與食管動(dòng)力減弱的發(fā)生。

目前，LPRD 和GERD 的治療主要手段還是質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor, PPI），但是臨床上仍有相當(dāng)一部分患者治療效果不佳，已有學(xué)者[17]研究發(fā)現(xiàn)，PPI 治療，只能降低反流物的酸度，不能降低反流的頻率，不能改善患者的情緒，所以，對(duì)于LPRD 和GERD 的治療，可能還需要調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，特別是提高體內(nèi)5-HT 水平來予以干預(yù)。5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）的作用機(jī)制主要是通過抑制5-HT 再攝取來增加細(xì)胞突觸間隙中5-HT 的含量，是臨床上常用的一線抗抑郁藥,但是近年來，有不少學(xué)者聯(lián)合使用PPI 和SSRIs 治療難治性GERD，并且取得的非常好的臨床效果[18-20]。

SSRIs 包括帕羅西汀，氟西汀，氟伏沙明，舍曲林，（艾司）西酞普蘭，在以上所有藥物中，對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體選擇性最強(qiáng)的是艾司西酞普蘭[21]，因此該藥起效最快，又因其具有高度的選擇性，對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素再攝取的作用較小，對(duì)許多神經(jīng)遞質(zhì)（組胺、阿片類、毒覃堿、乙酰膽堿等）受體影響很小，所以其副作用最小，并且艾司西酞普蘭對(duì)肝藥酶無誘導(dǎo)作用，與其他藥物產(chǎn)生相互反應(yīng)的機(jī)會(huì)較小。所以相比其他SSRIs 安全性更高[22-24]。

本研究中，聯(lián)合組使用艾司西酞普蘭加埃索美拉唑腸溶片，治療LPRD 有效率高達(dá)91.9%,顯著高于對(duì)照組的66.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。顯示在伴有情緒障礙LPRD 患者的治療中艾司西酞普蘭起到了重要的作用。與國內(nèi)多位學(xué)者[25，26]聯(lián)合使用PPI 和艾司西酞普蘭對(duì)于難治性GERD 治療效果較好的結(jié)果是類似的。

但是艾司西酞普蘭也有一定的副作用，比如早期可能出現(xiàn)口干，失眠、不安、嗜睡、頭暈等等癥狀、本研究中確實(shí)有個(gè)別患者出現(xiàn)，但是癥狀較輕，例數(shù)較少，而且這些不良反應(yīng)與抑郁和焦慮癥狀有交叉性，可能并非全部是藥物不良反應(yīng)，另外有個(gè)別報(bào)道稱使用艾司西酞普蘭可能會(huì)延長(zhǎng)心電圖的QT間期，但是尚有爭(zhēng)議，并且通過調(diào)節(jié)劑量和用藥周期可以得到緩解，本研究尚未發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，艾司西酞普蘭聯(lián)合埃索美拉唑腸溶片治療LPRD 伴焦慮(抑郁)患者臨床療效較好，在改善患者軀體癥狀的同時(shí)還能改善患者的心理狀態(tài)，從而進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣使用。