有機化學(xué)課程中醫(yī)藥元素的挖掘和探索

蔡 東，張志華，趙桂芝*

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 錦州 121001；2.遼寧工業(yè)大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，遼寧 錦州 121001）

后疫情時代，如何加強中西醫(yī)結(jié)合，是非中醫(yī)學(xué)專業(yè)教學(xué)中無法回避的問題。目前我校臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)人才培養(yǎng)方案中專業(yè)知識要求熟悉中醫(yī)藥學(xué)，專業(yè)課程設(shè)置中，只有中醫(yī)學(xué)一門專業(yè)為必修課程，相關(guān)教學(xué)內(nèi)容已無法滿足教育部等部門關(guān)于加大中醫(yī)藥人才培養(yǎng)力度的要求。有機化學(xué)作為醫(yī)學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課程，可以通過設(shè)定中醫(yī)藥專題案例，從分子水平了解中醫(yī)藥“知物（活性成分）、知因（作用原因）、知理（作用機理）和質(zhì)量控制（有效性、穩(wěn)定性和一致性）”等一系列問題。實現(xiàn)以有機化學(xué)課程為載體，將中醫(yī)藥經(jīng)典案例融入醫(yī)學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課程中，彌補培養(yǎng)方案和教材暫時落后于時代要求的缺陷，拓展醫(yī)學(xué)專業(yè)人才的知識面，幫助學(xué)生正確地了解中醫(yī)藥的獨特規(guī)律及其潛力，增強民族自信，助力開啟中醫(yī)藥傳承發(fā)展新時代。

1 有機化學(xué)與中醫(yī)藥的內(nèi)在聯(lián)系

有機化學(xué)與中醫(yī)藥學(xué)在知識內(nèi)容中有交叉融合之處：（1）中藥的藥效成分多為有機化合物分子。（2）中藥有效成分的提取和鑒定，常用到有機化學(xué)實驗操作流程。（3）中藥有效成分的鑒定常用化學(xué)基團的鑒別反應(yīng)。（4）從天然產(chǎn)物或中藥中尋找新結(jié)構(gòu)的活性成分，作為先導(dǎo)化合物進行結(jié)構(gòu)改造，其實質(zhì)是發(fā)現(xiàn)新的有機化合物或在此基礎(chǔ)上通過有機化學(xué)反應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行修飾。（5）中藥穩(wěn)定性變化的實質(zhì)多為氧化、分解等有機化學(xué)反應(yīng)，是由有機化合物中的官能團性質(zhì)決定。（6）參與生命過程中的有機大分子，如酶、核酸等的形成以及與藥效成分的有機小分子相互作用，其本質(zhì)是有機分子之間的反應(yīng)和鍵合。在有機化學(xué)教學(xué)中，可以從以上幾方面挖掘中醫(yī)藥元素。

2 理論教學(xué)中的中醫(yī)藥元素滲透

2.1 有機化學(xué)與道地藥材

中藥活性成分的含量與產(chǎn)地、品種、采收時間等因素密切相關(guān)。道地藥材源自特定產(chǎn)區(qū)，具有獨特藥效，這也是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中的“離其本土，則質(zhì)同而效異”的緣由。如厚樸是廣泛分布于我國南北十多個省區(qū)的傳統(tǒng)中藥材，研究發(fā)現(xiàn)厚樸酚（Magnolol）在尖葉厚樸、中間型厚樸和凹葉厚樸的平均含量分別為1.45%、0.71%、0.43%。厚樸是我國恩施道地藥材，恩施厚樸的厚樸酚含量最高[1]。厚樸酚作為先導(dǎo)化合物進行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)修飾，可得到具有抗腫瘤、抗菌、抗神經(jīng)變性、抗抑郁和治療糖尿病等多種藥理活性的衍生物[2]。

結(jié)合知識點：《有機化學(xué)》[3]第八章醇酚醚第二節(jié)酚。

酚類化合物一般顯弱酸性，厚樸酚易和NaOH 溶液反應(yīng)，得到的澄清酚鈉溶液。大多數(shù)酚能與FeCl3的水溶液發(fā)生顯色反應(yīng)，厚樸酚與三氯化鐵甲醇溶液反應(yīng)，顯藍黑色。酚類化合物芳環(huán)上易發(fā)生親電取代反應(yīng)，厚樸酚的苯環(huán)上也可以發(fā)生鹵代、硝化、?；屯榛取７宇惢衔镆仔纬煞用押头吁ヮ惢衔?，厚樸酚也可采用威廉姆遜反應(yīng)合成酚醚化合物，在酸或堿催化下，厚樸酚與酸酐或酰氯反應(yīng)生成酚酯。

2.2 有機化學(xué)與中藥炮制規(guī)范化

中藥經(jīng)過規(guī)范炮制可消減有毒成分的含量，主要是分離或改變其有毒成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)以達到減毒存效的目的。如細辛湯劑中含有一定量的藥效成分甲基丁香酚（Methyl eugenol）和毒性成分黃樟醚（Safrole）。而黃樟醚易揮發(fā)，經(jīng)久煎規(guī)范炮制后，其含量則大大下降，不足以引起毒副作用[4]。再如中藥馬錢子未炮制前，含有生物堿士的寧（Strychnine）和馬錢子堿（10，11-Dimethoxystrychnine），二者毒性較大。經(jīng)砂燙或油炸炮制后，總生物堿含量分別下降7.9%和8.4%，可明顯降低中藥馬錢子的毒性[5]。

結(jié)合知識點一：《有機化學(xué)》第八章醇酚醚第二節(jié)酚、第三節(jié)醚。

一般醚類化合物不能通過氧原子形成分子間氫鍵，其沸點較結(jié)構(gòu)相似的醇和酚要低得多。黃樟醚屬于芳香醚，也具有沸點低、易揮發(fā)的物理性質(zhì)。另外，芳香醚類化合物不易和水形成氫鍵，難溶于水，久煎過程中，使黃樟醚隨水蒸氣蒸餾而帶出。

結(jié)合知識點二：第十二章含氮有機化合物第一節(jié)胺。

胺在空氣中很容易被氧化，產(chǎn)生氧化胺，在砂燙或油炸炮制過程中，士的寧和馬錢子堿類叔胺分子極易被空氣中的氧氣氧化。所得到的氧化胺結(jié)構(gòu)中含有多個β-氫原子，當(dāng)加熱到100 ℃～200 ℃時，就會發(fā)生多種可能的Cope 消除反應(yīng)，生成羥胺及烯烴混合物，但以Hofmann 產(chǎn)物為主。此處可以通過得到的烯烴產(chǎn)物，復(fù)習(xí)順反異構(gòu)知識點。

2.3 有機化學(xué)與中醫(yī)藥毒副作用

中藥成分復(fù)雜，且多為有機化學(xué)分子，不可避免會與機體內(nèi)不必要的靶點結(jié)合，從而產(chǎn)生毒副作用，如古訓(xùn)“是藥三分毒”就側(cè)面揭示了中藥的兩面性特征?！吨腥A人民共和國藥典》中，一般將中藥標(biāo)注為無毒、小毒、常毒、大毒等幾大類，以提示中藥毒性的大小。中藥適宜配伍，原理之一便是通過化學(xué)成分間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使毒性成分轉(zhuǎn)化為毒性較低的化合物，達到減毒增效目的。例如雙酯型烏頭堿（Mesaconitine）既是中藥川烏的有效成分，又是其主要毒性成分，川烏與甘草配伍合煎后，首先雙酯型生物堿結(jié)構(gòu)中C-8 位上的乙酰酯基片段在酸性環(huán)境下發(fā)生酯水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的單酯型苯甲酰烏頭原堿（Benzoylaconine），后者毒性為雙酯型烏頭堿的1/200。繼續(xù)加熱，單酯型苯甲酰烏頭原堿結(jié)構(gòu)中C-14 位上的苯甲酯基片段也發(fā)生水解反應(yīng)，得到醇胺類烏頭原堿（Aconine），毒性僅為雙酯型烏頭堿的1/2 000 ～1/4 000，從而大大降低了川烏的毒性[6]。

結(jié)合知識點：《有機化學(xué)》第十章羧酸及其衍生物第二節(jié)羧酸衍生物。

酯類化合物易發(fā)生水解反應(yīng)，雙酯型烏頭堿在酸性環(huán)境下或堿性環(huán)境下都可以發(fā)生水解反應(yīng)，得到相應(yīng)的羧酸和醇。在酯水解反應(yīng)中，酯分子鍵的斷裂方式，一種是酰氧鍵斷裂，另一種是烷氧鍵斷裂。羧酸的伯、仲醇酯是以酰氧鍵斷裂方式進行的，而叔醇酯由于空間位阻較大，易生成相對穩(wěn)定的碳正離子，水解反應(yīng)是按烷氧鍵斷裂方式進行。雙酯型烏頭堿在堿催化下的水解一般是以酰氧鍵斷裂方式進行的。水解過程中，首先生成四面體中間體，是決定反應(yīng)速率的一步，空間位阻對中間體的形成有較大影響，酯分子中?；?碳原子或烷氧基中與氧原子直接相連的碳原子上取代基的數(shù)目越多、體積越大，越不利于四面體中間體的形成，反應(yīng)速率就越慢。雙酯型烏頭堿在酸性環(huán)境下的水解機理和鍵的斷裂方式可能存在酰氧鍵斷裂和烷氧鍵斷裂兩種可能。另外，雙酯型烏頭分子中?；?碳原子的電性效應(yīng)也影響酯的水解速度，苯甲酸酯中的苯甲?；嬖趐-π 共軛作用，導(dǎo)致乙?；ナ紫人?。甘草中的甘草酸以及水解產(chǎn)物甘草次酸均顯酸性，使得烏頭堿酯化物的水解速率加快。引導(dǎo)學(xué)生從空間位阻、羰基反應(yīng)活性等方面討論酯和酰胺等羧酸衍生物水解反應(yīng)機理及反應(yīng)速度快慢的影響因素。

2.4 有機化學(xué)與中醫(yī)藥抗擊疫情實踐

醫(yī)乃仁術(shù)，培養(yǎng)醫(yī)學(xué)專業(yè)人才也必須注重人文素養(yǎng)的提升。如何踐行仁愛，《論語》說“仁者必有勇”，為抗擊新冠肺炎疫情，張伯禮院士團隊逆行堅守，提出抗疫的“中國方案”，研制出了新藥“宣肺敗毒顆粒”。方艙中患者服用了宣肺敗毒顆粒等中藥以后，轉(zhuǎn)重率只有2%～5%，而國際上公認的新冠轉(zhuǎn)重率為20%。在宣肺敗毒顆粒中含有藥用植物虎杖，而其主要成分虎杖苷（Polydatin）對肺炎具有明確療效[7]，分子對接研究表明[8]虎杖苷的葡萄糖殘基與新冠病毒棘突蛋白（Spike protein，PDB code 6vsb）的Asn343、Ala344、Asp442 和Trp436 的氨基酸殘基之間存在氫鍵作用，二苯乙烯部分也與周圍氨基酸殘基存在疏水作用（如圖1 所示）。二者的結(jié)合直接干擾了棘突蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的結(jié)合，從而阻止病毒的入侵。可見，宣肺敗毒顆粒是中醫(yī)古代的驗方和現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的結(jié)晶。

圖1 虎杖苷與新冠病毒棘突蛋白的虛擬對接結(jié)果

結(jié)合知識點：《有機化學(xué)》第三章烯烴、第八章醇酚醚。

虎杖苷分子中含有醇羥基、酚羥基、醚鍵、雙鍵和吡喃糖結(jié)構(gòu)，可以結(jié)合“烯烴”章節(jié)的雙鍵順反異構(gòu)體知識點講解虎杖苷結(jié)構(gòu)中（E）-4-羥基苯乙烯基片段命名規(guī)則，或結(jié)合“醇酚醚”章節(jié)酚的化學(xué)性質(zhì)的講解虎杖苷與三價鐵離子變色反應(yīng)，或結(jié)合“糖類化合物”章節(jié)講解虎杖苷結(jié)構(gòu)中氧苷鍵的形成、反應(yīng)等知識點。

3 采用“問題鏈教學(xué)法”滲透中醫(yī)藥元素

實施過程中，基于已建設(shè)的遼寧省一流本科課程教學(xué)平臺，搭建以“問題鏈教學(xué)法”為紐帶的線上線下混合教學(xué)模式，設(shè)置問題鏈時，找準教學(xué)內(nèi)容的重點、難點和學(xué)生關(guān)注點的結(jié)合點。同時，深層次挖掘有機化學(xué)中蘊含的課程思政元素，實現(xiàn)育人與育才的有機結(jié)合。課前，教師只提供解決問題的方式或線索關(guān)鍵詞，讓學(xué)生帶著問題去學(xué)習(xí)，避免將學(xué)生的視角和思維囿于教師的視野之內(nèi)。課中，教師以協(xié)作與對話方式，通過恰當(dāng)?shù)囊龑?dǎo)和評語，將學(xué)生的學(xué)習(xí)推到一個新的高度。課后，教師對產(chǎn)生的新問題向?qū)W生提供分層次教學(xué)指導(dǎo)。通過3 個階段的自主學(xué)習(xí)，把教材固有的共性知識轉(zhuǎn)化為學(xué)生個性的、創(chuàng)新的認知體系和認知能力，從而實現(xiàn)教學(xué)目標(biāo)。

“問題鏈教學(xué)”示例如下。

熊去氧膽酸的前生今世

（1）熊膽粉的功效與作用以及其主要活性成分是什么？

教材重難點：甾族化合物的結(jié)構(gòu)特征。

學(xué)生關(guān)注點：為什么要用熊膽粉制劑，熊膽粉都含有哪些成分？

教學(xué)結(jié)合點：

①國內(nèi)熊膽系列產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)熊膽汁原料的來源？

②熊膽粉的主要成分和各自的功效？

③熊去氧膽酸屬于哪一類有機化合物？

（2）熊膽粉有替代品嗎？

教材重難點：羰基化合物的親核反應(yīng)和氧化還原反應(yīng)。

學(xué)生關(guān)注點：無管引流熊膽汁技術(shù)獲取熊膽原料雖合法，但無法大規(guī)模獲取，有解決辦法嗎？

教學(xué)結(jié)合點：

①如鵝、牛和豬等家畜的去氧膽酸與熊去氧膽酸的結(jié)構(gòu)差異。

②國內(nèi)企業(yè)利用家畜的去氧膽酸為原料，通過半合成來制備熊去氧膽酸的合成工藝，以所學(xué)知識點解釋重點合成步驟。

③羰基的氧化反應(yīng)中氧化劑種類都有哪些，依據(jù)綠色化學(xué)理念，如何選擇？

（3）國內(nèi)熊去氧膽酸原料藥和制劑的生產(chǎn)企業(yè)處境尷尬。

教材重難點：熊去氧膽酸結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)修飾反應(yīng)，所含的醇、羰基、羧基等官能團可能發(fā)生的其他副反應(yīng)。

學(xué)生關(guān)注點：國內(nèi)熊去氧膽酸的生產(chǎn)規(guī)模這么大，為什么還需要進口？

教學(xué)結(jié)合點：

①雜質(zhì)產(chǎn)生的原因，質(zhì)量控制在安全用藥上十分重要。

②中藥熊膽粉和西藥熊去氧膽酸片的有效成分相同，中藥熊膽粉受到文化和傳統(tǒng)的保護而廣為患者所接受，但熊去氧膽酸對不少消費者來說卻還十分陌生。作為一個醫(yī)學(xué)生，我們應(yīng)該做些什么？

4 在理論教學(xué)中滲透中醫(yī)藥元素的實施意義

目前，中醫(yī)藥已被世界各國廣泛應(yīng)用，第72 屆世界衛(wèi)生大會將中醫(yī)藥正式納入國際主流醫(yī)學(xué)這一分類體系，但是中西醫(yī)屬于不同的醫(yī)學(xué)體系，不能用西藥的安全標(biāo)準評價中藥。中藥的成分復(fù)雜性、有效成分模糊性以及配伍整體性等特點，增加了非中醫(yī)學(xué)專業(yè)對中藥研究和認知的難度。利用有機化學(xué)的知識特點，以有機化學(xué)課程為橋梁，深挖有機化學(xué)課程中的中醫(yī)藥元素，從分子水平上了解中藥的生物活性影響因素或在體內(nèi)的作用方式，不僅有利于提高學(xué)生對該課程的學(xué)習(xí)興趣和認同感，還有助于提升醫(yī)學(xué)生對中醫(yī)藥知識的興趣和認同感，為培養(yǎng)高級復(fù)合型中西醫(yī)結(jié)合人才做了有益的探索和實踐。