肥胖對子宮內膜癌患者生存預后的影響

李冬冬，荊秀娟，劉 濤，徐曉峰，周懷君

(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210008)

子宮內膜癌(endometrial cancer，EC)為起源于子宮內膜的上皮性惡性腫瘤，是女性生殖系統(tǒng)三大常見惡性腫瘤之一，在發(fā)展中國家的發(fā)病率僅次于宮頸癌[1]。據(jù)2015年國家癌癥中心統(tǒng)計，我國子宮內膜癌的發(fā)病率約為63.4/100000，死亡率約為21.8/100000[2]。2020年，全球范圍內約有417367例子宮內膜癌新發(fā)病例及97370例特異性死亡病例[3]。肥胖所引起的脂質代謝異常已被證實與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關[4-5]，超重及肥胖者子宮內膜癌的患病風險分別為正常體重者的2.45倍和3.5倍[6]。隨著近年來高熱量飲食及低運動生活方式的影響，代謝性疾病的發(fā)生使得子宮內膜癌的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重影響女性生殖健康[7]。肥胖與子宮內膜癌患病風險的關系已明確，但關于肥胖作為子宮內膜癌預后因素的研究結果尚存爭議。有研究顯示，較高的身體質量指數(shù)(body mass index，BMI)與子宮內膜癌的疾病特異性死亡和全因死亡率的增加相關[8-9]。而其他學者則發(fā)現(xiàn)，BMI較高的子宮內膜癌患者預后較好，肥胖能改善疾病特異性生存期，可能對Ⅲ、Ⅳ期非子宮內膜樣子宮內膜癌有保護作用[10-11]。鑒于肥胖的流行，了解肥胖對子宮內膜癌患者預后的影響具有重要的臨床意義。本研究旨在基于癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫(The Cancer Genome Atlas，TCGA)，結合我院近10年子宮內膜癌患者的臨床資料，進一步評估肥胖與子宮內膜癌患者生存預后的關系。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過TCGA數(shù)據(jù)庫(https://cancergenome.nih.gov)下載500例子宮內膜患者的臨床資料，包括年齡、種族、BMI、病理類型、腫瘤分期、腫瘤分級、生存時間、生存狀態(tài)等。2010年1月至2019年12月在南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院確診為子宮內膜癌并完成治療的患者共465例，其中12例失訪，最終納入453例。本研究得到了南京鼓樓醫(yī)院機構審查委員會的批準。納入標準：(1)在我院首診并完成手術、放化療等全程治療；(2)術后病理確診為子宮內膜癌；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤史；(2)失訪或隨訪期間臨床資料不完整。

1.2 方法 收集TCGA和NDTH子宮內膜癌患者的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)和臨床病理特征進行分析，包括診斷年齡、腫瘤分級、腫瘤分期(FIGO)、分化程度、組織病理學類型、肌層浸潤深度、腹膜細胞學、盆腔淋巴結和主動脈旁淋巴結受累及生存情況等。參考世界衛(wèi)生組織[12]制定標準根據(jù)BMI劃分為正常體重(18.5～24.9kg/m2)、超重(25.0～29.9kg/m2)和肥胖(≥30.0kg/m2)。據(jù)此將患者分為正常組、超重組和肥胖組?；仡櫡治霾煌珺MI對子宮內膜癌生存預后的影響?？傮w生存期(overall survival，OS)定義為從診斷到任意死亡時間。無病生存期(disease free survival，DFS)定義為從診斷到疾病進展或疾病復發(fā)的時間。

2 結 果

2.1 一般情況 TCGA隊列中正常體重者占17.8%(89/500)、超重者占22.6%(113/500)、肥胖者占59.6%(298/500)。76.2%(381/500)為子宮內膜樣子宮內膜癌，23.8%(119/500)為非子宮內膜樣子宮內膜癌，其中漿液型98例，混合型21例。參照FIGO 2009子宮內膜癌腫瘤分期標準，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別占63.2%、9.2%、22.2%和5.4%。375例腹水細胞學檢查數(shù)據(jù)完整，其中54/375(14.4%)陽性，321/375(85.6%)陰性。34例腫瘤狀態(tài)信息失訪，394/466(84.5%)為無腫瘤生存狀態(tài)。淺層肌層(≤50%)侵犯296例(67.3%)，深層肌層(>50%)侵犯144例(32.7%)。盆腔淋巴結陽性率為16.6%，主動脈旁淋巴結陽性率為10.1%(表1)。

表1 TCGA隊列中BMI與子宮內膜癌臨床病理參數(shù)的關系

NDTH隊列中正常體重者占48.1%(218/453)、超重者占37.1%(168/453)、肥胖者占14.8%(67/453)。85.7%(388/453)為子宮內膜樣子宮內膜癌，其余65例(14.3%)為非子宮內膜樣子宮內膜癌。FIGO腫瘤分期中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別占79.5%、10.2%、9.3%、1.1%。腹膜細胞學數(shù)據(jù)顯示,441例(97.4%)為陰性，12例(2.6%)為陽性。淺表肌層(≤50%)侵犯363例(80.1%)，深層肌層(>50%)侵犯90例(19.9%)。淋巴結陽性率為5.3%(24/453)(表2)。

表2 NDTH隊列中BMI與子宮內膜癌各臨床、病理參數(shù)的關系

2.2 BMI與子宮內膜癌臨床病理參數(shù)間的關系 TCGA和NDTH隊列中，不同BMI患者的診斷年齡均存在顯著差異(表1和表2)。TCGA隊列中，BMI與診斷年齡存在顯著線性負相關(R2=0.049,P=0.000)(圖1A)，但在NDTH隊列兩者無明顯相關性。不同病理類型子宮內膜癌的診斷年齡分布不同(圖1B)，子宮內膜樣和非子宮內膜樣子宮內膜癌TCGA亞組中，BMI與年齡分布仍存在負線性相關(圖1C和D)，可見肥胖女性在較早年齡時即易患子宮內膜癌。與NDTH隊列不同，TCGA隊列中不同BMI組患者的腫瘤分級不同(表1)，子宮內膜癌患者的BMI越高(≥30kg/m2)，腫瘤分化越好。組織學上也有類似的差異。與BMI正常組相比，肥胖女性更易發(fā)生子宮內膜樣子宮內膜癌(表1)。

圖1 BMI與子宮內膜癌臨床病理參數(shù)間的關系

2.3 生存分析 TCGA隊列中，中位隨訪時間為34.92(0.07～149.44)月，死亡49例，死亡率為9.80%。Kaplan-Meier生存分析顯示，OS和DFS在不同BMI組間均無統(tǒng)計學差異(圖2A和圖2B)。單因素分析顯示，腫瘤高分期、帶瘤狀態(tài)、非子宮內膜樣病理組織學類型、深部肌層浸潤、腹膜細胞學陽性、腹主動脈旁或盆腔淋巴結受累者DFS相對較低(P均<0.05)(表3)。腫瘤低分級、帶瘤狀態(tài)、非子宮內膜樣病理組織學類型、深部肌層浸潤、腹膜細胞學陽性、腹主動脈旁或盆腔淋巴結受累者OS相對較低(P均<0.05)，診斷年齡較小者OS相對較高(HR=1.038，95%CI為1.017～1.059，P=0.000)(表4)。多因素Cox回歸分析顯示，僅帶瘤狀態(tài)為DFS的獨立危險因素(HR=8.340，95%CI為4.274～16.276，P=0.000)(表3)。診斷年齡(HR=1.045，95%CI為1.009～1.083,P=0.015)及帶瘤狀態(tài)(HR=8.453,95%CI為3.542～20.174,P=0.000)為OS的獨立危險因素(表4)。

圖2 TCGA隊列中子宮內膜癌Kaplan-Meier生存分析

NDTH隊列中，中位隨訪時間為35.0(0.05～106)月，死亡20例，死亡率為4.42%。不同BMI組間對OS、DFS無明顯影響(圖3A和B)。單因素分析表明，診斷年齡、腫瘤高分期、低分化、深部肌層浸潤者DFS相對較低(P均<0.05)(表3)。腫瘤低分級、非子宮內膜樣組織、深部肌層浸潤、盆腔淋巴結受累者OS較低(P均<0.05)(表4)。多因素Cox回歸分析顯示，診斷時年齡(HR=1.041,95%CI為1.003～1.081,P=0.035)、Ⅲ期(HR=12.946,95%CI為4.916～34.093,P=0.000)和Ⅳ期(HR=20.143,95%CI為5.389～75.285,P=0.000)為DFS的獨立危險因素(表3)，而僅有Ⅲ期(HR=14.341,95%CI為4.474～45.969,P=0.000)和Ⅳ期(HR=10.357,95%CI為1.716～62.513,P=0.011)為OS的獨立危險因素(表4)。

表3 子宮內膜癌DFS的單因素及Cox多因素生存分析

表4 子宮內膜癌OS的單因素及Cox多因素生存分析

2.4 不同組織學和不同F(xiàn)IGO分期亞隊列的生存分析 在TCGA和NDTH不同組織學亞隊列(子宮內膜樣癌和非子宮內膜樣癌)中，不同BMI組患者的人口統(tǒng)計學特征無明顯差異。在TCGA和NDTH中子宮內膜樣癌和非子宮內膜樣癌兩亞隊列中，不同BMI組患者的DFS和OS差異均無統(tǒng)計學意義(圖2和圖3)。子宮內膜樣癌和非子宮內膜樣癌亞隊列中，不同腫瘤分期(FIGO Ⅰ期組和Ⅱ～Ⅳ期組)患者在BMI分類中的生存均無明顯統(tǒng)計學差異(圖4和圖5)。

圖3 NDTH隊列中子宮內膜癌Kaplan-Meier生存分析

圖4 TCGA隊列中不同組織學和不同F(xiàn)IGO分期子宮內膜癌的Kaplan-Meier生存分析

圖5 NADH隊列中不同F(xiàn)IGO分期子宮內膜癌的Kaplan-Meier生存分析

3 討 論

子宮內膜癌多發(fā)生于50歲以上的絕經(jīng)期女性，其發(fā)病的危險因素包括高齡、月經(jīng)因素(初潮早、延遲絕經(jīng))、未生育、相關疾病(肥胖、糖尿病、高血壓、多囊卵巢綜合征等)、林奇綜合征等[13]。隨著內分泌代謝性疾病罹患人群的增加，子宮內膜癌的發(fā)病呈逐年上升趨勢。肥胖作為全球范圍內日益嚴重的代謝異常癥候群的主要表現(xiàn)，能通過多種方式促進子宮內膜癌的發(fā)生。首先，外周脂肪組織動員轉化后使得機體雌激素水平升高，同時肥胖降低性激素結合球蛋白而減慢雌激素的代謝速率[14]。其次，肥胖患者機體內糖脂代謝異常,多合并胰島素抵抗、高胰島素血癥、高血糖、脂肪代謝異常(高脂血癥、脂聯(lián)素紊亂)[15]。胰島素可通過多種信號通路直接促進EC細胞增殖，促進腫瘤血管增生。脂聯(lián)素作為抑癌性脂肪因子，肥胖通過內分泌及旁分泌途徑干擾脂聯(lián)素生成，多種因素交互作用下共同促進EC的發(fā)生[16-17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重組相比，肥胖組及超重組子宮內膜癌的診斷年齡較小，且TCGA隊列中BMI與診斷年齡呈負相關。隨著肥胖的進展，潛在的致癌機制導致女性在較早年齡發(fā)生子宮內膜癌，這與最近的一項研究結果[11]一致。但NDTH隊列中BMI與診斷年齡的關聯(lián)呈非線性，為了探究導致兩隊列結果不一致的原因，再次對TCGA、NDTH隊列中患者的臨床病理資料進行比較分析，結果顯示兩隊列腫瘤分期、組織學類型、分化程度等方面均有差異。TCGA隊列低分化、非子宮內膜樣癌及晚期子宮內膜癌比例較高，診斷年齡較大;NDTH隊列高分化、子宮內膜樣癌及早期子宮內膜癌患者比例較高?？紤]兩隊列統(tǒng)計結果的不一致可能與腫瘤特征的差異性分布有關，如隊列中晚期患者的診斷年齡比實際發(fā)病年齡較晚等?？梢?，較高的BMI是子宮內膜癌患病的高危因素，肥胖可能與早期診斷子宮內膜癌的年齡有關。

子宮內膜癌的預后與年齡、腫瘤分期、分化程度、病理類型、淋巴結受累情況等均具有一定相關性[18]。子宮內膜癌在傳統(tǒng)意義上分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型為雌激素依賴型子宮內膜癌，病理類型為子宮內膜樣癌，約占80%～90%，患者多伴有肥胖、糖尿病、不孕、絕經(jīng)延遲等，預后相對較好。Ⅱ型子宮內膜癌相對罕見，包括漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌等多種特殊的病理類型，臨床侵襲性高，預后不良，在非肥胖人群中相對更常見，為非激素依賴型[19]。本研究生存分析顯示，較小的診斷年齡與子宮內膜癌OS的改善有關，考慮可能與年齡對Ⅰ型子宮內膜癌亞組的影響有關。

促炎脂肪因子介導的慢性炎癥亦與肥胖有關，通過自由基形成和免疫監(jiān)視缺陷進一步引起DNA損傷和遺傳不穩(wěn)定性，從而為腫瘤的發(fā)生提供支持性微環(huán)境[20-21]。此外，Roque等基于相同的TCGA數(shù)據(jù)比較了不同分子分型子宮內膜癌差異基因表達與BMI之間的關系，發(fā)現(xiàn)在子宮內膜樣子宮內膜癌中，肥胖相關基因隨著BMI增加而上調[22]。近期有學者發(fā)現(xiàn)，血管生成相關基因在不同BMI中存在差異性表達，肥胖可能通過調節(jié)血管生成途徑而促進I型子宮內膜癌的進展[23]。綜上可見，BMI較高的肥胖者更易發(fā)展為侵襲力較弱的I型子宮內膜癌，而BMI較高的子宮內膜癌患者的發(fā)病年齡較輕，因此，診斷年齡較小利于子宮內膜癌的預后是可以理解的。由于樣本量大小、種族差異、研究設計類型、不同的BMI分組等原因，BMI對子宮內膜癌預后影響的研究結果不甚統(tǒng)一。一項納入46項研究的meta分析指出，較高的BMI(≥30kg/m2)與子宮內膜癌全因死亡率的增加相關(HR=1.34,95%CI為1.12～1.59)，但與疾病特異性死亡率并無相關性[8]。本研究中的TCGA和NDTH隊列里，不同病理類型和腫瘤分期患者的BMI分類中，DFS和OS均無明顯差異。這與其他學者在關于肥胖對Ⅰ型、Ⅱ型子宮內膜癌預后的觀察性研究中得出的結果一致[24-25]，均未發(fā)現(xiàn)肥胖與子宮內膜癌生存預后間的關聯(lián)。值得注意的是，在NDTH隊列中，復發(fā)、轉移和死亡的病例較少，因此DFS和OS曲線之間差異不大。

本研究尚存在一定的局限性：隨訪期間患者體重增加或減輕無法計算，這可能混淆了BMI對生存的影響；術后輔助治療及其他影響預后的藥物治療資料不詳盡，且缺乏術后并發(fā)癥的相關數(shù)據(jù)。子宮內膜癌合并肥胖者診斷年齡可能相對偏小，但肥胖不是影響子宮內膜癌遠期預后的因素，有待進一步研究。